RESUMEN
Caso clínico: Se presenta un caso de una niña de 9 años que en contexto de baja talla es diagnosticada de mosaicismo Turner 45X,46XY. Presenta fenotipo femenino e hipogonadismo hipergonadotropo, precisando tratamiento con hormona de crecimiento (rhGH) y estrógenos.
Conclusiones: Es recomendable solicitar cariotipo en niñas con baja talla patológica para su talla diana aun en ausencia de otros datos en la exploración física. Ante baja talla son subsidiarios de tratamiento con hormona de crecimiento esperando una respuesta similar al síndrome de Turner. Se debe vigilar el desarrollo puberal y la posible necesidad de tratamiento hormonal sustitutivo. Existe riesgo de malignización de gónadas intrabdominales ante la presencia de gen SRY por lo que es recomendable su exéresis.
Palabras clave
Mosaicismo, Turner, baja talla
Abstract
Case report: We present a case of a 9-year-old girl who, in the context of short stature, was diagnosed with 45X,46XY Turner mosaicism.
She presents a female phenotype and hypergonadotropic hypogonadism, requiring treatment with growth hormone (rhGH) and estrogen.
Conclusions: It is advisable to request a karyotype in girls with pathological short stature for their target height even in the absence of other data on physical examination.
Due to short stature, they are candidates for treatment with growth hormone, expecting a response similar to Turner syndrome
Pubertal development and the possible need for hormone replacement therapy should be monitored.
There is a risk of malignant transformation of the intra-abdominal gonads in the presence of the SRY gene, so exeresis is recommended.
Keywords
Mosaicism, Turner, short stature
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción:
El síndrome de Turner es una de las cromosomopatías más frecuentes (1/2500 recién nacidas). Se caracteriza por la falta completa o parcial de uno de los cromosomas X. Clínicamente se puede expresar como baja talla, disgenesia gonadal, retraso puberal, amenorrea, autoinmunidad, malformaciones renales o cardíacas junto a rasgos fenotípicos característicos como el cuello alado o cúbito valgo (1). Más de la mitad de las pacientes diagnosticadas de síndrome de Turner no presentan el cariotipo clásico 45,X0 con falta completa del cromosoma X, sino que presentan formas incompletas o mosaicismos. Sin embargo, existen todavía lagunas en cuanto a la mejor aproximación y manejo de estos pacientes que muchas veces difieren en sus características y evolución respecto a la fórmula clásica 45,X0 (2).
Aproximadamente un 5% de las pacientes Turner presentan cromosoma Y en su cariotipo y en un 3% adicional se evidencia material del cromosoma Y (1)(3)(4). Es posible además, no detectar inicialmente cromosoma Y en sangre periférica pero sí estar presente en otros tejidos del organismo (1).
La baja talla es un signo clínico común a estas pacientes pero de gran heterogeneidad lo que requiere una aproximación diagnóstica dirigida y la búsqueda en el paciente de características diferenciales entre las distintas etiologías. No obstante, ante la incertidumbre, es preferible un manejo inicial más amplio para excluir la existencia de enfermedades sistémicas y cromosómicas. Se han propuesto distintos algoritmos para el manejo de la baja talla, la mayoría incluyen la determinación inicial de cariotipo en mujeres con baja talla significativa (5).
La baja talla en las pacientes afectas con síndrome de Turner es debida a la haploinsuficiencia del gen SHOX, presente en el brazo corto del cromosoma X. El tratamiento con hormona de crecimiento recombinante se ha mostrado eficaz y seguro en estas pacientes y ha logrado mejorar de forma significativa su talla adulta y con ello, su bienestar psicosocial y calidad de vida (6).
Caso clínico:
Se presenta el caso de una niña de 9 años remitida por baja talla (-2,5 SDS), menor a talla diana  de +1,24 SDS. Como antecedentes destaca nacimiento con peso y longitud adecuadas a la edad gestacional (AEG), 5 ingresos por fiebre de difícil control en contexto de faringoamigdalitis, y un ingreso a los 4 años por Varicela. Practicada adenoamigdalectomía a los 3 años de vida. En seguimiento en oftalmología por estrabismo alternante. Su desarrollo psicomotor es normal, acorde a la edad pero precisa apoyo escolar en lectoescritura. A la exploración física presenta fenotipo femenino con proporciones normales, leve separación mamilar sin otros estigmas acompañantes. La edad ósea es acorde a su edad cronológica con pronóstico de crecimiento muy por debajo a talla diana de 145,7 cm. El estudio inicial muestra analítica hormonal normal (FSH 2.7 mU/mL, LH < 0.3 mU/mL, Testosterona 0.21 ng/mL). El cariotipo de 26 metafases es diagnóstico de mosaicismo Turner de predominio 46 XY (fórmula 45,X(2 metafases)/ 46,XY (24 metafases)) (imagen 1). Se solicitan pruebas de imagen para completar el estudio. En región pélvica se aprecia mediante ecografía y resonancia magnética (RM) útero de muy pequeño tamaño y gónadas rudimentarias (imagen 2).  Para descartar otras malformaciones asociadas se realizan ecocardiografía y ecografía renal, las cuales son normales.
A los 10 años 3 meses mantiene un desarrollo Tanner 1 y en control analítico se objetiva elevación de gonadotropinas, compatible con hipogonadismo hipergonadotropo (Estradiol <10 pg/mL, LH 17.10 mUI/mL, FSH 70.57 mUI/mL., Testosterona 0.33 ng/mL). Inicia tratamiento con hormona de crecimiento bajo indicación de síndrome de Turner con dosis 0,040 – 0,045 mg/kg/día con ganancia de talla a los 2 años de +0,82 SDS, con buena tolerancia del tratamiento hasta la actualidad, alcanzando a los 11 años 8 meses talla en -1,86 SDS.
Debido al riesgo de malignización de las gónadas y pruebas de imagen no resolutivas, se realiza exploración laparoscópica de genitales internos y extracción de gónadas rudimentarias a los 12 años de edad descartándose malignidad: en anatomía patológica se describe tejido ovárico con presencia de túbulos rudimentarios, ramificados, sin presencia de ovocitos acorde con cintillas gonadales y cistoadenoma seroso en cintilla gonadal izquierda. A los 12 años se inicia tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos.
Discusión:
Existe una aparente asociación entre el cariotipo de las pacientes Turner y su expresión fenotípica; así pues, las características clínicas más severas aparecen en las monosomías 45 XO y las más leves en los mosaicismos 45X/46 XX. Los mosaicismos 45X/46XY presentan rasgos fenotípicos intermedios (7), acorde a la paciente presentada, en que el principal hallazgo es la baja talla al diagnóstico sin presentar otros estigmas característicos de síndrome de Turner en la exploración.
En la disgenesia gonadal mixta 45X/46XY existe además variabilidad en la virilización genital y estos pacientes pueden presentarse tanto con fenotipo normal masculino, genitales ambiguos (8) o, como en el caso de la paciente que se presenta, con fenotipo femenino acorde a síndrome de Turner.
El estancamiento estatural o la baja talla son hallazgos frecuentes en el niño. En la mayoría de ocasiones se corresponden a variantes de la normalidad o déficits parciales de hormona de crecimiento. Es por ello controvertida la petición del cariotipo como primera aproximación los pacientes con baja talla sin otras alteraciones acompañantes. Sin embargo, tal como se ha observado en este caso, los mosaicismos Turner se presentan en la infancia principalmente como baja talla, siendo en muchas ocasiones el único hallazgo incial. El inicio temprano del tratamiento con hormona de crecimiento y la valoración de posibles comorbilidades asociadas hace que sea de gran importancia el diagnóstico precoz del síndrome de Turner. Consideramos por tanto que una aproximación diagnóstica adecuada es fundamental para el manejo de la baja talla y sus implicaciones diagnóstico-terapéuticas, resultando en ocasiones el cariotipo la clave para el diagnóstico. En el caso que se expone la talla al diagnóstico se encuentra por debajo de la normalidad (-2,5 SDS), a lo que se suma el dato de encontrarse alejada de su carril genético, con padres de talla normal, este hecho es clave en la valoración de una talla patológica y su diagnóstico diferencia con una posible talla baja familiar.
La edad al diagnóstico en esta paciente es tardía ( 9 años ) en comparación con la edad media al diagnóstico de las pacientes Turner de 5,4 años (8) pero menor a otras series con mosaicismo 45X/46XY (9). Esto se puede deber a la escasa expresividad clínica que presentaba al diagnóstico, presentando baja talla como principal signo clínico, siendo esta característica muy común en estas pacientes pero a la vez  inespecífica a la hora de establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades. Esta escasa expresividad clínica puede verse relacionada también con la presencia del mosaicismo, el cual reduce la probabilidad de aparición de estigmas turnerianos. En estos pacientes es más común la sospecha más tardía,  con la aparición de retraso puberal o amenorrea
Existe en la actualidad suficiente evidencia de la eficacia y seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) en pacientes con síndrome de Turner (6). El tratamiento se emplea a dosis más que elevadas que en el déficit de GH y la duración se rpolonga hasta alcanzar talla casi final. En los pacientes con mosaicismos se espera una buena respuesta a rhGH, similar a la esperada en el síndrome de Turner dado existe también haploinsuficiencia del cromosoma X y por tanto, del gen SHOX En la paciente que se presenta la respuesta es favorable, con un  incremento de la talla los primeros dos años de tratamiento en +0,82 SDS y mejoría del pronóstico de talla adulta.
Dada su escasa prevalencia, los casos publicados en la literatura de mosaicismos 45X/46 XY son limitados y pertenecen principalmente a casos aislados de series más extensas de síndrome de Turner. En su presentación clínica al diagnóstico destacan la amenorrea (10), el retraso puberal, dislipemia o talla baja no patológica sin tratamiento con rhGH (4). Esto ayuda a comprender la edad más tardía al diagnótico en este subgrupo de pacientes frente a los mosaicismos 45X,0.
Una de las series de casos publicada más amplia incluye 10 pacientes con diagnóstico de disgenesia gonadal mixta 45X/46XY (9). La edad media al diagnóstico es de 12±3 años, todos presentaron baja talla, el 80% presentaba virilización y el 20% retraso puberal. En el 40% existía autoinmunidad tiroidea. A las pacientes que continuaron con sexo femenino se les practicó gonadectomía y en los varones se realizan monitorización periódica de malignización testicular. Este trabajo destaca la importancia de la asignación de sexo en estos pacientes, que en la medida de lo posible debe estar acorde a la decisión del paciente, la familia y acompañados de una  correcta evaluación por un grupo multidisciplinar experto. En el caso de la paciente que se presenta se opta por la continuidad del sexo femenino dado el claro fenotipo femenino al diagnóstico, con genitales externos femeninos normales, además de la necesaria  conformidad por parte de la familia y la paciente.
Existe riesgo de malignización de las gónadas intraabdominales con posible desarrollo de gonadoblastoma  o disgerminoma ante la presencia de gen SRY (3)(10). La presencia del cromosoma Y también supone un riesgo de virilización durante la pubertad, haciendo sospechar la presencia de material testicular si esto sucede. Es por ello importante la valoración de la existencia de material del cromosoma Y en las pacientes diagnosticadas de síndrome de Turner con la realización de una técnica genética precisa como son el FISH o la PCR que descarten la presencia de material Y en estas pacientes para su correcto abordaje. Algunos trabajos plantean la necesidad de búsqueda y análisis de posible material Y mediante PCR en distintos tejidos del organismo de estas pacientes además de la sangre periférica (por ejemplo, el cabello o la mucosa yugal) (1). Este estudio es de especial interés en las pacientes con cromosomas marcadores, material adicional o cromosomas en anillo. La búsqueda de material Y requiere por tanto, la investigación activa por parte del clínico estando alerta ante  posibles mosaicismos en pacientes con síndrome de Turner.
El cariotipo de esta paciente como se ha comentado ha sido clave en su diagnóstico y abordaje terapéutico. Consideramos por tanto importante la solicitud de cariotipo ante la presencia de baja talla patológica en una niña, en especial si se encuentra por debajo a su talla genética y más aún si se acompaña de otras alteraciones en la exploración que puedan ser compatibles con rasgos Turner. No obstante, los estigmas turnerianos deben ser evaluados pero su ausencia no descarta la presencia de alteraciones cromosómicas.
Es importante la colaboración interhospitalaria y el trabajo en equipo con otras especialidades médicas puesto se deben atender las comorbilidades asociadas a síndrome de Turner, la posibilidad de cirugías genitales o gonadectomía y la necesidad de tratamiento hormonal sustitutivo.
Ver anexo
Bibliografía:
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