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Diagnóstico y manejo de la hipercolesterolemia familiar. A propósito de un caso
Diagnóstico y manejo de la hipercolesterolemia familiar. A propósito de un caso
7 marzo, 2024
21 marzo, 2023
Diagnóstico y manejo de la hipercolesterolemia familiar. A propósito de un caso
Autora principal: Rosana Urdániz Borque
Vol. XVIII; nº 6; 310
Diag
nosis and management of familial hypercholesterolemia. About a case
Fecha de recepción: 14/02/2023
Fecha de aceptación: 16/03/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 6 Segunda quincena de Marzo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 6; 310
Autores:
Rosana Urdániz Borque
1
, Natalia María Gemperle Ortiz
1
, Sara Urdániz Borque
2
, Sonia Angós Vázquez
1
, Aída Montero Martorán
1
, Alba Moratiel Pellitero
1
, María del Mar Munuera Jurado
1
, María Zapata García
1
.
1
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, España.
2
Hospital del Mar- Parc de Salut Mar de Barcelona, España.
RESUMEN:
La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por niveles plasmáticos anormalmente altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y por una elevada tasa de morbimortalidad cardiovascular prematura. Es la causa monogénica más frecuente de enfermedad arterial coronaria prematura, y por ello es muy importante su diagnóstico y tratamiento precoz. Se debe realizar cribado de HF en familiares de primer grado de pacientes ya diagnosticados de HF, y en sujetos mayores de 18 años que presenten colesterol LDL mayor o igual a 190 mg/dL; LDL mayor o igual a 150 mg/dL en aquellos menores de edad; o ante la presencia de dislipemia mixta con ApoB mayor a 185 mg/dL.
En estos casos, deben emplearse algoritmos validados para el diagnóstico clínico, como son, en nuestro medio, los de la Red de Clínicas de Lípidos de Holanda (DLCN: Dutch Lipid Clinic Network. Si los puntos adquiridos según estos criterios son seis o más, está indicado realizar test genético. En cuanto al manejo una vez diagnosticada la enfermedad, estos individuos se incluyen dentro de la categoría de muy alto riesgo cardiovascular si asocian enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o cualquier otro factor de riesgo mayor, o en la categoría de alto riesgo si no lo asocian y para conseguir lo niveles objetivos de colesterol LDL correspondiente se pueden emplear como primera línea estatinas, añadiendo ezetimibe si con ellas no se consigue el nivel objetivo de colesterol LDL y, inhibidores de PCSK9, si a pesar de ello, tampoco se llega a niveles objetivo.
Palabras clave: caso cínico, hipercolesterolemia familiar heterocigota, hipercolesterolemia, diagnóstico diagnóstico
ABSTRACT:
Heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) is an autosomal dominant disease characterized by abnormally high plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDLc) and by a high rate of premature cardiovascular morbidity and mortality. It is the most frequent monogenic cause of premature coronary artery disease, and for this reason its early diagnosis and treatment is very important. FH screening should be performed in first-degree relatives of patients already diagnosed with FH, and in subjects older than 18 years who present LDL cholesterol levels of 190 mg/dl or above; 150 mg/dl or above in minors; or in the presence of mixed dyslipidemia with ApoB of 185 mg/dl or above. In these cases, validated algorithms for clinical diagnosis should be used, such as those of the Dutch Lipid Clinic Network (DLCN).
If the points acquired according to these criteria are six or more, a genetic test is indicated. These individuals are included in the very high cardiovascular risk category if they are associated with atherosclerotic cardiovascular disease (ACVD) or any other major risk factor, or in the high risk category if they are not associated. To achieve the corresponding target levels of LDL cholesterol, statins can be used as first line, adding ezetimibe if the target level of LDL cholesterol is not achieved with them, and PCSK9 inhibitors, if, despite this, the target levels are not reached either.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han preservado las identidades de los pacientes.
METODOLOGÍA
A partir de valorar en nuestras consultas una paciente con sospecha de hipercolesterolemia familiar heterocigota, llevamos a cabo una revisión bibliográfica de la clínica, diagnóstico y evolución de la misma.
Se revisó la literatura científica del tema en cuestión a través de una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos bibliográficos: PubMed, Cochrane, IBECS, SciELO y Embase.
CASO CLÍNICO
Acude a nuestras consultas una paciente de 30 años de edad, que presenta antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar por línea materna, destacando cifras de colesterol en su abuela materna de hasta 500 mg/dl. Sin antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, es decir, en hombre menores de 55 años o en mujeres menores de 60 años.
La paciente es natural de España, sin alergias medicamentosas conocidas. Niega hábitos tóxicos. Como único antecedente destaca hipercolesterolemia desde hace más de diez años, sin tratamiento farmacológico hasta tres semanas antes de nuestra consulta que se inicia tratamiento con rosuvastatina 20 mg por su médicos de atención primaria.
No toma otra medicación salvo rosuvastatina 20 mg.
A la exploración física, la paciente presenta una tensión arterial de 128/76, frecuencia cardíaca 71 latidos por minuto. Peso 49.5 kg, talla 156 cm. Índice de masa corporal 20.34. Consciente, orientada en las tres esferas. Auscultación cardíaca: ruidos rítmicos sin soplos ni extratonos audibles. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado, sin ruidos sobreañadidos. Abdomen: peristaltismo conservado, abdomen blando, depresible, no doloroso a la palpación de ninguno de los cuadrantes, sin signos de irritación peritoneal. Extremidades inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda. No se observan xantomas tendinosos ni arco corneal.
En la analítica sanguínea realizada previa al inicio de tratamiento con estatinas presenta: glucosa 96 mg/dL, urea 22 mg/dl, creatinina 0.82 mg/dL, colesterol total 377 mg/dL, triglicéridos 84 mg/dL, colesterol HDL 72 mg/dL, colesterol LDL 288 mg/dL, Lipoproteína (a) 24 mg/dL, TSH 1.53 mU/L, hemograma sin alteraciones.
Con todo lo anterior, se calcula la puntuación según los criterios de la Red de clínicas de lípidos de Holanda (DLCN:
Dutch Lipid Clinic Network
), obteniéndose 6 puntos, por lo que se solicita estudio genético para hipercolesterolemia familiar.
En el estudio genético llevado a cabo se detecta la variante c.518del, p.(Cys173Serfs*33) del gen LDLR en heterocigosis, clasifcada como patogénica respecto a Hipercolesterolemia Familiar.
DISCUSIÓN
La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad de origen genético que se caracteriza por niveles plasmáticos anormalmente altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y por una elevada tasa de morbimortalidad cardiovascular prematura.
Se trata de una enfermedad autosómica dominante, aunque existen dos formas: la forma homocigótica (HFHo) si se heredan los dos alelos con mutaciones en alguno de los genes responsables, y la forma heterocigótica (HFHe) si solo uno de los alelos tiene la mutación y el resto es normal. La HF homocigota (HFHo) es extremadamente rara, con una prevalencia de un caso por cada millón de habitantes, y se caracteriza por niveles de LDLc extremadamente altos (entre 800 y 1000 mg/dl) y presencia de depósitos lipídicos en piel, tendones y córnea, arteriosclerosis en la primera década de la vida y un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular, principalmente coronaria, entre los 10 y los 30 años de vida.
La HF heterocigota (HFHe) tiene una prevalencia de un caso por cada 500 habitantes, aunque datos epidemiológicos genéticos recientes sugieren que la prevalencia podría acercarse más al uno por cada 250; y se caracteriza por niveles de LDLc entre 190 y 400 mg/dl; en ella también se dan los signos clínicos de depósitos lipídicos, pero son menos frecuentes que en la HFHo, y los eventos coronarios se observan en edades entre los 30 y los 50 años.
La HF es la causa monogénica más frecuente de enfermedad arterial coronaria prematura. El riesgo de enfermedad coronaria en estos sujetos es diez veces superior al de la población general, llegando a desarrollar, si no se inicia tratamiento adecuado, enfermedad coronaria prematura típicamente antes de la edad de 55 años en hombres y 60 años en mujeres respectivamente. Sin embargo, con un diagnóstico y un tratamiento adecuado precoces, el riesgo de enfermedad coronaria disminuye drásticamente.
Existe una gran heterogenicidad genética, por mutaciones en diversos genes: el gen del receptor de LDL (LDLR), el gen de la apolipoproteína B100 (ApoB), el de la Proproteína Convertasa Subtilisina Kexin tipo 9 (PCSK9) o el que codifica la proteína adaptadora para el receptor LDL (LDLRAP1): las mutaciones en el gen LDLR son las más frecuentes, presentes en el 90% de los casos de HF; seguidas de aquellas presentes en el gen de la ApoB, que se dan en el 5% de los casos; y de variantes genéticas en el gen de la PCSK9, presentes en el 1% de los casos. La forma HFHo también puede estar causada por variantes en el gen LDLRAP1. Otras causas monogénicas menos frecuentes todavía son las mutaciones presentes en el gen de la apoliproteína E (ApoE) o el que codifica la proteína adaptadora transductora de señales 1 (STAP1, por sus siglas en inglés).
Se debe valorar estudiar la existencia de HFHe en aquellos sujetos:
Con antecedentes de enfermedad coronaria prematura (antes de los 55 años en hombres y de los 60 en mujeres).
Con familiares con enfermedad cardiovascular prematura fatal o no fatal.
Con familiares de sujetos con xantomas tendinosos.
Mayores de 18 años que presenten colesterol LDL mayor o igual a 190 mg/dl; LDL mayor o igual a 150 mg/dl en aquellos menores de edad; o ante la presencia de dislipemia mixta con ApoB mayor a 185 mg/dl.
Siempre antes de plantear un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar es preciso descartar causas secundarias de hipercolesterolemia.
El diagnóstico de HF se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos: historia personal y familiar de hipercolesterolemia severa o enfermedad cardiovascular precoz, depósitos de colesterol en forma de arco corneal o xantomas tendinosos, y presencia de una mutación funcional en alguno de los genes implicados en la patogenia de la enfermedad.
Para ello, en la práctica clínica se emplean algoritmos validados para el diagnóstico clínico: los criterios MEDPED (
Make Early Diagnosis to Prevent Early Death
) procedentes de Estados Unidos, los del Simon Broome de Reino Unido, y los de la Red de Clínicas de Lípidos de Holanda (DLCN:
Dutch Lipid Clinic Network
). En nuestro medio los más utilizados son los criterios de la DLCN, aunque éstos no son válidos para niños.
Los criterios de la DLCN basan el diagnóstico clínico en cinco aspectos:
La historia familiar: se tiene en cuenta la presencia de familiar de primer grado con enfermedad prematura, con LDLc por encima del percentil 95, con xantomas tendinosos o arco corneal, o de niños con LDLc por encima del percentil 95.
La historia personal de enfermedad arterial coronaria prematura (<55 años en hombre y < 60 años en mujeres), de enfermedad arterial cerebral prematura o vascular periférica.
La exploración física, atendiendo a la presencia de xantomas tendinosos o arco corneal antes de los 45 años.
Los niveles de colesterol LDL.
Y los estudios genéticos
Cada ítem conlleva una puntuación, por lo que con la suma total de la puntuación obtenida, se clasifica la posibilidad diagnóstica en diagnóstico definitivo (>8 puntos), probable (6-8 puntos), posible (3-5 puntos) o improbable (< 3 puntos).
Con ello, si los puntos adquiridos según los criterios de la DLCN son seis o más, se establece la indicación de solicitar test genético.
Siguiendo lo establecido por la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) 2019, se puede hacer también un diagnóstico clínico de HFHe, con los siguientes criterios:
Hipercolesterolemia familiar heterocigota con confirmación genética.
Puntuación del sistema propuesto por la DLCN mayor o igual a seis puntos
Hipercolesterolemia primaria con un LDLc mayor o igual a 220 mg/dl (LDLc mayor o igual a 130 mg/dl si está en tratamiento hipolipemiante de alta intensidad) e historia de hipercolesterolemia en familiar de primer grado.
Por tanto, como vemos, aunque el test genético sea negativo, con una puntuación mayor o igual a seis puntos según el sistema de la DLCN, se establece el diagnóstico de HFHe.
Una vez establecido el diagnóstico del caso índice, se recomienda realizar un cribado en cascada a los familiares de primer grado.
Sólo se detecta mutación causal en el 60-80% de los pacientes con diagnóstico clínico definitivo y en el 30% con diagnóstico clínico probable aproximadamente. Es decir, existe un alto porcentaje de sujetos diagnosticados clínicamente de HFHe que, o tienen una causa poligénica de la enfermedad, o se debe a mutaciones en otros genes todavía sin identificar. Esto es lo que se define como hipercolesterolemia poligénica. Los sujetos que cumplen criterios clínicos de HF en los que no se identifica mutación causal se consideran pacientes con hipercolesterolemia poligénica, en la que se asume que la presentación clínica surge de múltiples polimorfismos de nucleótido único (SNP por sus abreviatura en inglés de
Single Nucleotide Polymorphism
) en genes que afectan a los valores de LDLc o de mutaciones en otros genes todavía desconocidos.
Debido a la elevación mantenida de los niveles de LDL-c a lo largo de la vida, los pacientes con HF desarrollan ECV prematura. Se estima que el riesgo de enfermedad coronaria entre los individuos con HFHe definida o probable es diez veces superior al de la población general, pudiendo ser disminuido drásticamente con un diagnóstico y un tratamiento adecuado precoz.
Dado que el principal problema en los sujetos con HF es la elevación de LDLc, el mayor riesgo cardiovascular que presentan es principalmente a expensas de enfermedad coronaria, mientras que la enfermedad cerebrovascular es más frecuente en sujetos con hipertensión y la presencia de aterosclerosis en extremidades inferiores en fumadores.
Las escalas de riesgo cardiovascular desarrolladas para la población general, como el SCORE, no deben emplearse para sujetos con HF. Según las últimas guías europeas estos individuos se incluyen dentro de la categoría de muy alto riesgo cardiovascular si asocian enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o cualquier otro factor de riesgo mayor, o en la categoría de alto riesgo si no lo asocian.
Sin embargo, lo importante es el concepto de exposición acumulada a colesterol LDL. En un individuo sano sin hipercolesterolemia familiar, la exposición acumulada a LDLc alcanzada a los 55 años puede ser suficiente para desarrollar enfermedad coronaria; mientras que en un sujeto con HFHe esta exposición acumulada de LDLc se alcanza en promedio a la edad de 35 años si no ha recibido tratamiento, a los 48 años si ha sido tratado desde los 18 años, y a los 53 años si comenzó a tratarse a los 10 años. En un individuo con HFHo este nivel se alcanza por término medio a los 12.5 años. Es por ello que el diagnóstico y el tratamiento precoz en estos pacientes es fundamental.
En cuanto al tratamiento, la primera línea de tratamiento la conforman las estatinas. Si con estatinas de alta intensidad o de la máxima intensidad tolerada no se consiguen los niveles objetivo de LDLc, se puede añadir ezetimibe. Y si a pesar de ello el paciente continúa con niveles de LDLc superiores al objetivo o tiene intolerancia a estatinas, estaría indicado emplear inhibidores de PCSK9.
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