RESUMEN
Los gliomas cerebrales de bajo grado representan un grupo heterogéneo de tumores (grado I y II de la OMS), relativamente raros, con un pico de incidencia entre los 35 y 45 años. Respecto al abordaje terapéutico, el tratamiento adyuvante tras la cirugía es la radioterapia y/o quimioterapia, existiendo cierta controversia en relación a, entre otras cuestiones, cuándo realizarlo, frente a observación mediante seguimiento estrecho con resonancia magnética. La nueva clasificación de los gliomas de bajo grado de la OMS en 2016, que integra el estudio molecular al histológico, ha supuesto un antes y un después en el manejo de estos tumores. En dicha clasificación se tienen en cuenta las mutaciones IDH, la codeleción 1p19q y la mutación ATRX, entre otras. Mediante el reporte de un caso de una paciente afecta de oligodendroglioma, se pretende analizar la importancia del estudio molecular en esta patología, así como demostrar el beneficio de la radioterapia como tratamiento adyuvante. Con el esquema estándar de 54 Gy a 1.8 Gy/fx/día en 30 sesiones y realizando un seguimiento mínimo de cinco años, la paciente presentó buena tolerancia, sin verse afectada su calidad de vida.
Como conclusión, el estudio molecular en los gliomas cerebrales de bajo grado es fundamental de cara a decidir el momento idóneo para administrar el tratamiento adyuvante, siendo la radioterapia uno de los pilares fundamentales y recalcando la importancia de individualizar cada caso y ser estudiado en un comité de tumores multidisciplinar.
Palabras clave
: gliomas, astrocitoma, oligodendroglioma, estudio molecular, radioterapia.
ABSTRACT
Low-grade gliomas represent a heterogeneous group of tumors (WHO grade I and II), relatively rare, with a peak incidence between 35 and 45 years old. Regarding the therapeutic approach, the adjuvant treatment after surgery is radiotherapy and/or chemotherapy, and there is some controversy in relation to, among other issues, when to perform it, versus observation through close follow-up with magnetic resonance imaging. The new classification of low-grade gliomas by WHO in 2016, which integrates the molecular study to the histological, has meant a before and after in the management of these tumors. This classification takes into account the IDH mutation, the 1p19q codeletion and the ATRX mutation, among others. Through the report of a case of a patient affected by oligodendroglioma, it is intended to analyze the importance of molecular study in this pathology, as well as to demonstrate the benefit of radiotherapy as adjuvant treatment. With the standard scheme of 54 Gy to 1.8 Gy/fx/day in 30 sessions and with a minimum follow-up of five years, the patient presented good tolerance, without affecting her quality of life.
In conclusion, molecular study in low-grade gliomas is essential in order to decide the moment to administer adjuvant treatment, radiotherapy being one of the fundamental pillars and stressing the importance of individualizing each case and being studied in multidisciplinary tumor boards.
Keywords
: gliomas, astrocytoma, oligodendroglioma, molecular study, radiotherapy.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
MARCO TEÓRICO
Los gliomas cerebrales de bajo grado representan un grupo heterogéneo de tumores (grado I OMS -astrocitoma pilocítico, característico de pacientes pediátricos- y grado II -oligodendrogliomas y astrocitomas-), relativamente raros, que representan el 5-10% de los tumores del sistema nervioso central y el 15% de los gliomas. Esta patología se da en pacientes jóvenes, con una incidencia entre los 35 y 45 años, siendo el síntoma más frecuente las crisis convulsivas (aproximadamente en el 80% de los casos), típico en oligodendrogliomas
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. A diferencia de los gliomas de alto grado, presentan una mayor tasa de supervivencia global, con una media de 8-10 años, siendo el curso natural de un importante número de ellos el viraje a tumores gliales de alto grado
3
.
En cuanto al diagnóstico, es clave tanto el diagnóstico radiológico como el histológico. La prueba de imagen principal es la resonancia magnética, donde en las secuencias T2 y FLAIR la tumoración presenta alta señal, frente a baja señal en las secuencias T1 y con contraste -gadolinio-
1,2
. La secuencia T1 es útil para conocer el posible viraje a alto grado (sospechoso si alta señal). Además del diagnóstico por imagen, debe destacarse la importancia de la nueva clasificación de la OMS (2016) integrando el estudio molecular. En primer lugar, se debe estudiar de rutina la mutación IDH y la mutación ATRX, íntimamente ligada al IDH. Una pérdida de expresión nuclear del ATRX en la inmunotinción apoya el diagnóstico de astrocitoma más que de oligodendroglioma. Así pues, la combinación de ATRX e IDH mutado, además de la mutación p53, es característica del astrocitoma. Por otro lado, en todos los IDH mutados se debe estudiar la codeleción 1p19q. La presencia de ambas va a ser diagnóstica de oligodendroglioma (también apoyaría el diagnóstico si la mutación TERT está presente). Cuando no se presenta la mutación en IDH (IDH wildtype), se denomina “astrocitoma difuso IDH-wildtype”, con un comportamiento más agresivo, similar al de los gliomas de alto grado. En cuanto al MGMT metilado, mencionar que recobra importancia sobretodo en los gliomas de alto grado, siendo un factor predictivo sobre la respuesta al tratamiento con Temozolamida (si % alto, mayor probabilidad de respuesta). (Fig. 1).
Respecto al abordaje terapéutico, la cirugía se considera el primer escalón del tratamiento, intentando conseguir la máxima resección posible, siempre que sea segura. Así, podría alterarse la historia natural de la enfermedad, ya que la resección total o subtotal es superior a la biopsia en cuanto a la disminución de la tasa de progresión del tumor, con un impacto positivo en la supervivencia global. También supondría una mejoría de los síntomas en el caso de que el tumor esté empujando otras estructuras adyacentes, y así mejorar, si existiera, la hipertensión intracraneal. La biopsia está indicada en lesiones profundas (incluyendo troncoencéfalo), tumores muy difusos/multicéntricos o cualquier otra contraindicación para la resección, como por ejemplo pacientes inoperables, si se estima que se va a poder alcanzar una resección < 50%, o la localización del tumor en áreas que puedan afectar áreas elocuentes y causar una importante discapacidad. Durante la intervención, los neurocirujanos se ayudan de técnicas como la neuronavegación, mapeo intraoperatorio, manteniendo al paciente despierto (para cerciorarse que no se ven afectadas el habla y otras áreas elocuentes como la motora, y así poder disminuir la morbilidad después de la cirugía…)
4
.
Tras la cirugía, existe cierta controversia sobre cuándo hacer observación versus realizar tratamiento adyuvante. Primeramente, se deben conocer los factores pronósticos desfavorables considerados clásicamente, como son un tamaño tumoral mayor o igual a 4 cm, histología de astrocitoma, enfermedad residual mayor o igual a 1 cm en la resonancia postquirúrgica o tumores bihemisféricos
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.
Actualmente, aquellos factores pronósticos que se tienen en cuenta (estudiados en el ensayo randomizado RTOG 9802) son la edad y el grado de resección tumoral, siendo de bajo riesgo la edad menor a 40 años y una resección completa tumoral, y de alto riesgo los pacientes de 40 años o mayores con resección tumoral subtotal/biopsia. De este modo, la estrategia de “wait and see” tras la cirugía, sólo debería aplicarse en pacientes jóvenes (menores de 40 años), con resección tumoral completa en gliomas de bajo grado IDH mutado, sobretodo en oligodendrogliomas. En la última actualización de la guía NCCN se puede ver como también se tienen en cuenta la edad y el grado de resección tumoral. (Fig. 2 y 3).
En cuanto al tratamiento de radioterapia, existen dos temas que generan controversia. Uno es el momento idóneo de iniciar el tratamiento, si inmediatamente después de la cirugía o retrasarla hasta que se objetive una progresión clínica o radiológica. El estudio fase III EORTC 22845 randomizó 311 pacientes con gliomas de bajo grado (grado II OMS o astrocitoma pilocítico con resección incompleta) a recibir 54 Gy en 6 semanas tras biopsia/resección inicial frente a observación hasta objetivar progresión. Con una mediana de seguimiento de al menos 8 años, aunque se objetivó una mejoría en la supervivencia libre de progresión en el grupo de la radioterapia, no se vieron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global. Cabe destacar que el principal punto débil de este estudio fue la inclusión de gliomas grado I y grado II, sin un análisis de subgrupos posterior
6
. Posteriormente, esta serie fue revisada por Karim et al. con un análisis exhaustivo de dicho estudio sobre el papel de la radioterapia, llegando a las mismas conclusiones. La otra cuestión es la dosis de radioterapia y el esquema de fraccionamiento, donde destacan los estudios fase III EORTC 22844 y el INTERGROUP (NCCTG/RTOG/ECOG), ambos estudios de escalada de dosis, que resultaron negativos (a diferencia de lo que ocurre en el glioblastoma multiforme). En ambos se randomizó dosis bajas (entre 45 y 50.4 Gy) versus dosis altas (59.4 a 64.8 Gy) y en ambos se observó que no había una diferencia significativa en cuanto a supervivencia global ni supervivencia libre de enfermedad. Además, se objetivó una mayor radionecrosis en altas dosis
7,8
.
En cuanto al tratamiento de quimioterapia, hay que destacar el ensayo clínico RTOG 9802, el estudio fase III por excelencia en los gliomas de bajo grado, que supuso un antes y un después en el tratamiento adyuvante de estos tumores. Finalmente demostró que la radioterapia y quimioterapia postoperatoria mostraba un impacto en la supervivencia en estos pacientes. En este estudio, se randomizó a 251 pacientes con glioma de bajo grado supratentorial; un brazo recibió radioterapia postoperatoria, y el otro radioterapia postoperatoria + 6 ciclos de quimioterapia secuencial con el esquema PCV (procarbacina, lomustina y vincristina). Se incluyeron pacientes con astrocitomas difusos, oligodendrogliomas y astrocitomas/oligodendrogliomas mixtos, con una edad comprendida entre 18 y 39 años con resección subtotal o biopsia, y aquellos de 40 años o más con cualquier tipo de resección. El esquema de fraccionamiento utilizado fue en ambos brazos de 54 Gy en 30 fracciones, a 1.8Gy/fx/día. Con una mediana de seguimiento de 5.9 años, se objetivó una mayor supervivencia en el grupo de radioterapia + quimioterapia. En una actualización de los datos con una mayor mediana de seguimiento de 11.9 años, esta diferencia se volvió significante, con una mediana de supervivencia global de 13.3 años frente a 7.8 años en aquellos que solo recibieron radioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión también fue mayor en los que recibieron quimioterapia
9
. Cabe destacar que, en este estudio, al ser anterior a la nueva clasificación de la OMS (2016), no se diferenció entre IDH mutado o no, sin realizarse estudio molecular. En 2020, se publicó un análisis posterior (Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802) en el que sí se hizo la distinción entre astrocitomas y oligodendrogliomas, y se vio que en ambos seguía habiendo beneficio en añadir quimioterapia secuencial, a diferencia de aquellos en los que no se presentaba la mutación IDH -IDH wild-type-, en los que no se apreció diferencia estadísticamente significativa (como ya se ha mencionado, presentan un comportamiento similar a los gliomas de alto grado). En cuanto al perfil de toxicidad del esquema PCV, se presentó una incidencia de toxicidad hematológica grado 3 y 4 del 8 y 3% en el brazo de radioterapia sola, frente a un 51% y 15% en el brazo de radioterapia + PCV. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento ni leucemias secundarias. Por otro lado, respecto a otro esquema de quimioterapia con temozolamida (TMZ), el mejor estudio en este tipo de tumores hasta la fecha es un fase II multicéntrico, el RTOG 0424, en el que 129 pacientes con 3 o más factores pronósticos desfavorables (edad igual o mayor a 40 años, histología de astrocitoma, tumor bihemisférico, diámetro preoperatorio > 6 cm, deterioro funcional neurológico previo a la IQ), fueron tratados con radioterapia concomitante (54 Gy en 30 fracciones) con TMZ diaria seguida de TMZ mensual. Con una mediana de seguimiento de 4.1 años, la supervivencia global a los 3 años fue del 73%, significativamente mayor que las tasas de supervivencia global históricas del 54%. La tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 57.1%, mientras que la mediana de supervivencia aún no ha sido alcanzada
10
. Hoy en día, no existe un estudio fase III que demuestre una no-inferioridad de la TMZ respecto a PCV, aunque sí es cierto que se conoce su toxicidad en los gliomas de alto grado, y dada la poca toxicidad que presenta, son muchos los centros que utilizan TMZ en lugar de PCV por su buena tolerancia (por lo general pocos pacientes acaban los 6 ciclos de PCV por mielosupresión, astenia intensa…). El ensayo CODEL TRIAL, un estudio fase III actualmente en marcha, compara radioterapia + PCV versus radioterapia + TMZ. Se esperan resultados similares en cuanto a supervivencia global, pero todavía no se puede afirmar que la TMZ pueda reemplazar al esquema PCV.
CASO CLÍNICO
Se trata de una mujer de 38 años sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés. A raíz de crisis comiciales, se realiza TAC craneal urgente, objetivándose una LOE parietal. Se completa estudio con resonancia magnética craneal, con impresión diagnóstica de tumoración glial de bajo grado, compatible con oligodendroglioma, con una extensión aproximada de 34x34x30 mm. La paciente es intervenida, sin incidencias, con aparente resección completa. El estudio de anatomía patológica es el siguiente: IDH mutado, ATRX no mutado, codeleción 1p19q y TERT mutado con diagnóstico de oligodendroglioma. En la resonancia postquirúrgica no se aprecia resto tumoral. El caso es estudiado en un comité de tumores multidisciplinar, donde, dados los factores de pronóstico, en este caso favorables (edad, resección tumoral completa y codeleción 1p19q), se decide seguimiento estrecho mediante resonancia magnética, los dos primeros años cada 3 meses, cada 6 meses hasta los 5 años, y posteriormente, seguimiento anual. A los 5 años de la intervención, se aprecia tumoración de 15 mm en lecho quirúrgico, compatible con recidiva de oligodendroglioma. Se presenta el caso en el comité de tumores, siendo valorado como recaída, y candidata a tratamiento complementario con radioterapia y quimioterapia secuencial. Es derivada al servicio de Oncología Radioterápica, planteándose tratamiento de radioterapia adyuvante a dosis radicales, siguiendo el esquema del estudio fase III RTOG 9802, 54 Gy a 1.8 Gy/fx/día, en un total de 30 sesiones. De manera secuencial, se proponen 6 ciclos de quimioterapia concomitante con esquema PCV (Procarbacina, Lomustina y Vincristina). La paciente presenta muy buena tolerancia a la radioterapia, sin radiotoxicidad aguda, precisando tratamiento corticoideo por leve inestabilidad de la marcha tras la intervención, llevando una vida normal. Por otro lado, sólo pueden administrarse 4 ciclos de quimioterapia por importante astenia. A día de hoy, la paciente lleva dos años libre de enfermedad, con controles estrechos mediante resonancia magnética craneal, realizándose un seguimiento alterno entre Oncología Médica y Oncología Radioterápica.
DISCUSIÓN
Los gliomas de bajo grado son tumores poco prevalentes en la población mundial, siendo su manejo, clásicamente, un tema a debate. La incorporación del estudio molecular al histológico en la nueva clasificación de la OMS ha supuesto un antes y un después en el abordaje terapéutico de estos tumores, lo que ha llevado a que el tratamiento adyuvante pueda demorarse en función de las mutaciones presentes. Los pacientes con factores pronósticos favorables como la codeleción 1p19q, la resección tumoral completa y con edad menor a 40 años, pueden tener un seguimiento estrecho mediante resonancia magnética, y obviar el tratamiento adyuvante reservando la radioterapia y quimioterapia hasta la progresión. En el caso presentado, a la paciente se le ofreció un seguimiento, y durante los años libre de enfermedad, llevó una vida completamente activa. Además del control de la enfermedad, también se debe tener en cuenta la toxicidad que se puede aportar con los tratamientos, por lo que el no tratar a la paciente hasta la progresión, conociendo los factores de pronóstico favorables, también le permitió mantener muy buena calidad de vida. La radioterapia como tratamiento adyuvante en los gliomas de bajo grado presenta muy buenos resultados de control local de enfermedad y escaso perfil de radiotoxicidad aguda. Los esquemas de tratamiento más empleados utilizan un fraccionamiento de 1.8 Gy/fx/día, presentando buena tolerancia, con mínimos efectos secundarios, lo que hace que estos pacientes puedan llevar una vida normal, ya que la mayoría son jóvenes y con vida activa.
En resumen, recalcar la importancia del estudio molecular como incorporación al diagnóstico de los gliomas de bajo grado, muy útil tanto para conocer mejor el pronóstico de cada tumor, así como para una decisión, en ocasiones compleja, del tratamiento adyuvante. Asimismo, la radioterapia es un tratamiento con muy buena tolerancia y efectividad, aportando muy buen control local de la enfermedad y permitiendo al paciente llevar una vida normal.
Ver anexo
BIBLIOGRAFÍA
Louis DN et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803-20.
Sepúlveda-Sánchez JM et al. SEOM clinical guideline of diagnosis and management of low-grade glioma (2017). Clin Transl Oncol. 2018 Jan;20(1):3-15.
Claus EB, Black PM. Survival rates and patterns of care for patients diagnosed with supratentorial low-grade gliomas: data from the SEER program, 1973–2001. Cancer 2006; 106: 1358–63.
Riva M, Bello L. Low-grade glioma management: a contemporary surgical approach. Curr Opin Oncol. 2014;26(6):615–21.
Pignatti F, van den Bent M, Curran D, Debruyne C, Sylvester R, Therasse P, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002;20(8):2076–84.
Karim AB, Afra D, Cornu P, Bleehan N, Schraub S, De Witte O, et al. Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 22845 with the Medical Research Council study BRO4: an interim analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52(2):316–24.
Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, Menten J, Rutten EH, Thomas DG, et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36(3):549–56.
Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, O’Fallon J, O’Neill B, Dinapoli R, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2002;20(9):2267–76.
Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, Chakravarti A, Gilbert MR, Barger GR, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016;374(14):1344–55.
Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, et al. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas: preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;91(3):497–504.
Categorías
Oncología
,
Radiodiagnóstico y Radioterapia
Etiquetas
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,
gliomas
,
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,
radioterapia
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