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Talla baja por haploinsuficiencia del gen SHOX
Talla baja por haploinsuficiencia del gen SHOX
11 abril, 2024
18 agosto, 2022
Talla baja por haploinsuficiencia del gen SHOX
Autora principal: Laura Cuadrado Piqueras
Vol. XVII; nº 16; 657
Short size due to SHOX gene haploinsufficiency
Fecha de recepción: 05/07/2022
Fecha de aceptación: 12/08/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 16 –Segunda quincena de Agosto de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 16; 657
Autores
Laura Cuadrado Piqueras
Cristina Fuertes Rodrigo
Estefanía Laviano Martínez
Rocío de Andrés González
Anunciación Beisti Ortego
Ainhoa Jiménez Olmos
Beatriz Castillo Barrio
Centro de Trabajo actual:
Hospital de Calahorra. Calahorra (La Rioja). España.
Resumen:
El crecimiento es un proceso multifactorial y complejo determinado genéticamente. (1) La evaluación de un crecimiento inadecuado requiere una correcta valoración antropométrica, además del empleo en ocasiones de distintas técnicas que permitan determinar su causa. (2) En los últimos años se han descrito un número creciente de genes implicados en la etiología de la talla baja, uno de ellos es el gen SHOX (Short Stature Homeobox). (1) En este trabajo, presentamos un caso clínico de una niña con una deleción de una región del brazo corto del cromosoma X que contiene al gen SHOX.
Las alteraciones del gen SHOX han sido identificados en el 1-14% de niños con talla baja idiopática, convirtiéndose las alteraciones de este gen, en la causa monogénica más frecuente de talla baja.(1) (2) (3) Su detección puede ser difícil en los primeros años de vida debido a la poca manifestación de la desproporción. El diagnóstico precoz de estos trastornos puede suponer un beneficio potencial de talla al ser candidatos a tratamiento con hormona de crecimiento (GH). (4)
Palabras clave:
talla baja, gen SHOX, trastornos del crecimiento.
Abstract:
Growth is a multifactorial and complex genetically determined process. (1) The evaluation of inadequate growth requires a correct anthropometric assessment, in addition to the use on occasions of different techniques that allow its cause to be determined. (2) In recent years, a growing number of genes involved in the aetiology of short stature have been described, one of them being the SHOX (Short Stature Homeobox) gene. (1) In this work, we present a clinical case of a girl with a deletion of a region of the short arm of the X chromosome that contains the SHOX gene.
Alterations in the SHOX gene have been identified in 1-14% of children with idiopathic short stature, making alterations in this gene the most frequent monogenic cause of short stature.(1) (2) (3) Its detection can be difficult in the first years of life due to the little manifestation of the disproportion. Early diagnosis of these disorders may entail a potential benefit in height as they are candidates for treatment with growth hormone (GH). (4)
Keywords:
short stature, shox gene, growth disorders.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La talla es el resultado de una compleja interacción de múltiples genes y factores ambientales. El estudio de un crecimiento inadecuado requiere una correcta valoración antropométrica, además del empleo en ocasiones de distintas técnicas que permitan determinar su causa. El desarrollo de ciertos avances tecnológicos van permitiendo descubrir la causa de alteraciones de crecimiento en niños previamente considerados como portadores de una talla baja idiopática. Esto es lo que ha ocurrido con el descubrimiento del gen SHOX. (2) En el presente trabajo, presentamos un caso clínico de una niña, que con escasos rasgos fenotípicos, presenta una deleción de una región del brazo corto del cromosoma X que contiene al gen SHOX.
CASO CLÍNICO
Se presenta una niña de 12 años y 4 meses  remitida a consulta de endocrinología pediátrica para valoración por talla baja. Recibe una alimentación equilibrada y realiza actividad física con regularidad. En cuanto a antecedentes personales, fue nacida a término, de padres no consanguíneos, con peso y talla adecuados para la edad gestacional  (PRN 2450 gr, longitud: 47 cm). No presenta otros antecedentes personales relevantes, salvo ictericia neonatal que precisó fototerapia y su desarrollo psicomotor había sido normal. En cuanto a antecedentes familiares, no relatan ningún familiar con talla baja.
Al examen físico en la primera valoración, presenta la siguiente somatometría: Peso: 36.500 kg (p16, -1.01 DE). Talla: 139.9 cm (p2, -2.16 DE). IMC: 18.65 kg/m2 (p38, -0.33 DE).  Impresiona de tronco más largo y extremidades más cortas, así como una hiperlordosis, sin otros hallazgos específicos en la exploración. Presenta un estadío puberal Tanner 1 y una pubarquia 2. En cuanto a las proporciones corporales: Braza: 138 cm. Talla sentada: 80 cm, siendo la  ratio talla sentado/talla: 0.572 (p85, 1.06 DE).
La radiografía de muñeca muestra una edad ósea correspondiente a 11 años (retrasada) con una morfología habitual de la epífisis del cúbito y del radio.
En la consulta de endocrinología pediátrica se le realiza se realiza analítica completa (hemograma, perfiles hepáticos, renales y tiroideos, inmunoglobulinas, factores de crecimiento) sin hallarse alteraciones; así como un cariotipo, en el que se detecta que la fórmula cromosómica encontrada es 46,X,der(X)del(X)(p22.1p22.3)add(X)(p22.1).
Es un cariotipo femenino portador en todas las metafases de un cromosoma X con una deleción terminal en el brazo corto, en torno a la región p22.1 y una inserción de la región Xq24q28. La paciente presenta:
Una sola dosis de la región Xp22.33p22.13, que afecta a la región pseudoautosómica PAR 1 y altera la estructura de más de 75 genes OMIM, entre los que figura el gen SHOX.
Tres dosis de la región Xq24q28, , afecta a casi 200 genes OMIM e incluye la región implicada en el síndrome de duplicación Xq28, con varones afectados por retraso mental ligado al cromosoma X aunque las mujeres no parecen manifestar síntomas o al menos ser mucho más leves, como dificultades de aprendizaje, en algún caso descrito.
Por tanto, nos encontraríamos ante una monosomía parcial del brazo p y una trisomía parcial del brazo q del cromosoma X. Ante la falta parcial de un cromosoma X algunas de las manifestaciones podrían ser las del síndrome de Turner. La talla baja estaría causada por la deleción de la región Xp22.33 que contiene al gen SHOX. Se sugiere estudio de los padres y hermanos de la paciente para consejo genético (no se consigue completar por motivos familiares) y se solicita tratamiento con GH.
Ante la falta parcial de cromosoma X, se decide completar el estudio para descartar si la paciente presenta manifestaciones del síndrome de Turner. El estudio hormonal y la ecografía genital de esta paciente descartan el hipogonadismo. Con 13 años, presenta el siguiente perfil hormonal: TSH 2.98 µU/mL (0.27 – 5.0), T4 Libre 1.04 ng/dL (0.8 – 2.0), anti TPO (anti Microsomales) 12.0 UI/mL (0.0 – 34.0), Estradiol 21.0 pg/mL , FSH 10.8 mU/mL, LH 7.7 mU/mL. En la ecografía se visualiza un útero infantil pequeño, con unos diámetros transversales de unos 20 x 8 mm, sin línea endometrial. En las regiones anexiales se identifican ovarios muy pequeños, de unos 12 x 6 mm del ovario derecho con una imagen quística de unos 10 mm y de unos 9 x 7 mm el ovario izquierdo con un pequeño quiste de unos 4 mm.  El estudio ecocardiográfico es normal y la valoración musculoesquelética por Rehabilitación tampoco revela alteraciones, así como la valoración auditiva.
Se mantiene el tratamiento con GH desde los 13 años y 4 meses hasta los 15 años y 2 meses de edad cronológica con buena velocidad de crecimiento.  La paciente presenta la menarquia a los 13 años y 3 meses. La paciente ha seguido controles durante todo el proceso de crecimiento, alcanzando una talla a los 15 años y 2 meses de 157.8 cm (p25, -0.69 DE) (Edad ósea 14 años). Tiene menstruaciones regulares. Precisa soporte psicológico a lo largo de la pubertad por síntomas depresivos, crisis de ansiedad y problemas de autoestima por bajo rendimiento académico, precisando tratamiento farmacológico.
DISCUSIÓN
El estudio del cariotipo  siempre debe formar parte del proceso diagnóstico de las niñas con talla baja, en el cual se realiza una adecuada anamnesis, un examen físico exhaustivo, confección de las curvas de crecimiento (peso, talla, etc.) y una analítica orientada en función de los hallazgos. Y además, una estatura baja con signos dismórficos tiene una alta sospecha de alteración en el gen SHOX, por lo que estaría indicado descartar el déficit del mismo.
El gen SHOX descubierto por Rao et al en 1997, forma parte de una familia de genes conocidos como homeobox gen, relacionados con la regulación del crecimiento. Ya con anterioridad se sospechaba la existencia de una región reguladora del crecimiento en el brazo corto del cromosoma X, cuando Jacob et al 1961, observaron talla baja en mujeres con amenorrea y deleción del brazo corto del cromosoma X y no en las que la amenorrea se asociaba a deleción del brazo largo del mismo cromosoma. Sospecha que se afianzó cuando Goldman et al 1982, encontraron correlación entre la talla baja y las deleciones del brazo corto del cromosoma X con síndrome de Turner.(2)
El gen SHOX (Short Stature Homeobox) está localizado en el brazo corto de los cromosomas X e Y (región PAR1) y se necesitan dos copias activas de éste para un crecimiento normal. (2) La clínica es dosis dependiente, es decir, en función de la cantidad del material genético alterado, el espectro y la gravedad pueden variar. Algunos de estos pacientes pueden presentar solo talla baja; otros, alteraciones radiológicas características de la discondrosteosis de Léri-Weill, existiendo además formas graves como la displasia mesomélica de Langer, en la que existe alteración de los dos alelos del gen SHOX. (1)
La pérdida de una de las copias del gen SHOX por deleciones o mutaciones del mismo o de las regiones que modulan su expresión en heterocigosis, presentan fenotipos variables que van desde la discondrosteosis de Leri-Weill a Talla Baja Idiopática sin rasgos dismórficos. No existe correlación genotipo fenotipo pudiendo tener la misma alteración genética, distinta expresión clínica . (2) (5)
La gran variedad fenotípica de la deficiencia de SHOX hace que sea a veces difícil la decisión de la realización de la prueba genética, muy costosa.(3) Por ello, se ha desarrollado un sistema de puntuación, basado en los hallazgos clínicos y antropométricos (ver Fig. 1: Esquema donde se representan aquellas circunstancias clínicas y antropométricas que deben hacer sospechar una haploinsuficiencia del
SHOX
, al final del artículo), que permitiría optimizar la selección de pacientes en los que debería excluirse una haploinsuficiencia del
SHOX
y que no presentan las manifestaciones clínicas características del síndrome de Léri-Weill, como la clásica deformidad de Madelung. En lo que se refiere a la talla adulta, la talla media de estos pacientes es de 145 cm en mujeres y de 155 en varones, pero alrededor del 50% de los pacientes muestran una talla normal. (5)
Los hallazgos clínicos más característicos de la haploinsuficiencia del gen SHOX son:
– Acortamiento mesomélico de las extremidades que determina la talla baja.
– Deformidad de Madelung (acortamiento e incurvación del radio con subluxación del extremo distal del cubito y triangulización del carpo). Cubito valgo.
– Acortamiento de metacarpianos y/o  metatarsianos
– Otras alteraciones como paladar ojival, micrognatia o alteraciones de cuello y orejas. (2)
Como vemos en el sistema de puntuación propuesto por Rappold se valoran mucho las proporciones corporales, de forma que sería de utilidad disponer de la medida de la envergadura del niño/a o distancia entre los extremos de los dedos más largos de ambas manos, con los brazos en extensión completa y abdución de 90º y la medida de la talla sentada, donde el niño se coloca en una superficie horizontal, espalda recta, en contacto con la pieza vertical del tallímetro. De esta manera, y teniendo en cuenta que el conciente talla/envergadura y la talla sentada/talla, en mayores de 10 años debe ser una relación de 1:1, se podrá establecer la existencia de armonía o disarmonía. (3)
En el caso de esta paciente, no se objetivan ninguno de estos rasgos salvo cierto acortamiento de extremidades. Habitualmente, las manifestaciones esqueléticas son más severas en las mujeres, acentuándose durante la pubertad (probablemente por el efecto acelerador de la maduración de los estrógenos).(2)
Pero además en casos como éste, ante la falta parcial de un cromosoma X (monosomía parcial del brazo p), algunas de las manifestaciones podrían ser como en el síndrome de Turner. Por lo tanto habría que valorar los hallazgos con la clínica de la paciente y tener en cuenta las manifestaciones que la pérdida y la duplicación de estas regiones del cromosoma X pueden conllevar, como el seguimiento hormonal de cara al desarrollo puberal de la paciente.
El diagnóstico preciso de esta anomalía es importante porque permite establecer una estrategia terapéutica adecuada en pacientes con talla baja. Se pueden considerar dos opciones terapéuticas: hormona de crecimiento o bien esta misma con análogos de GnRH. (2)
Se ha visto que la administración de GH puede incrementar la velocidad de crecimiento longitudinal y aumentar la talla final. (1) (4) La mayoría de los autores coinciden en una respuesta marcada durante el primer año de tratamiento, y parece que la dosis y duración del mismo influyen positivamente en el resultado de la talla final. En cuanto a la evolución de la desproporción, no parecen existir diferencias significativas para los tratados en los estudios con número de casos más amplios. (4) Este tratamiento estará indicado siempre que el paciente sea mayor de dos años de edad y presente un retraso de crecimiento. El déficit del gen SHOX es una de las indicaciones para el uso de GH en nuestro país desde el año 2008.(1)(4)
En cuanto a los análogos de GnRH, teniendo en consideración la mayor afectación de las niñas especialmente en el caso de maduración temprana, se especula que una inhibición del efecto estrogénico podría alargar el periodo de crecimiento y en consecuencia las alteraciones esqueléticas. (1)(2) No obstante, queda por esclarecer su papel tanto en la talla como en la desproporción, así como su pauta de inicio, duración y dosificación.(4)
BIBLIOGRAFÍA
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Núñez Rodríguez FJ, García Barcina M. Talla baja relacionada con alteraciones en la expresión del gen SHOX. BOL SOC VASCO-NAVARRA Pediatr. 2010;42:38–42.
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Pozo Román J. Crecimiento normal y talla baja. Pediatr Integr. 2015;19(6):411.e-411.e.
Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, Muroya K, Binder G, Kirsch S, Winkelmann M, Nordsiek G, Heinrich U, Breuning MH, Ranke MB, Rosenthal A, Ogata T, Rappold GA. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet. 1997 May;16(1):54-63. doi: 10.1038/ng0597-54. PMID: 9140395.
Rappold G, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet. 2007; 44: 306-13.
Sandberg ES, Calikoglu AS, Loechner KJ, Snyder LL. Short Stature Homeobox-Containing Haploinsufficiency in Seven Siblings with Short Stature. Case Rep Endocrinol. 2017;2017:7287351. doi: 10.1155/2017/7287351. Epub 2017 Aug 30. PMID: 28948052; PMCID: PMC5602651.
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