Abordaje de la insuficiencia cardíaca amiloidótica desde la pluripatología

Palabras clave
 ▻Insuficiencia cardíaca
 ▻Cardiopatía
 ▻Amiloidosis cardíaca
 ▻Transtiretina

Resumen
Paciente de 88 años con antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda con fracción de eyección preservada y flutter auricular paroxístico. Ingresó por insuficiencia cardíaca de predominio derecho, siendo diagnosticada finalmente de amiloidosis cardíaca por transtiretina natural. Abordamos el proceso diagnóstico y las implicaciones del mismo desde una visión global e integradora que nos permite mantener el equilibrio entre el nihilismo y la obstinación ante los avances que se están produciendo en esta enfermedad.

Historia clínica
Mujer de 88 años, con antecedentes personales de hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 de larga data. Insuficiencia cardíaca y flutter auricular paroxístico, diagnosticadas 2 años antes. Ecocardiograma transtorácico de esa fecha: hipertrofia ventricular izquierda con fracción de eyección preservada. Tratamiento actual: bisoprolol 5 mg, enalapril 10 mg, furosemida 60 mg, indapamida 1,5 mg, fenofibrato 160 mg, sitagliptina 50 mg, metformina 850 mg, clopidogrel 75 mg, pantoprazol 20 mg, zoplicona 7,5 mg, citalopram 10 mg, cleboprida 0,5 mg y simeticona 200 mg. Situación basal: disnea grado II de la New York Heart Association (NYHA) (Barthel < 60), condicionado por poliartrosis invalidante. Pfeiffer: 1 fallo. Vive con cuidadora.

Ingresó por clínica cardinal de insuficiencia cardíaca derecha desarrollada a lo largo de 2 semanas hasta alcanzar NYHA IV, sin causa desencadenante aparente. A la exploración física, destacaba: tensión arterial 105/78 mmHg, frecuencia cardíaca 64 lpm, SaO2 basal 89%. Apirética. Cabeza y cuello: no ingurgitación venosa apreciable, no bocio. Ruidos cardíacos rítmicos, sin soplos ni roces, con crepitantes bibasales, ingurgitación yugular y edemas hasta pared abdominal. Extremidades inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.

Pruebas complementarias
La radiografía de tórax mostraba cardiomegalia II con redistribución vascular. El electrocardiograma constataba ritmo sinusal a 65 lpm, bloqueo auriculoventricular de primer grado y hemibloqueo anterior. Analíticamente reseñable: urea 153 mg/dl (17-43), creatinina 2,4 mg/dl (0,51-0,95) y NT-proBNP > 35.000 pg/ml (10-300). Resto de parámetros, dentro del rango de normalidad.

Puntos destacados
 ▻La amiloidosis cardíaca por transtiretina es una entidad infradiagnosticada.
 ▻Su diagnóstico es relevante para mejorar su conocimiento, por potencial consejo genético e implicaciones terapéuticas con ensayos clínicos activos de pacientes hasta 90 años.

Se solicitó ecocardiograma TT que evidenció hipertrofia ventricular izquierda con fracción de eyección preservada y datos de miocardiopatía infiltrativa/restrictiva. Ampliamos las pruebas mediante cadena kappa 23,89 mg/l (3,3-19,4) y lambda 136,7 mg/l (5,71-26,3), con componente monoclonal IgA lambda. La biopsia de grasa abdominal manifestó tinción rojo Congo y birrefringencia características de amiloidosis, cuya inmunohistoquímica mostraba negatividad para amiloide A, con positividad para cadena ligera (AL) lambda y transtiretina (TTR). En la gammagrafía cardíaca con 99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD), se objetivó depósito de TTR.

Evolución
Durante el ingreso, se identificó pluripatología (categorías A1 y H y fragilidad [polimedicación: > 10 fármacos]), con estratificación pronóstica de riesgo moderado-alto (PROFUND 10: ≥ 85 años [3], NYHA II-III [3], Barthel < 60 [4]). Un mes más tarde, desde Atención Primaria, en coordinación con el internista referente de zona, se realizó un ingreso programado ante la progresión del cuadro de insuficiencia cardíaca sin respuesta al tratamiento farmacológico. Durante el ingreso, presentó evolución tórpida pese a optimización de tratamiento diurético (resistencia a furosemida), perfusión continua de dopamina y protocolo de suero salino hipertónico, entrando en situación de terminalidad. Junto con paciente y familia, tras explorar valores y preferencias, se consideró manejo conservador basado en la desprescripción de tratamiento no sintomático, optimizándose medidas de confort.

Diagnóstico
Amiloidosis cardíaca por TTR natural (AC-TTR-wt).

Discusión
El envejecimiento de la población y los avances terapéuticos provocan la cronificación de patologías cardíacas. Por ello, no es de extrañar que la insuficiencia cardíaca sea el grupo relacionado por el diagnóstico (GRD) más frecuente en los Servicios de Medicina Interna y Cardiología de nuestro país, así como la categoría definitoria de pluripatología más prevalente en los pacientes pluripatológicos.

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (< 40%) predomina en hombres y su etiología fundamental es isquémica; la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia (40-50%) y preservada (> 50%) predomina en mujeres y, aunque su etiología es heterogénea, la amiloidosis es una causa bien conocida aunque infradiagnosticada, sugiriéndose en varios estudios una mayor prevalencia.

La amiloidosis es una enfermedad por depósito extracelular de material hialino constituido por fibras insolubles procedentes de proteínas inestables, con predilección por la afectación neurológica (polineuropatía, túnel del carpo, estenosis de canal lumbar), disautonómica (hipotensión ortostática), tendinosa (rotura atraumática del tendón bicipital), renal, y/o cardíaca, en un contexto organoespecífico o multiorgánico, de cuya disfunción deriva la sintomatología.

Clínicamente, resulta similar a cualquier otra causa que afecte a dichos órganos diana (hipertensión arterial, diabetes, síndrome de apnea obstructiva del sueño, hipotiroidismo, acromegalia), requiriendo una elevada sospecha para diagnosticarla. La amiloidosis cardíaca se tipifica tomando como base la proteína precursora, destacando la derivada del depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal (amiloidosis primaria AL) y transtiretitna (TTR) hereditaria (TTR-m) o natural (TTR-wt), originando una fisiopatología restrictiva que puede manifestarse como insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, patrón restrictivo, hipertrofia ventricular izquierda asociada o no a hipertensión arterial, estenosis aórtica degenerativa y/o trastornos de la conducción.

Dado que la clínica y los hallazgos ecocardiográficos pueden resultar inespecíficos, siendo necesario excluir la presencia de cadenas ligeras en suero, por lo que es necesario solicitar la realización de una gammagrafía cardíaca con 99mTc-DPD. Con ello, se podrá establecer el diagnóstico de amiloidosis cardíaca y diferenciar entre AL y TTR, resultando un intenso depósito biventricular indicativo de TTR.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia endomiocárdica, escasamente opcional en la actividad asistencial ante pacientes con edad y pluripatología avanzada. La biopsia de grasa abdominal puede demostrar depósito amiloide y tipificarlo, con una sensibilidad del 70-90% para AL, del 45% para TTR-m y del 15% para TTR-wt. Finalmente, ante casos de amiloidosis TTR, está indicado realizar estudio genético por sus implicaciones diagnósticas, consejo genético y posibilidades terapéuticas.

En el tratamiento sintomático de la insuficiencia cardíaca amiloidótica TTR, es característica y clave diagnóstica la intolerancia a los diuréticos e inhibidores del sistema renina-angiotensina. Patogénicamente, el trasplante hepático aislado o combinado con el cardíaco ha sido la forma fundamental, aunque minoritaria por las limitaciones que plantea, de eliminar la principal fuente precursora de TTR. Actualmente, se están desarrollando terapias basadas en la supresión de la síntesis, estabilización (tafamidis) y eliminación de los depósitos de TTR. De momento, solo el tafamidis ha sido aprobado (en 2019) para amiloidosis cardíaca TTR-m. No obstante, los ensayos clínicos activos, algunos en periodo de reclutamiento de pacientes diagnosticados de amiloidosis cardíaca TTR-m y TTR-wt, y con edades hasta 90 años, hace especialmente relevante conseguir un diagnóstico definitivo, incluso potencialmente ofrecer la participación en ensayos clínicos, para desarrollar terapias que mejoren la evolución de esta enfermedad.

Conclusiones
La insuficiencia cardíaca es el GRD más frecuente en los Servicios de Medicina Interna y Cardiología de España, así como la categoría definitoria de pluripatología más prevalente. La amiloidosis cardíaca debe formar parte del diagnóstico diferencial. Las claves diagnósticas de la amiloidosis cardíaca son la insuficiencia cardíaca con hipertrofia ventricular izquierda y fracción de eyección preservada, la intolerancia a los diuréticos y betabloqueantes, así como las manifestaciones extracardíacas. La visión global e integradora del médico internista permite equilibrar el nihilismo y la obstinación ante los avances de esta enfermedad.

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Tabla 1. Ensayos clínicos, en fase de reclutamiento, de pacientes con amiloidosis cardíaca TTR y sus límites de edad como criterios de inclusión. Adaptado de: https://clinicaltrials.gov (último acceso febrero 2020)