RESUMEN
Introducción La lamotrigina es un antiepiléptico aprobado como estabilizador del ánimo para la prevención de episodios depresivos en el trastorno bipolar. Entre sus reacciones adversas puede presentar sintomatología maniforme inducida, a pesar de ser un efecto adverso de carácter idiosincrático y baja incidencia. Caso clínico Presentamos el caso de una paciente de 58 años, con diagnóstico de trastorno bipolar desde su juventud y que, a lo largo de la evolución de su patología, ha precisado múltiples esquemas terapéuticos. Tras un cambio farmacológico de litio a lamotrigina en dosis ascendentes progresivas, presenta descompensación maniforme, concordante temporalmente con el inicio de la lamotrigina y que se acentúa con el aumento de la dosis. La sintomatología desaparece al retirar la lamotrigina y realizar un abordaje farmacológico. Al evaluar el caso según los criterios de causalidad de Naranjo et al, encontramos un resultado posible. Conclusión Aunque se ha documentado previamente sintomatología maniforme inducida por lamotrigina, es importante tener en cuenta este efecto adverso, dada la repercusión a nivel afectivo y conductual. Son necesarios más estudios para entender la relación bilateral de este efecto desde un punto de vista clínico y neurobiológico.
Palabras claveDepresiónEstabilizador del ánimoLamotriginaManíaTrastorno afectivoTrastorno bipolar CategoriasNeuropsiquiatría

TEXTO COMPLETO

Introducción
El tratamiento del trastorno bipolar ha tenido grandes avances a lo largo de las últimas décadas. Los estabilizadores del ánimo se han mantenido como uno de los principales tratamientos, ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos [1]. La lamotrigina es un anticonvulsivo moderno con propiedades antiepilépticas y estabilizadores del estado de ánimo [2-5]. Se encuentra aprobado en España desde 2005. Según su ficha técnica, se encuentra aprobada para mayores de 18 años ‘para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos’ [2,5]. La lamotrigina tiene una adecuada eficacia reduciendo la tasa de recaída de episodios afectivos en el trastorno bipolar, principalmente episodios depresivos [6]. Desde su introducción, la lamotrigina ha tenido un buen perfil de seguridad y se considera que tiene un adecuado índice de tolerabilidad y un patrón de tolerabilidad intermedio entre los anticonvulsivantes modernos [3,7,8]. Estudios de vigilancia postautorización señalan la presencia de reacciones adversas hasta en el 24% los casos, y la mayor parte de ellas son reacciones cutáneas [7]. De forma interesante, Margolese et al informaron por primera vez de que la lamotrigina podría causar síntomas hipomaníacos [9]. Esta notificación contrasta con lo señalado en diferentes revisiones, que señalan que la inducción de manía/hipomanía no es mayor que con placebo [4,8,10], o lo señalado en un estudio postautorización, que informa de una incidencia de manía del 0,3% [7]. 
En el momento actual, en la literatura científica sólo existen notificaciones aisladas de casos de manía e hipomanía inducidas por lamotrigina [4]. Ninguna de dichos casos es en España, y sólo encontramos en la revisión de la bibliografía nueve casos publicados en seis artículos provenientes de Estados Unidos, India, Israel y Canadá [9,11-15]. Algunos mecanismos propuestos para este efecto secundario podrían estar relacionados con la capacidad que tiene la lamotrigina para disminuir la liberación de glutamato, secundaria a la unión al receptor del N-metil-D-aspartato [13].
En la notificación actual, se expone una paciente con diagnóstico de trastorno bipolar que presenta descompensación maniforme tras el cambio farmacológico de litio a lamotrigina, junto con el incremento de la sintomatología asociada al aumento de la dosis y el posterior cese de la misma tras la suspensión de la lamotrigina.

Caso clínico
Mujer de 58 años, con inicio de la clínica afectiva a los 20 años y con diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I a esa misma edad. A lo largo de la evolución de su enfermedad, ha precisado múltiples ingresos hospitalarios y diversos ajustes farmacológicos, con múltiples esquemas terapéuticos, y destaca, en este contexto, la regular tolerabilidad al litio por presencia de temblor, a pesar de mostrar una adecuada respuesta y efectividad. Dentro de sus antecedentes médicos destacan hipotiroidismo en tratamiento farmacológico, dislipidemia y un linfoma no Hodgkin tratado hace más de 20 años, en la actualidad libre de enfermedad.
Acude a urgencias trasladada por el personal de emergencias por desorganización conductual en su domicilio. En la valoración inicial en urgencias destaca una paciente consciente y orientada con marcada inquietud psicomotriz. Presenta un discurso presivo, tangencial y con asociaciones laxas, con ideación delirante de perjuicio centrada hacia el entorno familiar. Asociada presenta hipertimia incongruente con la ideación delirante; además, desorganización conductual, heteroagresividad e insomnio global.
En la anamnesis destaca un cambio farmacológico en las últimas cuatro semanas debido a temblor por litio no tolerable para la paciente, por lo que se decidió el inicio de lamotrigina en dosis ascendentes, ante la mala tolerancia de litio, la necesidad de estabilización del ánimo y la historia de episodios principalmente depresivos. A las dos semanas de la introducción de la lamotrigina y con dosis de 50 mg/día, la paciente presenta aumento de las actividades motrices, aumento de la planificación y cierta elación del afecto. Se continúa con el incremento progresivo hasta llegar a 100 mg/día, con presencia de clínica maniforme franca descrita previamente, que origina la consulta al servicio de urgencias. Consta, además, tratamiento habitual con loracepam 3 mg/día y levotiroxina 75 µg día, dosis que no se han modificado en los últimos nueve meses. 
Tras la valoración de la clínica, se consideró necesario el ingreso hospitalario, donde se retiró la lamotrigina con rápida mejoría progresiva hasta la restitución ad integrum después de 12 días de ingreso. Durante el ingreso se inició el aripiprazol y se reintrodujo el litio en dosis progresivas. Se descartaron otros factores que pudieran estar relacionados (pruebas complementarias analíticas normales, incluyendo estudio tiroideo sin alteraciones: tirotropina, 2 mU/L; tiroxina libre, 0,84 ng/dL). Tras el alta, se derivó a un hospital de día, donde se constató longitudinalmente la estabilidad clínica a nivel afectivo. 

Discusión
La lamotrigina es un fármaco con décadas de utilización y buen perfil de seguridad, utilizado como tratamiento de la epilepsia, y con aprobación en España por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios desde 2005, según la ficha técnica, para mayores de 18 años para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos [2,5].
En el caso actual, se realizó el cambio desde litio a lamotrigina por la mala tolerabilidad del litio. Tras la instauración de la lamotrigina, la paciente presentó clínica maniforme, que empeoró tras el aumento de la dosis y mejoró al retirar la lamotrigina (asociado a cambio de tratamiento).
Analizando los criterios de causalidad de reacciones adversas en toxicología de Naranjo et al [16], encontramos un resultado inicial de 5 puntos (efecto probable), dado por: informes previos acerca de la reacción adversa (+1), aparición de la reacción adversa tras la instauración del fármaco (+2), mejoría al suspender el tratamiento (+1) y aumento de la reacción adversa al aumentar la dosis (+1). Tras analizar el caso y la bibliografía existente, hemos recalculado los criterios de causalidad y se ha retirado el punto dado por ‘informes previos acerca de la reacción adversa’. Esto se debe a que, aunque hay informes previos, éstos no son conclusivos. Así, hacemos un análisis más conservador del caso y consideramos que el resultado en esta escala sería de 4 puntos o ‘efecto posible’. Por otra parte, en nuestro caso existe una resolución de la sintomatología tras la suspensión de la lamotrigina, coincidente con el resto de casos notificados y publicados, lo que podría reforzar que esta sintomatología pueda ser inducida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, junto con el retiro de la lamotrigina, se había iniciado tratamiento con aripiprazol y litio. En cualquier caso, incluso sin el punto dado por la ‘mejoría al suspender el tratamiento’, tendría una puntuación de 3 puntos y continuaría siendo un ‘efecto posible’.
En la bibliografía existen algunos casos descritos de hipomanía y manía desde 2003 [9]. Dada su baja incidencia y aparición idiosincrática, no es posible determinar factores de riesgo en común que permitan de manera predictiva este efecto adverso y valorar otras alternativas farmacológicas [7,9,11-15]. De forma novedosa, no hay casos descritos que señalen que la sintomatología puede ser dependiente de la dosis, como en nuestro caso.
Por todo esto, se aconseja que el clínico preste atención a la presencia de este tipo de sintomatología en los pacientes en los que se inicie lamotrigina, especialmente en los que no la hayan utilizado previamente. Por lo tanto, sería recomendable un seguimiento estrecho del paciente para valorar no sólo las reacciones adversas habituales (por ejemplo, dermatológicas [7]), sino también otros efectos adversos, como la sintomatología maniforme.
Este caso y la bibliografía asociada, presenta algunos factores interesantes de analizar, como puede ser la baja descripción de este fenómeno, que podría deberse a la baja frecuencia de presentación o a un infradiagnóstico. En ninguno de los casos notificados en la bibliografía, a diferencia de en éste, se describen criterios de causalidad y es necesario un estudio de causalidad más riguroso en próximas publicaciones relacionadas con el efecto adverso. De todos modos, la presente notificación representa sólo un caso y no puede realizarse una conclusión generalizable, dada la complejidad de un cuadro maníaco.

En conclusión, la hipomanía/manía es una reacción adversa infrecuente en el tratamiento con lamotrigina, pero de elevada importancia debido a la repercusión clínica y funcional. Son necesarios más estudios para lograr identificar posibles factores de riesgo o si, por el contrario, es un efecto adverso idiosincrático, el cual hay que tener presente a la hora de utilizar la lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar y otros trastornos afectivos.

Bibliografía

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