RESUMEN
: Debemos recordar que existen efectos adversos poco frecuentes en fármacos de uso habitual en la práctica clínica, que por su desconocimiento no nos lleva a pensar en ellos, y podrían tener consecuencias graves para los pacientes, así como ser prevenibles en determinadas circunstancias.
Se describe el caso de una paciente diagnosticada de cáncer de colón metastásico, con una encefalopatía secundaria a tratamiento quimioterápico con 5-fluoruracilo, que se resolvió de forma favorable tras su diagnóstico y tratamiento, pudiendo aconsejar a la paciente y prevenirlo en los siguientes ciclos de quimioterapia. En pacientes ancianos con baja reserva hepática, el comportamiento de determinados fármacos es similar a paciente hepatópatas, con un aumento de la toxicidad y presentando efectos adversos poco frecuentes.
PALABRAS CLAVE
: 5-fluoruracilo, efectos adversos, meningitis, encefalitis, encefalopatía metabólica.
ABSTRACT
: We must remember that there are infrequent adverse effects in drugs commonly used in clinical practice, which due to their ignorance does not lead us to think about them, and could have serious consequences for patients, as well as being preventable in certain circumstances. The case of a patient diagnosed with metastatic colon cancer is described, with encephalopathy secondary to chemotherapy treatment with 5-fluorouracil, which resolved favorably after its diagnosis and treatment, being able to advise the patient and prevent it in the following cycles of chemotherapy. In elderly patients with low liver reserve, the behavior of certain drugs is similar to that of patients with liver disease, with increased toxicity and infrequent adverse effects.
KEYWORDS
: 5-fluorouracil, adverse effects, meningitis, encephalitis, metabolic encephalopathy.
INTRODUCCIÓN
A veces la experiencia nos lleva a conocer los efectos adversos de numerosos fármacos de uso habitual, pero desconocemos aquellos que no hemos visto o no conocemos. El tener recursos y saber investigar para diagnosticarlos es clave para el correcto tratamiento de nuestros pacientes.
El advertir que una circunstancia no es habitual y poner los medios necesarios para su diagnóstico, así como comunicar los hallazgos para que otros compañeros lo tengan presente en su práctica clínica habitual es importante.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Mujer de 73 años, con alergia a penicilina. Antecedentes personales de enfermedad de Crohn, Hipertensión arterial, miocardiopatía hipertrófica y dos episodios de trombosis venosa profunda. Medicación habitual: calcio/vitamina D, mirabegrón, bisoprolol, valsartán, furosemida, sertralina, rectogesic en pomada, hierro, loperamida y paracetamol. La paciente vivía sola en casa hasta el inicio del proceso oncológico, con buen rendimiento cognitivo. No consumo de tóxicos y correcta toma de medicación.
Resumen de Historia Oncológica,
diagnóstico en Junio de 2021 de carcinoma de sigma con metástasis hepática izquierda. Sometida a cirugía programada en agosto mediante hemicolectomía izquierda, disección de uréter izquierdo y de implante tumoral y segmentectomía hepática de lóbulo 2 estadificándose como adenocarcinoma de colon izquierdo T4aN2bM1 con implante periureteral y metástasis hepática de 64 mm. No polimorfismos en DPYD Y KRAS mutado. Aparición en TAC posterior de 3 micronódulos pulmonares, implante pélvico izquierdo y posible carcinomatosis peritoneal. En el momento de presentar la clínica había recibido 7 ciclos de adyuvancia con 5FULV + BVZ en primera línea sin evidencia de progresión clínica en últimas visitas (únicamente cese de oxaliplatino tras 3 ciclos por fragilidad)
Historia actual
, la paciente acude a urgencias acompañada de su hija. Refiere haberla visto por última vez el día anterior, durante la noche su madre le había escrito que se había encontrado algo mareada y con molestias digestivas a lo largo del día.
Al acudir la trabajadora a domicilio la paciente no abría la puerta, y a su llegada la hija la encuentra hiporreactiva, sentada en la cama, sin contestar preguntas y repitiendo de forma reiterativa que “tenía miedo “. Se encontraba desorientada sin reconocer a su cuidadora. La hija refiere que desde hace unas semanas coincidiendo con la administración de ciclos de quimioterapia encontraba a su madre con alteraciones a nivel cognitivo, presentando fallos de lenguaje tanto oral como escrito, deficits de razonamiento y obnubilada, con el paso de los días la situación mejoraba.
Anamnesis
: En la valoración en urgencias paciente consciente, aunque desorientada en espacio y parcialmente en tiempo. Recibió último ciclo hace 5 días. Responde preguntas sencillas pero desconoce motivo de acudir al hospital. Si comenta encontrarse mareada y cansada. No manifiesta dolor ni disconfort. No fiebre ni cefalea. Refiere síntomas visuales positivos descritos como fosfenos, con dudosa verosimilitud. No nauseas, no vómitos, no clínica miccional, no tos ni expectoración. Refiere clínica de diarreas ya conocida, con ocasionales productos patológicos sanguinolentos en contexto de fisura anal y hemorroides ya conocidas.
Exploración Física
: TA 138/67. Frecuencia cardiaca normal. Afebril. Saturación oxígeno normal. Normohidratada. Glasgow 15. CORP. Desorientación temporoespacial. AC: Ruidos cardiacos rítmicos. AP: Normo ventilación en ambos campos, algún sibilante diseminado. Abdomen blando y depresible, leve defensa a la palpación, no timpánico y con peristaltismo conservado. No edemas actualmente. No heridas cutáneas
Exploración neurológica:
Buen nivel de consciencia. Disprosexia importante con incapacidad para mantener la atención si no se la estimula. Bradipsiquica. Lenguaje fluente, nomina, repite, obedece ordenes simples, pero falla en las complejas. Apraxia ideomotora a la imitación, más marcada en bimanuales. Pares craneales no alterados. No defectos campimétricos. No déficit motor ni sensitivo. No dismetrías. No rigidez de nuca ni signos meníngeos
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
– Bioquímica general y hemograma: Glucosa 110mg/dL, Urea 58 mg/dL (normal hasta 43). Creatinina normal. Bilirrubina 1,63 mg/dL. Iones normales (calcio, sodio, potasio y cloro). Transaminasas normales con LDH de 296 U/L. Leucocitos 1500/μL, Neutrófilos 600/μL, Hb de 12,2 g/dL, 114.000/μL plaquetas.
– Rx tórax: Cardiomegalia ya conocida sin alteraciones agudas.
– TAC craneal: Lesión quística intraparenquimatosa subcortical frontal derecha, de 32 x 20 mm, que no realza tras la administración de contraste ni produce edema asociado, con leve efecto de masa sobre el asta frontal ipsilateral. Posiblemente sea un hallazgo incidental, sin relación con la clínica del paciente (cavidad porencefálica, quiste neuroepitelial…), menos probable parece que pueda corresponder a lesión metastásica única. Recomendamos realización de RM programada. No se aprecian otras lesiones ocupantes de espacio ni realces patológicos. Sistema ventricular de tamaño normal, sin signos de hidrocefalia. Línea media centrada. Correcta diferenciación entre sustancia gris y blanca, sin signos isquémicos ni hemorragia reciente. No se observan colecciones extraaxiales patológicas. Sin alteraciones óseas. (Imagen 1)
Con todo ello, se establece la sospecha clínica de encefalitis/meningitis aguda, iniciándose un diagnóstico diferencial entre posible etiología infecciosa, infiltrativa, paraneoplásica y tóxico-metabólica debida a suministración de quimioterapia. Se acuerda con la paciente realización de punción lumbar, se solicita urocultivo, se solicitan Resonacia magnética (RM) craneal y Electroencefalograma (EEG) para realización de forma programada. Se solicita amonio en muestra sanguínea. Se inicia cobertura antibiótica y antiviral total con Ampicilina 1g cada 8 horas + Ceftriaxona 2 g cada 24 horas + Aciclovir IV 400 mg cada 12 horas + Vancomicina 1000 mg cada 12 horas. A su vez se inicia sueroterapia de soporte con suero glucosalino al 0,33 % e inyecciones con filgrastim por neutropenia, con factores de riesgo asociados, así como bolo IV de 4 mg de dexametasona diario.
– Resultado de análisis de LCR: Recuento de 0 hematíes y 1 leucocito en fórmula LCR. Cloruro, glucosa y proteínas en LCR en rango de normalidad. Color incoloro y aspecto claro del líquido. PCR negativa para herpes simple y varicela zoster, así como cultivo de bacterias aunque a los días de realización.
– Amonio en plasma: 73 μMol/L, encontrándose los valores normales entre 9 y 35.
– Urocultivo negativo
Con diagnóstico de Neutropenia grado 3 y Encefalopatía tóxico metabólica secundaria a administración de 5- FU, se cursa ingreso en planta de oncología médica. Se inició tratamiento con paromomicina oral 500 mg cada 6 horas y enemas de lactulosa cada 12 horas, según indicaba revisión de literatura.
Tras establecer sospecha diagnóstica clara se suspendió cobertura antibiótica y antiviral. La evolución sintomática de cuadro neurológico de la paciente fue muy favorable, presentando desaparición total de deterioro cognitivo referido al ingreso tras 72horas, lee con gafas en planta y realiza abundantes deposiciones tras enemas. Analíticamente tras 2 días de ingreso presentaba normalización de cifras de urea y bilirrubina, así como reconstitución de niveles de neutrófilos (15200). Tras 4 días de ingreso las cifras de amonio en plasma se normalizaron a 25.
En el trascurso del ingreso se realizaron RM cerebral (Imagen2) que sugería presencia de quiste aracnoideo de larga evolución, sin signos de enfermedad metastásica, lesiones isquémicas ni de encefalitis infecciosa. También se realizó EEG que mostraba signos patológicos compatibles con grafoelementos causados por encefalopatía tóxico metabólica. Tras 4 días de ingreso la paciente fue dada de alta.
DISCUSIÓN
Ante la clínica neurológica de la paciente, se realiza diagnóstico diferencial en primer lugar con Meningitis bacteriana, para ello teníamos a favor la predisposición a infecciones complicadas por neutropenia y situación de vulnerabilidad, aunque no presentaba síntomas sugestivos tales como cefalea, fiebre, signos meníngeos, vómitos. petequias o rigidez de cuello, para su diagnóstico se realiza cultivo de líquido cefalorraquídeo, aunque se inició cobertura de gérmenes más frecuentes ante la rapidez de instauración del cuadro [1]. Por otro lado, causas variadas como patología isquémica, progresión tumoral, trastornos electrolíticos, hipoglucemia hidrocefalia normotensiva entre otras, que con resultado de TAC realizado y la analítica, así como toma de constantes en principio excluían dichas patologías tras una primera aproximación. En último lugar encefalitis, la clínica de esta última se diferencia de las meningitis virales por la existencia de alteraciones de las funciones cerebrales superiores: confusión, agitación, alteraciones de la conducta, que son los síntomas que presentaba nuestra paciente. Además, había que discernir entre paraneoplásica (típico de carcinoma microcítico de pulmón y alteraciones en lóbulo temporal) infecciosa, infiltrativa o tóxico-metabólica [2,3].
Los resultados del amonio, una resonancia craneal dentro de la normalidad con quiste probablemente congénito, así como un electroencefalograma compatible confirman el diagnóstico de encefalopatía toxica por 5 fluoruracilo.
Las complicaciones neurológicas de la terapia contra el cáncer pueden deberse a efectos tóxicos directos sobre el sistema nervioso o indirectamente a trastornos metabólicos inducidos por fármacos, trastornos cerebrovasculares o, en el caso de los inhibidores de puntos de control, trastornos autoinmunitarios. Una amplia gama de complicaciones neurológicas se asocia con el tratamiento con fármacos antineoplásicos. El reconocimiento temprano de la neurotoxicidad es importante debido a la posible confusión con enfermedad metastásica, síndromes paraneoplásicos o trastornos neurológicos comórbidos, que no requieren reducción de la dosis o interrupción del tratamiento [4].
El 5-fluorouracilo (5-FU) es un fármaco antineoplásico ampliamente utilizado en el tratamiento de tumores sólidos formando parte de diferentes esquemas de tratamiento a diferentes dosis y tiempos de infusión. Sus reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión, alteraciones gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea, mucositis) y alopecia.
La toxicidad neurológica es poco frecuente y se puede presentar tanto de forma aguda como diferida. Su incidencia se ha cifrado como desconocida en ficha técnica del fármaco, aunque   algunas series consultadas lo cifran en 3 % en pacientes con infusión continua a altas dosis.
El síndrome cerebeloso agudo ocurre raramente en pacientes que reciben FU. El síndrome característico es un inicio agudo de ataxia, dismetría, disartria y nistagmo que se desarrolla semanas o meses después de comenzar el tratamiento. FU debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle toxicidad cerebelosa; con el tiempo, los síntomas generalmente se resuelven por completo. El desarrollo de un síndrome cerebeloso puede explicarse en parte por el hecho de que FU cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y las concentraciones más altas se encuentran en el cerebelo [5].
Algunos artículos han descrito una encefalopatía hiperamoniémica (EH) con quimioterapia FU [6]. Esto se ha asociado con niveles de amoníaco sérico marcadamente elevados en ausencia de enfermedad hepática descompensada. El inicio se sitúa más frecuentemente entre 10-30 horas, incluso 5 días, del comienzo de la infusión [7,8]. Los criterios diagnósticos incluyen: desarrollo de encefalopatía durante o poco tiempo después de la administración de 5-FU, exclusión de otros factores metabólicos o físicos que pueden alterar el nivel de consciencia y exclusión de otros medicamentos concomitantes que pudieran causar hiperamonemia [7,9]. La administración de altas dosis, por si sola, no parece constituir un factor de riesgo independiente del desarrollo de EH, sino que deben existir otros factores de riesgo precipitantes [10]. Los factores que pueden precipitar esta reacción incluyen azotemia, disfunción hepática, infecciones, deshidratación, estreñimiento [8,9]. El tratamiento, que debe iniciarse tan pronto como se sospeche la existencia de EH incluye la suspensión de la administración de 5-FU, la administración de lactulosa y neomicina o paromomicina y corregir los factores de riesgo precipitantes.
CONCLUSIONES
El realizar un buen diagnóstico diferencial en aquellas situaciones no habituales, permite llevar a un diagnóstico correcto y administrar los tratamientos adecuados. El comunicar los resultados permiten a la ciencia avanzar y poder tratar a los pacientes de forma adecuada en similares circunstancias.
A veces por ser más frecuentes en otras poblaciones, como pueden ser alcohólicos o hepatopatas, no recordamos que las personas ancianas dado el envejecimiento, su reserva orgánica no es la misma para la tolerancia y biodisponibilidad de los fármacos, así como que tras hepatectomia disminuimos dicha reserva.
Recordar que no solo el 5 fluoruracilo, sino también otros fármacos en pacientes frágiles y en circunstancias de deshidratación pueden llevar a estas encefalopatías y que pueden poner en riesgo la vida del paciente.
Ver anexo
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Categorías
Neurología
Etiquetas
5-fluoruracilo
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Politrauma en paciente embarazada
Manejo del dolor guiado por objetivos: monitorización intraoperatoria de nocicepción. Revisión bibliográfica