RESUMEN
Se describe el caso de un neonato que durante los primeros días de vida comienza a mostrar síntomas inespecíficos compatibles con un cuadro de intoxicación. En la analítica sanguínea se evidencia una hiperamonemia severa, lo que dirige la sospecha clínica hacia una enfermedad metabólica. Tras el estudio de aminoácidos en plasma, la orientación diagnóstica se inclina hacia una de las formas hipocitrulinémicas del ciclo de la urea. Dado el empeoramiento del paciente, urge dar con el diagnóstico definitivo para así poder establecer la terapia correspondiente lo antes posible. La realización de un estudio genético parece la herramienta más útil para filiar el defecto enzimático que presenta el paciente. Sin embargo, ante la no disponibilidad del tiempo necesario, se procede al estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina. El resultado revela una aciduria 3-Metil-glutacónica secundaria a una CPS1, permitiendo establecer el diagnóstico definitivo y evitando así un desenlace fatal del paciente. Este caso resalta la importancia del estudio de ácidos orgánicos en orina, el cual puede resultar esencial en ciertas situaciones.
PALABRAS CLAVE
Enfermedades metabólicas, defecto enzimático, ciclo de la urea, ácidos orgánicos, aciduria 3-Metil-glutacónica.
ABSTRACT
We describe the case of a neonate who, during the first days of life, began to show non-specific symptoms compatible with intoxication. Blood tests showed severe hyperammonaemia, which led to clinical suspicion of a metabolic disease. Following the study of amino acids in plasma, the diagnostic orientation was towards one of the hypocitrulinaemic forms of the urea cycle. Given the patient’s worsening condition, a definitive diagnosis is urgently required in order to establish the corresponding therapy as soon as possible. A genetic study seems to be the most useful tool for identifying the patient’s enzyme defect. However, as the necessary time was not available, a urine organic acid profile was performed. The result revealed a 3-methylglutaconic aciduria secondary to CPS1, making it possible to establish the definitive diagnosis and thus avoid a fatal outcome for the patient. This case highlights the importance of urine organic acid studies, which can be essential in certain situations.
KEYWORDS
Metabolic diseases, enzyme defect, urea cycle, organic acids, 3-methylglutaconic aciduria.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Neonato que durante los primeros días de vida comienza a mostrar síntomas inespecíficos (tales como irritabilidad, letargo, dificultad para la alimentación, vómitos frecuentes) compatibles con un cuadro de intoxicación.
Ante la sospecha de un trastorno metabólico se solicita una analítica sanguínea, evidenciándose hiperamonemia (con valores de amonio de 1652 micromol/L, rango de normalidad: 9 – 35 micromol/L) e hiperpotasemia. El resto de las determinaciones se muestran dentro de la normalidad. En las exploraciones no se encuentran lesiones cerebrales aparentes, pero se observa un hígado de tamaño aumentado. El examen cardiológico resulta normal. Se decide ampliar la analítica con un estudio urgente de aminoácidos en plasma. Los resultados muestran una importante elevación de los niveles de glutamina (1834 nmol/mL, rango de normalidad: 350 – 750 nmol/mL), así como una disminución de los de citrulina (2 nmol/mL, rango de normalidad: 5 – 40 nmol/mL). Se solicita también un análisis de acilcarnitinas, y niveles de vitamina B12 y homocisteína. Posteriormente se completa el estudio con la determinación, en una muestra de orina simple, de los niveles de creatinina y ácido orótico. Los resultados obtenidos se encuentran dentro de los límites de normalidad.
Dada la situación tan crítica del paciente, la cual amenaza la vida, urge establecer la terapia farmacológica correspondiente y, por tanto, establecer previamente el diagnóstico definitivo mediante un estudio genético. La imposibilidad de esperar a estos resultados motiva a los profesionales a programar un estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina con la esperanza de que estos permitan esclarecer la situación. En el cromatograma resultante se observan dos picos considerables de ácido 3-metilglutárico y 3-metilglutacónico (Imagen 1). Dicho hallazgo, característico de una aciduria 3-metilglutacónica, resulta clave para poder establecer el diagnóstico definitivo como un defecto de CPS1. Este hecho permite finalmente manejar al paciente adecuadamente y evitar un desenlace fatal.
DISCUSIÓN
El cuadro de intoxicación presentado por el paciente de nuestro caso a los pocos días de nacer hizo pensar, tras unos días de persistencia y empeoramiento de los síntomas, en un trastorno metabólico. Las Enfermedades Metabólicas Hereditarias (EMH) también denominadas Errores innatos del Metabolismo (EIM), son defectos de origen genético, de carácter monogénico y con patrón de herencia autosómico recesivo en su mayoría. La alteración en un gen produce un defecto enzimático, que conduce a la acumulación de metabolitos intermedios y consecuentemente a la aparición de las alteraciones bioquímicas características y a un fenotipo desadaptativo. La clasificación actual, “Clasificación internacional de trastornos metabólicos hereditarios o ICIMD”, incluye 1450 trastornos divididos en 23 grupos [1].  Los EIM se manifiestan en la edad pediátrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia o edad adulta con síntomas y signos similares a otras patologías. La relevancia de este grupo de condiciones en el contexto de las enfermedades raras se ha marcado en el transcurso de las últimas décadas con el desarrollo de terapias específicas, con efectividad y seguridad probadas, que han posicionado a estas patologías como “enfermedades raras tratables”. No reconocerlos conduce a secuelas como desnutrición, convulsiones, retardo mental e incluso la muerte. La prevención de estas secuelas con un diagnóstico oportuno supone todo un desafío para los clínicos.
En el abordaje de este tipo de sospechas existe una batería de pruebas consideradas de primera línea – niveles en suero de glucosa, enzimas hepáticas, amonio y lactato, estudio del equilibrio ácido-base, y análisis de cuerpos cetónicos en orina. A nuestro paciente se le cursó una analítica sanguínea completa, revelándose una hiperamonemia severa. En los casos en los que resulta necesario y según la orientación diagnóstica, existe la posibilidad de ampliar el estudio mediante una serie de determinaciones de segunda línea que incluyen, entre otros, el estudio de ácidos orgánicos en orina. Por este motivo, el siguiente paso que se dio en nuestro caso fue la programación de un estudio de aminoácidos en plasma. Los resultados obtenidos mostraron niveles de citrulina por debajo del rango de referencia.
El ciclo de la urea es el principal mecanismo que tiene nuestro organismo para eliminar el nitrógeno procedente, en su mayoría, de la ingesta proteica. De esta manera, a través de una ruta metabólica en la que participan seis enzimas diferentes, se consigue transformar el amoniaco (con propiedades tóxicas) en urea para su posterior eliminación a través de la orina. Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metabólicas hereditarias que derivan de una anomalía, cualitativa o cuantitativa, de una de esas seis enzimas [2]. Todas ellas comparten la elevación, en mayor o menor medida, de los niveles de amonio en sangre. Sin embargo, con respecto a los niveles de citrulina se diferencian dos grupos. Las formas hipocitrulinémicas incluyen el déficit de N-Acetil-Glutamato Sintasa (NAGS) – esta enzima cataliza la síntesis de N-Acetil-L-Glutamato a partir de glutamato y acetil-CoA -, el déficit de Carbamoil Fosfato Sintasa 1 (CPS1) – encargada de conjugar amonio y bicarbonato para dar lugar a carbamoil fosfato -, y el déficit de Ornitina Transcarbamilasa (OTC) – que interviene en la producción de citrulina a partir de ornitina y carbamoil fosfato -. Por otro lado, en el grupo de las formas hipercitrulinémicas encontramos: el déficit de Argininosuccinato Sintasa (ASS) – enzima responsable de la síntesis de arginninosuccinato a partir de aspartato y citrulina -, el déficit de Argininosuccinato Liasa (ASL) – encargada de la transformación de argininosuccinato en fumarato y arginina -, y la deficienica de Argininasa (ARG) – que degrada la arginina dando lugar a ornitina y urea – (Imagen 2A). A pesar de la similitud en los cuadros clínicos que derivan de estos diferentes déficits enzimáticos donde puede producirse un solapamiento de los síntomas, los resultados de una batería de determinaciones analíticas pueden permitir una inclinación hacia uno u otro TCU (Imagen 2B). Resulta complicado estimar la incidencia de estas enfermedades metabólicas dado que un número importante de afectados fallece antes de efectuarse el diagnóstico. Aún así, las cifras parecen indicar que este tipo de trastornos afecta a aproximadamente a uno de cada 25-50.000 nacidos vivos [3].
Volviendo al caso y llegados a este punto, tocaba filiar ante cuál de las tres formas hipocitrulinémicas de los TCU nos encontrábamos. Para ello, las opciones con utilidad reconocida en la confirmación de los EIM son tanto los estudios genéticos como los ensayos de actividad enzimática. Sin embargo, dada la posible demora de este tipo de estudios en la revelación de resultados y debido a la urgencia que existía teniendo en cuenta que el paciente se debatía entre la vida y la muerte, se decidió probar si un estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina podría esclarecer algo la situación. Los ácidos orgánicos son compuestos orgánicos, solubles en agua y con propiedades ácidas que contienen uno o más grupos carboxilo (mono-/di-/tri- carboxílicos) y que tienen su origen o bien en el metabolismo de aminoácidos, lípidos, carbohidratos, aminas biogénicas y esteroides, o bien en sustancias exógenas (fármacos, aditivos alimentarios…). La técnica más ampliamente utilizada para el estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina de un paciente es la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS)[4]. La cromatografía de gases (CG) es una técnica cromatográfica utilizada con fines analíticos para la separación de compuestos volátiles o volatilizables, termoestables y no iónicos. Se basa en la partición de los componentes de una mezcla a analizar entre una fase estacionaria y una fase móvil gaseosa, en función de la diferente afinidad de cada sustancia de la mezcla por las fases. La espectrometría de masas, por otro lado, es una técnica analítica de elucidación estructural basada en la ionización de una molécula y su posterior fragmentación en iones de diferentes relaciones masa-carga (m/z).
En el cromatograma resultante del estudio en el paciente de nuestro caso se observaba un pico considerable identificado como ácido 3-metilglutacónico (Imagen 1). Este hallazgo en la excreción urinaria es característico de una aciduria 3-metil-glutacónica secundaria. Dentro del grupo de las acidurias orgánicas clásicas encontramos, entre otras, las acidurias 3-metil-glutacónicas. Este desorden metabólico aparece como consecuencia de una alteración en el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, pudiendo clasificarse como primario o secundario. En el primero de los casos se ve afectado el catabolismo de la leucina, y por tanto existe un déficit, o bien de la 3-metil-glutaconil-CoA hidratasa (AUH) o de la Hidroxi-metil-glutaril-CoA liasa (HMGL) (Imagen 3A). Con respecto a las secundarias, no existen deficiencias enzimáticas en el catabolismo de la leucina. En general, aparecen como consecuencia de situaciones patológicas derivadas de errores congénitos del metabolismo que afectan directa o indirectamente al ciclo de Krebs, pudiendo agruparse en varias categorías que incluyen a) genes que codifican proteínas implicadas en el metabolismo lipídico mitocondrial y la composición de la membrana; b) genes que codifican componentes proteicos de los complejos de transporte de electrones; c) mutaciones que alteran el ADN mitocondrial; d) genes que codifican enzimas metabólicas de la matriz. Un quinto grupo incluye los EIM que manifiestan aciduria 3MGC secundaria pero que no encajan claramente en estas categorías. Al final, en todas esas situaciones se produce un acumulo de acetil-CoA en la matriz que se va conjugando para dar lugar a acetoacetato y posteriormente, hidroxi-metil-glutaril-CoA y ácido 3-metil-glutacónico (Imagen 3B) [5]. Al producirse una síntesis de novo, en el cromatograma resultante del estudio de ácidos orgánicos en orina se encuentra de forma aislada un pico correspondiente al ácido 3-metil-glutacónico, a diferencia de las primarias – en las que además de dicho compuesto también se identifica en la orina la presencia de otros ácidos orgánicos-.  Para poder diferenciar ambas entidades, existen otras alternativas al estudio de ácidos orgánicos en orina. Además de los estudios genéticos, dado que la de tipo primario afecta al metabolismo de la leucina y la secundaria no, la administración de este aminoácido también puede resultar de utilidad: si el paciente empeora de forma reactiva a la administración estaríamos ante una aciduria 3-metil-glutacónica primaria.
CONCLUSIONES
El análisis de ácidos orgánicos es un componente importante de los estudios de sospecha de EIM dado que proporciona un perfil completo de todos los compuestos presentes en la muestra de orina de un paciente, mostrando una imagen del funcionamiento de las diferentes vías metabólicas encargadas de la degradación y/o destoxificación en nuestro organismo.
Debido a que su principal utilidad radica en los EIM, considerados enfermedades raras por su baja prevalencia, se trata de un estudio con una limitada demanda pero que, dada su rapidez en la obtención de resultados en comparación con los estudios genéticos, y como muestra el caso descrito, puede resultar esencial en ciertas situaciones para poder salvar la vida del paciente. Aún así, hay que tener en cuenta que no tiene utilidad reconocida como método confirmatorio (a diferencia de los análisis genéticos y de los estudios de actividad enzimática), y únicamente sirve como apoyo para orientar el manejo y/o tratamiento de los pacientes hasta poder filiar el diagnóstico definitivo y como seguimiento en aquellos casos en los que ya se conoce cual es el EIM.
El GCMS es el método de análisis de ácidos orgánicos más utilizado, al combinar la capacidad de separación de la cromatografía de gases con la sensibilidad y selectividad del detector de masas, permitiendo analizar y cuantificar compuestos orgánicos volátiles en concentraciones traza en mezclas complejas. Tanto el manejo del equipo como el análisis son técnicamente muy exigentes y la interpretación de los resultados requiere un gran entrenamiento y cierto grado de experiencia por parte del profesional de laboratorio para la comprensión de las limitaciones y posibles dificultades que conlleva.
Ver anexo
REFERENCIAS
Zschocke J., Hoffmann G. F. Vademecun Metabolicum. Diagnosis and Treatment of Inherited Metabolic Disorders. 5th. ed. Erlangen: Nutricia GmbH; 2020.
Summar ML, Mew NA. Inborn Errors of Metabolism with Hyperammonemia: Urea Cycle Defects and Related Disorders. Pediatr Clin North Am. 2018 Apr;65(2):231-246. doi: 10.1016/j.pcl.2017.11.004. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29502911.
Carretero Colomer M. Trastornos del ciclo de la urea. Offarm [Internet]. 2004;23(9):136–8. Available from: https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-trastornos-del-ciclo-urea-13067358
Mouskeftara T, Virgiliou C, Theodoridis G, Gika H. Analysis of urinary organic acids by gas chromatography tandem mass spectrometry method for metabolic profiling applications. J Chromatogr A [Internet]. 2021;1658:462590. Available from: https://doi.org/10.1016/j.chroma.2021.462590
Jones DE, Klacking E, Ryan RO. Inborn errors of metabolism associated with 3-methylglutaconic aciduria. Clin Chim Acta. 2021 Nov;522:96-104. doi: 10.1016/j.cca.2021.08.016. Epub 2021 Aug 16. PMID: 34411555; PMCID: PMC8464523.
Categorías
Bioquímica. Química orgánica
Etiquetas
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enfermedades metabólicas
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Proceso de atención de enfermería (PAE) en cirugía menor ambulatoria; proceso postoperatorio. Caso clínico