RESUMEN
Introducción La discinesia de la mutación ADCY5 es un raro trastorno del movimiento de inicio en la infancia. Se caracteriza por movimientos coreicos aislados o asociados a mioclonías y distonías que afectan a las extremidades, el cuello y la cara. El escaso número de pacientes y familias no permite aún una adecuada relación genotipo-fenotipo. Objetivos Presentar el caso de un niño con trastornos del movimiento de inicio precoz en el seno de una familia con tres generaciones de afectados, y realizar una revisión actualizada de la casuística y el tratamiento de esta rara enfermedad. Caso clínico Varón de 6 años, remitido por retraso del lenguaje e hiperactividad. Tras seis meses de seguimiento, comenzó a presentar movimientos coreicos de predominio facial y de la raíz de los miembros, especialmente al despertar. Al año de seguimiento, se evidenció corea generalizado en reposo con afectación orofacial y torpeza en la marcha. Como antecedentes familiares destacaban su madre, abuelo, tío y prima maternos, que fueron diagnosticados de síndrome de Meige (distonía oromandibular y músculos periorbitarios) con trastornos del movimiento de tipo coreiforme sin filiar desde la infancia. El estudio cerebral por resonancia magnética no presentó alteraciones. Se realizó un exoma clínico dirigido a trastornos del movimiento que descubrió la mutación patógena en el gen ADCY5 causante de la discinesia familiar autosómica. Conclusión La mutación c.1126G>A p.A376T muestra una historia natural con un fenotipo clínico no progresivo en tres generaciones de afectados, con inicio en la infancia y respuesta al tratamiento con guanfacina.
Palabras claveCoreaDiscinesiaEnfermedades rarasInfanciaMiocloníaTrastornos del movimiento CategoriasTrastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción
La discinesia relacionada con la mutación ADCY5 es un raro trastorno del movimiento de inicio en la infancia y la adolescencia. Se caracteriza por movimientos coreicos aislados o asociados a mioclonías y distonías que afectan a las extremidades, el cuello y la cara, con mucha relación con el estado vigilia-sueño. También se ha relacionado con la hemiplejía alternante. El gen ADCY5, situado en el brazo largo del cromosoma 3, codifica la enzima adenil-ciclasa 5 y convierte el nucleótido trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico, de gran expresión en el estriado cerebral. La enfermedad se describió por primera vez en 1978 en una familia donde varios miembros afectados habían presentado un trastorno del movimiento hipercinético asociado a mioquimia facial. En 2012 [1] se descubrió la primera mutación familiar y su patrón de herencia, autosómico dominante. Más adelante, se describió otra mutación de novo en dos casos no emparentados entre sí (c.1252>T p.R418W), un paciente afectado de corea y distonía de inicio en la infancia, y otro diagnosticado de corea hereditaria benigna no asociada a la mutación NKX2-1 [2]. Asimismo, también se han descrito casos de herencia recesiva y mosaicismo somático [3].
El escaso número de pacientes y familias no permite aún una adecuada relación genotipo-fenotipo. Se presenta el caso clínico de un niño con aparición de movimientos coreiformes de inicio precoz en el seno de una familia con tres generaciones de afectados, y se hace una revisión actualizada de la casuística y el manejo de esta rara enfermedad, posiblemente infradiagnosticada.

Caso clínico
Niño de 6 años, remitido dos años antes por retraso del lenguaje, enlentecimiento del desarrollo psicomotor a partir de los 12 meses de vida y trastorno de la conducta por hiperactividad. No presentaba antecedentes gestacionales ni perinatales de interés, con madurograma adecuado hasta el año de edad, adquisición de la marcha a los 11 meses y primeras palabras al año. Como antecedentes familiares destacaban su madre, abuelo, tío y prima por rama materna (Figura), que fueron diagnosticados de síndrome de Meige (distonía oromandibular y músculos periorbitarios), que persistía en la etapa adulta, y trastornos del movimiento de tipo coreiforme sin filiar desde la infancia, que habían tenido en todos ellos un curso estable desde la adolescencia sin deterioro neurológico, lo que les permitía un régimen de vida normalizado. Ninguno presentaba datos de miocardiopatía.

Figura. Antecedentes familiares con el árbol genealógico de la mutación ADCY5.

El paciente inicialmente mostraba un retraso del lenguaje expresivo, con frases pobres y dislalias frecuentes, sin afectación del nivel de comprensión. Asimismo, presentaba un trastorno de la atención, conducta con impulsividad y problemas para alcanzar el nivel académico. Se le diagnosticó evolutivamente de trastorno por déficit de atención/hiperactividad por el servicio de psiquiatría infantil. No presentaba retraso en el área motora gruesa y fina, salvo una marcha algo torpe para su edad, ni tampoco problemas cognitivos, estereotipias o trastornos del sueño.
Tras seis meses de seguimiento, comenzó a presentar movimientos coreicos de predominio facial y de la raíz de los miembros, imposibles de controlar, especialmente al despertar o al inicio del sueño, similares a los presentes en sus familiares durante su infancia. No mostraba otras alteraciones asociadas, con el resto de la exploración clínica normal. Más tardíamente, al año de seguimiento, comenzó a evidenciarse un corea generalizado también de reposo con mayor expresión matutina al despertar, con mioclonías axiales, afectación orofacial discinética intermitente y torpeza en la marcha. El estudio cerebral de resonancia magnética no objetivó alteraciones.
Se realizó un estudio con un array-CGH de 180 K y genética del cromosoma X frágil, de resultado negativo. Se completó el estudio con un análisis molecular del exoma clínico para abarcar tanto posibles alteraciones del neurodesarrollo con hiperactividad y retraso del lenguaje como trastornos del movimiento. El resultado descubrió la mutación patógena en el gen ADCY5 (c.1126G>A p.A376T), causante de la discinesia familiar autosómica dominante heredada de la madre en el estudio de segregación realizado a los progenitores. El tratamiento con metilfenidato acrecentó los movimientos faciales y coreicos, por lo que se sustituyó por levetiracetam en dosis de 15 mg/kg/día. Tras seis meses sin mejoría de los movimientos y deterioro de la hiperactividad, también se suspendió. Tras ello, comenzaron a administrarse 3 mg/día de guanfacina, con mejoría de los síntomas de hiperactividad y de los movimientos, que se mantiene en el seguimiento posterior de seis meses en la actualidad.

Discusión
El caso de la familia descrita ilustra el fenotipo asociado a la mutación patógena en ADCY5 (c.1126G>A p.A376T). En este paciente encontramos una enfermedad con estabilidad sintomática desde aproximadamente el año del inicio tras tres años de seguimiento. La historia natural en los familiares afectados, madre, tío materno y abuelo materno, tuvo una evolución semejante, con estabilidad mantenida, que les permitió una vida normalizada con escasa repercusión para su integración social.
En nuestro paciente, al inicio, los movimientos aparecían característicamente al comienzo del sueño o al despertar, como en casos previamente descritos. La concomitancia de estos síntomas es altamente sugestiva de tener la mutación hallada [4]. También se aprecia cierta homogeneidad de la semiología neurológica en la familia sin fenómeno de anticipación.
El fenotipo clínico del trastorno es amplio y destacan los movimientos paroxísticos coreiformes, y con menor frecuencia distónicos o distónicos-mioclónicos aislados o asociados al corea. Se inicia en la infancia o adolescencia y afecta predominantemente a las extremidades (sobre todo las superiores) y el cuello, junto con contracciones faciales que afectan normalmente a los músculos periorbitarios o periorales hasta el punto de haber sido diagnosticados de síndrome de Meige, una entidad de etiología desconocida que puede tener diversas causas y que se solapa con la discinesia ADCY5, a tenor de la familia aquí presentada. Los movimientos son muy variables respecto a la duración y permanencia en el tiempo, y pueden durar de minutos a horas y gradualmente empeorar en frecuencia e intensidad a lo largo de la vida hasta hacerse constantes en algunos pacientes, desaparecer y reaparecer en semanas o meses, con períodos asintomáticos, o resolverse espontáneamente. Respecto a las reagudizaciones, además del despertar, en estudios de polisomnografía se sugiere que en algunos casos se preceden de hipopnea o se relacionan con un sueño poco efectivo. Otros factores que podrían precipitarlo son el estrés emocional, enfermedades intercurrentes, la risa o el estornudo [5].
Gran parte de los afectados asocian retraso del lenguaje, como nuestro paciente, en parte atribuible a los movimientos anómalos de la lengua y de la cara, de tal modo que algunos mejoran y otros conllevan disartria. Estos pacientes también pueden presentar retraso del desarrollo psicomotor de intensidad variable, desde retraso en la marcha o el gateo hasta incapacidad en la deambulación en la adolescencia, así como hipotonía axial. La hipotonía mejora en el curso de la enfermedad, aunque, en algunos adolescentes, permanece una hipotonía cervical residual que puede simular una anterocollis distónica o generar temblor o caídas bruscas de la cabeza. Asimismo, esta hipotonía facial también puede simular una miopatía facial con la boca entreabierta. Estas características pueden ser relevantes en pacientes con trastornos del movimiento sin causa filiada en la infancia, ya que pueden simular una parálisis cerebral distónica, por lo que hemos de replantear el diagnóstico en los pacientes con estos síntomas si no existe un daño perinatal claro y las pruebas de neuroimagen no presentan alteraciones.
También se han descrito casos de ADCY5 de distonías aisladas no generalizadas, movimientos oculares anormales, como parálisis de la elevación de la mirada y una hemiplejía alternante. No se ha descrito afectación cognitiva, aunque sí dificultades en el aprendizaje. Se han observado síntomas psiquiátricos, como depresión, síntomas obsesivos compulsivos y déficit de atención/hiperactividad [6]. En algún caso se ha descrito miocardiopatía dilatada tardíamente durante el seguimiento [1], que no padecía miembro alguno de la familia presentada.
Para el diagnóstico de esta entidad nos basamos fundamentalmente en la clínica, con especial atención a la presencia de exacerbaciones con el despertar, y en el estudio genético, ya que las pruebas de imagen y el análisis del líquido cefalorraquídeo suelen ser normales [6].
El curso natural es variable, desde la resolución espontánea hasta la progresión de los movimientos con afectación de los miembros inferiores e incluso aparición de espasticidad e hiperreflexia en algunos casos. Esta variabilidad en el fenotipo se ha atribuido, en parte, al genotipo. Según la evidencia disponible, la mutación p.A726T asocia una clínica más leve, mientras que la mutación p.R418W es responsable de un cuadro más grave. Atendiendo a nuestro caso clínico, la mutación A376T también parece asociarse a una clínica leve, ya que los familiares afectados se encontraban prácticamente asintomáticos, salvo por los movimientos bucomandibulares en la edad adulta. Sin embargo, se ha visto diferente intensidad en la sintomatología de miembros de la misma familia con la misma mutación genética, por lo que los factores medioambientales también pueden desempeñar un papel en esta variabilidad del fenotipo [6].
Hasta enero de 2020, hemos encontrado 72 casos (Tabla I) confirmados genéticamente, 31 con mutación de novo y 40 con herencia familiar, aunque la prevalencia de estos trastornos en población pediátrica por dicha mutación aún no se ha evaluado. Entre las mutaciones encontradas, la alteración de la arginina en posición 418 es la más habitual y está presente hasta en el 33,4% de los casos publicados (Tabla II). Ambas tablas han sido adaptadas de Carecchio et al [6] y Abela y Kurian [7], y completadas con el caso descrito en el presente artículo.

Tabla I. Pacientes y familiares con mutación ADCY5 descritos previamente en la bibliografía.

Pacientes con mutación ADCY5
			(n = 72)

Sujetos sintomáticos sin confirmación genética
			(n = 123)

Número de familiares afectados
			(n = 42)

Mutación ADCY5
			(número de familiares/número de pacientes)

Chen et al (2012)

10

18

1

p.A726T

Chen et al (2014)

2

2

2

p.R418W

Chen et al (2015)

24

30

15

p.R418W (8/9)
p.R418Q (3/3)
p.A726T (1/6)
p.L720P (1/1)
p.R438P (1/1)

Mencacci et al (2015)

3

3

2

p.M1029K (1/4)

Carapito et al (2015)

2

2

1

p.R418W

Chang et al (2016)

6

10

6

c.2088+1G>A
p.R418W (4/4)
p.R418G (1/1)

Dy et al (2016)

3

4

3

p.R418Q (1/1)
p.R418W (2/2)

Zech et al (2017)

3

3

2

p.K694_M696 (1/1)
p.I460F (1/1)

Meijer et al (2017)

1

1

1

p.R727K (1/2)

Westenberger et al (2017)

2

2

2

p.R418W
p.D1015E (1/1)

Douglas et al (2017)

4

5

1

p.E1025V (1/1)
p.M1029R

Carecchio et al (2017)

6

39

1

p.R418W
p.R418Q
p.R418G (1/1)

Tuntc et al (2017)

5

1

p.A726T (1/1)
p.R418T
p.R418Q

Presente artículo (2020)

1

4

4

p.A376T

Tabla II. Frecuencia de la mutación ADCY5 en los casos publicados.

Casos publicados afectados
			(n = 72)

Número de familiares publicados
			(n = 42)

c.1252C>T p.R418W

24 (33,4%)

22 (52,3%)

c.2176G>A p.A726T

18 (25%)

3 (7,1%%)

c.1253G>A p.R418Q

6 (8,4%)

5 (11,9%)

c.3086T>A p.M1029K

4 (5,5%)

1 (2,4%)

c.3086T>G p.M1029R

4 (5,5%)

1 (2,4%)

c.1252C>G p.R418G

3 (4,1%)

2 (4,8%)

c.2088+1G>A

2 (2,7%)

1 (2,4%)

c.2180G>A p.R727K

2 (2,7%)

1 (2,4%)

c.1252C>T p.R418T

1 (1,4%)

c.2159T>C p.L720P

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.1313G>C p.R438P

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.2080_2088del p.K694_M696

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.3045C>A p.D1015E

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.3074A>T p.E1025V

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.1378A>T p.I460F

1 (1,4%)

1 (2,4%)

c.1126G>A p.A376T

1 (1,4%)

Respecto al tratamiento, se han estudiado y ensayado diferente fármacos con dudosa efectividad, como levodopa y antiepilépticos (carbamacepina, topiramato, etosuximida, levetiracetam y fenobarbital). En nuestro paciente, el empleo de levetiracetam acentuó los síntomas. También se ha empleado la toxina botulínica en algunos casos de distonía cervical, con resultados favorables. Recientemente, se ha empleado la estimulación profunda del globo pálido en cuatro pacientes, con moderada recuperación de los movimientos hipercinéticos [8]. También se ha administrado metilfenidato a dos pacientes adolescentes afectados de movimientos coreiformes, por sendas mutaciones en los genes NKX2 y ADCY5. Este último paciente, de 13 años, además presentaba retraso del lenguaje y trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Se inició metilfenidato de liberación rápida y posteriormente de liberación retardada, con una importante mejoría de la atención, las habilidades motoras y el lenguaje. Además, hubo una importante mejoría del corea en ambos pacientes. No obstante, se desconoce el mecanismo de acción del metilfenidato en esta enfermedad. Además, dada la edad de administración del fármaco, durante la adolescencia, no se puede discernir hasta qué punto la mejoría se debe al metilfenidato o a una progresión benigna de la enfermedad con resolución en el inicio de la etapa adulta, como se ha descrito en algunos fenotipos [9]. En nuestro caso, el metilfenidato se inició precozmente a la edad de 5 años y pareció ser ineficaz tanto para el control de la hiperactividad como del trastorno del movimiento.

En conclusión, el presente trabajo aporta la historia natural de la discinesia asociada al gen ADCY5 con una mutación que presenta un fenotipo clínico no progresivo y aparentemente estable, sin miocardiopatía en tres generaciones de afectados, con inicio precoz en la infancia y respuesta al tratamiento con guanfacina.

Bibliografía

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↵ 2.  Mencacci NE, Erro R, Wiethoff S, Hersheson J, Ryten M, Balint B, et al. ADCY5 mutations are another cause of benign hereditary chorea. Neurology 2015; 85: 80-8.
↵ 3.  Bohlega SA, Abou-Al-Shaar H, AlDakheel A, Alajlan H, Bohlega BS, Meyer BF, et al. Autosomal recessive ADCY5-related dystonia and myoclonus: expanding the genetic spectrum of ADCY5-related movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2019; 64: 145-9.
↵ 4.  Friedman JR, Méneret A, Chen D-H, Trouillard O, Vidailhet M, Raskind WH, et al. ADCY5 mutation carriers display pleiotropic paroxysmal day and nighttime dyskinesias. Mov Disord 2016; 31: 147-8.
↵ 5.  Vijiaratnam N, Bhatia KP, Lang AE, Raskind WH, Espay AJ. ADCY5-related dyskinesia: improving clinical detection of an evolving disorder. Mov Disord Clin Pract 2019; 6: 512-20.
↵ 6.  Carecchio M, Mencacci NE, Iodice A, Pons R, Panteghini C, Zorzi G, et al. ADCY5-related movement disorders: frequency, disease course and phenotypic variability in a cohort of paediatric patients. Parkinsonism Relat Disord 2017; 41: 37-43.
↵ 7.  Abela L, Kurian MA. Postsynaptic movement disorders: clinical phenotypes, genotypes, and disease mechanisms. J Inherit Metab Dis 2018; 41: 1077-91.
↵ 8.  Dy ME, Chang FC, Jesus SD, Anselm I, Mahant N, Zeilman P, et al. Treatment of ADCY5-associated dystonia, chorea, and hyperkinetic disorders with deep brain stimulation: a multicenter case series. J Child Neurol 2016; 31: 1027-35.
↵ 9.  Tübing J, Bohnenpoll J, Spiegler J, Gillessen-Kaesbach G, Bäumer T, Max C, et al. Methylphenidate can improve chorea in NKX2.1 and ADCY5 mutation-positive patients –a report of two children. Mov Disord Clin Pract 2018; 5: 343-5.