Aspergillus fumigatus es un hongo filamentoso ubicuo, la especie más patógena y que más se aísla en cuadros invasivos, causante de aspergiloma (colonización de cavidades previas de tuberculosis, sarcoidosis…), aspergilosis broncopulmonar alérgica y aspergilosis pulmonar invasiva (API). Esta última es más habitual en inmunocomprometidos: la variante aguda, en tumores oncohematológicos, trasplantes o neutropenia; la crónica, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La API es muy grave y sin tratamiento causa una alta mortalidad. Para el diagnóstico, es necesario histología o cultivo de Aspergillus, galactomanano y tomografía axial computarizada torácica de alta resolución (TACAR).

Historia clínica

Mujer de 73 años dislipémica, ex fumadora, con EPOC tipo enfisema estadio III de la Global Initiative for Chronic Lung Disease (GOLD), con bronquiectasias, portadora de oxígeno domiciliario. Estable hasta enero de 2019, cuando inició disnea progresiva hasta ser de mínimos esfuerzos, pérdida ponderal progresiva (7 kg en 6 meses, 13% del peso global), astenia, anorexia, amiotrofia, sudoración nocturna, febrícula diaria de hasta 37,5 ºC e infecciones respiratorias recidivantes. Fue tratada con voriconazol durante 10 días al aislarse Aspergillus fumigatus en esputo. Ingresó en junio y julio de 2019 por sobreinfección de bronquiectasias por Pseudomonas aeruginosa, recibiendo varios ciclos de antibióticos, el último con piperacilina-tazobactam y, posteriormente, amikacina y ciprofloxacino, al alta con colistina inhalada.

Acudió a nuestro hospital en agosto de 2019 por aumento de su disnea habitual hasta ser de reposo, tos y expectoración verdosa oscura, dolor torácico punzante ocasional y febrícula de hasta 37,8 ºC. A la exploración, caquéctica (peso de 46 kg), afebril y eupneica, saturaciones de 92-96% con oxígeno suplementario a 2 l/min, crepitantes y roncus en la base pulmonar derecha. Resto de la exploración normal.

Pruebas complementarias

Se realizaron las siguientes pruebas complementarias:

• Cultivo de esputo positivo para Pseudomonas aeruginosa y tres cultivos positivos para Aspergillus fumigatus. Hemocultivos y urocultivos estériles.
• Analíticas anodinas, con elevación persistente de proteína C reactiva 13-15 mg/dl (normal ≤ 0,60), precipitinas negativas, galactomanano negativo.
• Radiografía tórax. Signos de enfisema, lesiones lineales en campo medio e inferior derechos compatibles con atelectasias-bronquiectasias.
• Ecocardiograma transtorácico. Sin hallazgos significativos.
• TACAR. Signos de enfisema centrolobulillar, extensas áreas de vidrio deslustrado y síndrome de lóbulo medio crónico. Se sobreañaden zonas de consolidación parcheadas múltiples periféricas, predominantes en lóbulo inferior derecho, imágenes en halo propias de Aspergillus, a considerar sobreinfección como causa más probable de aspergilosis semiinvasiva o broncoinvasiva u otras etiologías de neumonía inusual parcheada.

Evolución

Se decidió ingreso y tratamiento con meropenem y amikacina cubriendo probable Pseudomonas, confirmada en cultivo de esputo. Persistió la mala evolución con febrícula, disnea y tos, por lo que, a la vista de la TACAR, con nódulos-signo del halo no visibles en TC previa, y aislamiento repetido de Aspergillus fumigatus, se inició tratamiento antifúngico con voriconazol y caspofungina intravenosa, y se solicitó broncoscopia: lavado broncoalveolar con cultivo positivo de Aspergillus.

Se planteó el traslado a la unidad de cuidados intensivos (UCI), que la paciente rechazó, manteniendo tratamiento en planta de hospitalización. A la semana, desapareció la fiebre y disminuyó la tos, por lo que se decidió alta y continuar con voriconazol hasta completar 6-12 semanas (niveles 1,54 µg/dl [normal 1-5,5]). Al tener malnutrición severa, se añadieron acetato de megestrol y batidos hiperproteicos, con mejoría ponderal; mantuvo colistina inhalada. Se suspendió voriconazol en la octava semana por efectos secundarios; tuvo cultivos de esputo negativos a Aspergillus, pero positivos para Pseudomonas.

Diagnóstico

Probable API, variante crónica necrotizante.

Discusión y conclusiones

En las últimas dos décadas, se ha objetivado un aumento de la incidencia de API en pacientes críticos con hemopatías, trasplante o neutropenia, pero cada vez más asociada a otras enfermedades como la EPOC (30-50% de los casos de API). De hecho, en los pacientes con EPOC, la mortalidad es mayor que en los hematológicos (89% frente al 59%), en parte por el retraso en el diagnóstico y el tratamiento. La causa del aumento de casos de API en los pacientes con EPOC no está bien precisada, pero sí se han descrito factores de riesgo: deterioro del aclaramiento mucociliar, gravedad de la EPOC, tratamiento corticoideo superior a 3 semanas, otras infecciones bacterianas y víricas, antibióticos de amplio espectro previo, exposición o colonización por Aspergillus, obras de construcción o renovación del hospital y factores genéticos.

El daño histológico pulmonar es distinto según el estado inmunológico de los pacientes: en los neutropénicos, hay angioinvasión, hemorragia intraalveolar e infartos pulmonares, mientras que en los no neutropénicos, predomina la necrosis inflamatoria sin invasión vascular. Esto explica que los pacientes con EPOC tengan menores lesiones radiológicas pulmonares propias de la API que los neutropénicos, como el signo del halo (zona hemorrágica periférica a un nódulo) que sí tenía nuestro caso clínico, o el signo de aire creciente (que es tejido pulmonar infartado delimitado por espacio de aire).

Con respecto a la clínica, los pacientes con EPOC y con API suelen referir astenia, disnea, fiebre, sudoración nocturna, tos, sibilancias, hemoptisis, dolor torácico y pérdida ponderal. El diagnóstico se suele establecer después de varios meses de evolución y la API entra en el diagnóstico diferencial de la fiebre de origen desconocido. Desde el punto de vista radiológico, los hallazgos son inespecíficos, pero lo habitual son infiltrados y nódulos, en general, sin halo en los pacientes con EPOC por las alteraciones histológicas antes descritas.

Por tanto, el diagnóstico de certeza de API en los pacientes con EPOC es difícil: no existe ningún signo clínico o radiológico patognomónico y es de escasa utilidad la determinación sérica de galactomanano y de 1.3-beta-D-glucan, pues su sensibilidad y especificidad son más bajas en personas con EPOC que en neutropénicas. Se está investigando con buenos resultados la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero aún no está comercializada para su uso clínico. Es importante tener un alto índice de sospecha como en el caso presentado: broncópatas tratados con corticoides, con infecciones respiratorias que no responden a tratamiento antibacteriano de amplio espectro y en los que se aísla Aspergillus en las muestras respiratorias, sabiendo que cuantos más cultivos positivos haya, más sugerente es la infección y no la simple colonización.

Bibliografía

1. Fortún J, Carratalá J, Gavaldá J, Lizasoain M, Salavert M, de la Cámara R, et al. Recomendaciones sobre el tratamiento de la enfermedad fúngica invasiva por Aspergillus spp y otros hongos filamentosos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Actualización 2011. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(6): 435-454. doi: 10.1016/j.eimc.2011.01.010.
2. Bulpa P, Dive A, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2007; 30(4): 782-800. doi: 10.1183/09031936.00062206.
3. Trof RJ, Beishuizen A, Debets-Ossenkopp YJ, Girbes AR, Groeneveld AB. Management of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic critically ill patients. Intensive Care Med. 2007; 33(10): 1694-1703. doi: 10.1007/s00134-007-0791-z.
4. Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey. Clin Infect Dis. 2006; 43(5): 577-584. doi: 10.1086/505870.
5. Valle JM, González-Barcala FJ, Álvarez-Dobaño JM, Valdés L. La aspergilosis pulmonar invasiva en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Rev Med Chil. 2010; 138(5): 612-620. doi: /S0034-98872010000500013.
6. Stergiopoulou T, Meletiadis J, Roilides E, Kleiner DE, Schaufele R, Roden M, et al. Host-dependent patterns of tissue injury in invasive pulmonary aspergillosis. Am J Clin Pathol. 2007; 127(3): 349-355. doi: 10.1309/UJRV9DL-C11RM3G8R.
7. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63(4): e1-e60. doi: 10.1093/cid/ciw326.
8. Patterson TF. Treatment and prevention of invasive aspergillosis. Post TW, ed. UpToDate. Kauffman CA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com (acceso en julio de 2017).

API probada

Muestra histológica o citológica obtenida de una lesión pulmonar presente durante al menos 3 meses, en la que se observan hifas consistentes con Aspergillus y con evidencia de daño tisular, que se acompaña de alguno de los siguientes criterios:

1. Cultivo positivo de Aspergillus spp en una muestra de las vías aéreas inferiores
2. Test sérico de antígeno/anticuerpo positivo para Aspergillus fumigatus (incluidas precipitinas)
3. Confirmación de que las hifas observadas son de Aspergillus por un método molecular, inmunológico y/o cultivo

API probable

• Igual que la API probada pero sin la confirmación de que Aspergillus es el responsable (puntos 1, 2 y 3 están ausentes), o…
• Paciente con EPOC grave (estadio III o IV GOLD), generalmente en tratamiento con corticoides, con aumento reciente de la disnea, radiografía o TC sugestivas (< 3 meses) y uno de los siguientes criterios:
1. Cultivo positivo y/o visualización microscópica de Aspergillus en las vías respiratorias inferiores
2. Anticuerpos en sangre positivos para Aspergillus (incluyendo precipitinas)
3. Dos test consecutivos de galactomanano en sangre positivos

API posible

Paciente con EPOC grave (estadio III o IV GOLD), generalmente en tratamiento con corticoides, con aumento reciente de la disnea, radiografía o TC sugestivas (< 3 meses) pero sin cultivo positivo, visualización microscópica de Aspergillus en muestras de la vía aérea inferior, o serología

Colonización

Paciente con EPOC con cultivo positivo de Aspergillus en las vías respiratorias inferiores sin aumento de la disnea, presencia de broncoespasmo o de nuevos infiltrados pulmonares