Encefalitis anti-NMDAR. ¿Cómo y cuándo sospecharla?

Palabras clave
Encefalitis
Autoinmune
Anticuerpos anti-NMDAR

Resumen
La prevalencia de las encefalitis autoinmunes es incierta. Afecta principalmente a jóvenes y niños y la presentación clínica es muy variable. Se debe tener una alta sospecha clínica para las encefalitis autoinmunes ya que comúnmente se confunden con patologías psiquiátricas. El pronóstico de estos pacientes depende del inicio precoz del tratamiento.

Presentamos el caso de una mujer de 21 años, con alteraciones conductuales y alucinaciones de un mes de evolución, que desarrolla cefalea y fiebre. Tras el estudio, se le diagnosticó encefalitis anti-NMDAR.

Introducción
Las encefalitis autoinmunes (EAI) afectan principalmente a jóvenes y niños, con una media de edad de 19 años. La prevalencia es incierta, con un aumento en la publicación de casos en los últimos 10 años, desde que se descubren los anticuerpos antireceptor de glutamato de tipo N-metil D-aspartato (anti-NMDAR).

Existen dos grandes tipos de anticuerpos: los que se dirigen contra antígenos intraneuronales y los dirigidos frente a antígenos de superficie celular. Los primeros son mediados por inmunidad celular (no son patogénicos directos) y presentan una fuerte asociación con neoplasias; también se los conoce como anticuerpos onconeuronales (anti Hu, Ri, Ma2).

Por el contrario, las encefalitis con anticuerpos contra antígenos de superficie (receptores o proteínas de membrana celular) tienen patogenicidad directa y una asociación variable a neoplasias (anti-NMDAR, anti proteína de glioma inactivado rica en leucina tipo 1 o LGI1, anti receptores ácido γ-aminobutírico de tipo B o GABA B).

Caso clínico
Antecedentes personales y exploración física
Mujer de 21 años, estudiante, consumidora habitual de cannabis, sin otros antecedentes personales o familiares relevantes. Consulta en psiquiatría por cuadro de 1 mes de evolución consistente en trastornos conductuales, alucinaciones visuales y auditivas. Interpretándose inicialmente como un cuadro psicótico agudo, es tratada con dosis altas de neurolépticos. En la evolución agrega cefalea intensa y fiebre, por lo que vuelve a consultar.

Pruebas complementarias
Ante la sospecha de encefalitis infecciosa/síndrome neuroléptico maligno, se solicita analítica sanguínea, donde se destaca: leucocitosis de 14.500/mm3, PCR 148 mg/L, serología de VIH negativa. Se realiza una punción lumbar para análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) encontrando hiperproteinorraquia de 77 mg/dL con glucosa y celularidad normales.

El estudio microbiológico mediante tinción de gram, cultivo y técnicas de biología molecular GeneXpert (Cepheid) para la detección de M. tuberculosis complex, FilmArray (Biofire-Biomerieux) y virus de San Luis fueron negativos.

Se realiza tomografía (TC) y resonancia magnética (RNM) de cráneo que no presentaron alteraciones. El electroencefalograma (EEG) mostró ondas lentas difusas. Tras descartar encefalitis de causa infecciosa, se solicita el panel de anticuerpos para EAI en LCR, del cual se obtuvo el anticuerpo anti-NMDAR positivo. Las serologías inmunes (anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra antígenos de núcleo extraíbles, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos) fueron negativas.

Evolución
Con el diagnóstico de encefalitis autoinmune se inició tratamiento con metilprednisolona 3 bolos de 1.000 mg intravenoso (i/v) en 3 días consecutivos e inmunoglobulinas i/v (IGIV) a dosis de 0,4 g/kg durante 5 días. Presentó gran mejoría clínica con el tratamiento inmunosupresor instaurado.

En la evolución se cambia a prednisona vía oral (v/o) 1 mg/kg/día con descenso progresivo, asociando micofenolato de mofetilo 2 g v/o. Se completa valoración etiológica de la encefalitis autoinmune con TC tórax, abdomen y pelvis y ecografía transvaginal, que no evidencian la presencia de teratomas ni otros procesos oncológicos predisponentes. La paciente presenta buena evolución clínica, con secuelas funcionales escasas, consistente en leve dificultad en la deambulación que luego revierte.

Diagnóstico
Encefalitis autoinmune anti-NMDAR.

Discusión y conclusión
La encefalitis anti-NMDAR es la principal causa de EAI en adolescentes y mujeres jóvenes. Los síntomas de la EAI pueden ser indistinguibles de otros tipos de encefalitis. El caso presentado cumplió con los criterios diagnósticos para encefalitis anti-NMDAR definidos por Graus et al. en 2016.

Estos criterios incluyen variables clínicas, electroencefalográficas, del LCR y la presencia de los anticuerpos siempre excluyendo otras causas que expliquen el cuadro clínico. Es importante saber que la ausencia de anticuerpos anti-NMDAR no descarta el diagnóstico.

La encefalitis anti-NMDAR tiene una presentación subaguda (menos de 3 meses de evolución) y puede presentar una fase prodrómica con cefalea y fiebre. Encefalitis anti-NMDAR probable debe cumplir los 3 criterios:

1. Cuadro subagudo (< 3 meses) con 4/6 síntomas:
a. Alteraciones cognitivas o de la conducta (psiquiátricas)
b. Alteraciones del habla (mutismo, reducción del lenguaje)
c. Crisis epilépticas
d. Movimientos anormales, discinesias orofaciales, rigidez
e. Alteración del nivel de conciencia
f. Disfunción autonómica
2. Al menos uno de los siguientes exámenes:
a. EEG anormal: lentitud, desorganización, actividad epileptiforme, extreme delta brush
b. LCR con pleocitosis o bandas oligoclonales
3. Exclusión de otras causas

Encefalitis anti-NMDAR definitiva
1. Presencia de uno o más de los seis grupos de síntomas mencionados en 1
2. Anticuerpos anti-NMDAR positivos en LCR

Los síntomas neuropsiquiátricos tales como alteraciones del comportamiento, agresividad, psicosis y alucinaciones son característicos de este tipo de encefalitis, como ocurrió en nuestra paciente. Cuando se presentan como los únicos síntomas comúnmente se confunden con el debut de patologías psiquiátricas, como ocurrió en este caso.

Se debe destacar otros síntomas que, si bien no los manifestó nuestra paciente, pueden estar presentes en las EAI, como: alteraciones cognitivas (alteración en producción del lenguaje y memoria), discinesias orofaciales que son características, movimientos estereotipados y rigidez. Las crisis epilépticas, por lo general, son parciales, pero pueden progresar hasta estados de estatus epiléptico.

Las manifestaciones disautonómicas se presentan como hipertermia, taquicardia, hipotensión, sialorrea, diaforesis.

El síndrome neuroléptico maligno es uno de los principales diagnósticos diferenciales de esta patología, como ocurrió en el caso analizado. Como se trata a la mayoría de los pacientes con neurolépticos por los síntomas neuropsiquiátricos se dificulta el diagnóstico precoz.

El estudio del LCR es clave en el proceso diagnóstico de estos pacientes. Es patológico en un 85% de los casos. El hallazgo más frecuente es una pleocitosis linfocítica (91%), seguido de bandas oligoclonales (67%) e hiperproteinorraquia (32%). Esta última alteración en el LCR si bien está descrita como la menos frecuente fue la que nos orientó al diagnóstico. La RNM de cráneo puede ser normal hasta en un 65% de los casos o mostrar hiperintensidad en lóbulos temporales (14%). El EEG está generalmente alterado (80%), predominando las ondas lentas difusas o focales, como en este caso. El patrón delta brush es infrecuente (30%), pero de estar presente es característico de encefalitis anti-NMDAR y se asocia a un peor pronóstico.

Muchas de las EAI son centinelas en diversas patologías, principalmente neoplásicas. En la EAI por Ac anti NMDAR los teratomas de ovario son la patología predisponente con más frecuencia. La búsqueda de una enfermedad neoplásica es un pilar fundamental en el proceso diagnóstico, que impacta directamente en el tratamiento y pronóstico.

El estudio observacional de cohorte realizado en pacientes con EAI anti-NMDAR por Titulaer et al. evidenció que el 38% de los pacientes presentaba una patología oncológica predisponente, correspondiendo el 94% a teratomas de ovario; 2%, a teratomas en otras localizaciones y el 4% restante, a carcinomas de ovario, tumores de testículo, neoplasias de mama, páncreas y pulmón.

El tratamiento debe dirigirse a lograr la remisión de la EAI, así como a tratar la causa predisponente (neoplasia). Como tratamientos de primera línea se encuentran los corticosteroides i/v a dosis altas (metilprednisolona 750-1.000 mg/día por 3 días), seguido de corticoesteroides v.o. a dosis de 1mg/kg/día, asociados a IGIV o recambios plasmáticos (RP). Algunos autores recomiendan los RP en comparación con la IGIV, sobre todo en los casos que se presenten con crisis epilépticas refractarias o disautonomía severa.

La segunda línea de tratamiento se basa en el uso de rituximab y/o ciclofosfamida. Está descrito el uso de otros inmunosupresores en casos que no se pueda acceder a estas alternativas (micofenolato, azatioprina, metotrexate o tacrolimus).

Es controvertido el momento en el cual se debe rotar a tratamientos de segunda línea en los casos que no hay respuesta. Algunos autores recomiendan a los 10-14 días, mientras que otros lo hacen antes.

El riesgo de recaídas descrito para la encefalitis anti-NMDAR es de un 12% a los dos años. Suelen presentarse con clínica similar a los síntomas originales, pero con menor magnitud. En estos casos, se recomienda iniciar terapias de segunda línea durante un período más prolongado. Muchas veces la causa se debe a una neoplasia no identificada previamente.

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