RESUMEN
Nocardia
es un género de bacterias que puede ocasionar múltiples infecciones. Hay 80 especies, de las cuales 33 son patógenas en humanos. La inmunidad celular es crucial para contener la infección, por ello es típica en pacientes inmunodeprimidos, aunque a su vez es capaz de causar infección en pacientes sanos. Los principales factores de riesgo para su adquisición son el trasplante, en especial en el primer año, el VIH, y el tratamiento con glucocorticoides entre otros.
En este artículo se presenta un caso clínico de un paciente de 67 años trasplantado de pulmón en septiembre de 2015, que ingresa en 2016 por objetivar en un TAC torácico de control una progresión de la lesión cavitada sobre el injerto pulmonar (en LII) tras un Aspergillus en esputo.
PALABRAS CLAVE
Nocardia, Inmunodepresión, Cotrimoxazol
ABSTRACT
Nocardia is a genus of bacteria that can cause multiple infections. There are 80 species, of which 33 are pathogenic in humans. Cellular immunity is crucial to contain the infection, therefore it is typical in immunosuppressed patients, although it is also capable of causing infection in healthy patients. The main risk factors for its acquisition are transplantation, especially in the first year, HIV, or treatment with glucocorticoids, among other cases.
This article introduce a clinical case of 67 years old patient with a lung transplant in September 2015, who was admitted in 2016 due to a control chest CT showing a progression of the cavitated leion on the lung graft (in LII) after a aspergilluis in sputum.
KEYWORDS
Nocardia, Inmunosuppresion, Cotrimoxazole
INTRODUCCIÓN
El género
Nocardia
tiene más de 80 especies, de las cuales 33 son patógenas en humanos. Son bacterias ambientales ubicuas que se encuentran en todo el mundo, aunque la prevalencia de algunos varía geográficamente debido al clima.
Son bacilos Gram + filamentosos ramificados, aerobios, inmóviles con catalasa +. Débilmente ácido-alcohol resistentes.
Prevalencia:
EEUU 1995 – 2004:
Nocardia nova complex
28%,
brasiliensis
14%,
N. farcinica
14%,
N. cyriacigeorgica
13%,
N. brevicatena
7%, N.
abscessus
6%
España 2005 – 2014:
cyriacigeorgica
25%
,
N.nova
15%,
N.abscessus
13%,
N.farcinica
– 11%,
N. carnea
– 4%
Cultivo:
No muy exigentes, requiere un mínimo de
48-72 horas
antes de que las colonias se hagan evidentes, pero pueden tardar 14 días en aparecer. Las colonias son elevadas y lisas o granulares, blancas, amarillas o anaranjadas – colonias en “miga de pan”. Puede mostrar una ramificación aérea y una ramificación del sustrato en los medios o en su superficie.
Estos organismos fueron considerados hongos debido a su apariencia similar a una hifa, pero el análisis molecular de la pared celular confirmó su clasificación como bacterias.
Nocardia
vs
Actinomyces
:
Tinción ácido-rápida:
Nocardia
típicamente exhibe grados variables de resistencia al ácido debido al contenido de ácido micólico de la pared celular.
Nocardia
crece en condiciones aeróbicas, mientras que
Actinomyces
en condiciones anaeróbicas.
Nocardia
: Varillas Gram + delicadas, filamentosas y ramificadas
Actinomyces spp
, son
positivos por tinción ácido-rápida
. El grado de solidez ácida es variable dependiendo del contenido de ácido micólico de la pared celular
Epidemiología:
Ubicua
en suelos, materia vegetal en descomposición y ambientes acuáticos. Puede propagarse por el aire, particularmente en partículas de polvo.
La
inhalación
del organismo se considera el modo más común de entrada: la mayoría de las infecciones afectan al pulmón.
Otros modos de entrada: gastrointestinal por ingestión de alimentos contaminados, nosocomial por manos del personal sanitario y cutánea por traumatismo (punción con una espina o astilla, un arañazo o mordedura de un animal), cirugía, catéter vascular o una picadura de insecto, diseminación hematógena
Nocardia spp
tiene la capacidad de causar
enfermedad supurativa localizada o sistémica
en humanos y animales. Dos características importantes: capacidad de
diseminarse
a prácticamente cualquier órgano (sistema nervioso central), tendencia a
recaer o progresar
a pesar de la terapia apropiada.
La nocardiosis generalmente se considera una infección
oportunista
, pero aproximadamente 1/3 de los pacientes infectados son inmunocompetentes. Las tasas de infección del 0.7% – 3.5% en receptores de trasplante de órgano sólido.
Predominio en series de infección por
Nocardia
en hombres: se ha postulado que este predominio masculino puede estar relacionado con la ocupación, pero existe evidencia in vitro de que el estrógeno podría ser protector.
Patogenia:
La patogenicidad parece depender de la capacidad del organismo para inhibir la fusión de las fagolisosomas, alterar la función fagocítica y crecer con la persistencia de los fagocitos en el huésped de forma críptica
La capacidad de combatir la resistencia del huésped a la infección parece variar con la cepa y la fase de crecimiento de la bacteria:
Las bacterias en
fase logarítmica
muestran crecimiento filamentoso y son resistentes a fagocitosis
Cuando ocurre la fagocitosis, se ha observado la
inhibición de la fusión del fagosoma-lisosoma
con algunas cepas nocardiales, evitando así la hidrólisis de la célula huésped
La producción de una
superóxido dismutasa
asociada a la superficie de las células bacterianas y posiblemente una mayor producción de catalasa pueden estar implicadas en la resistencia a los neutrófilos humanos
Las
formas L
son variantes deficientes en la pared celular de algunas especies bacterianas que pueden estar relacionadas con la tendencia de la nocardiosis a recaer y recurrir años después de la terapia antimicrobiana inicial exitosa
Mayor virulencia:
N. farcinica
: más probable que la infección con esta especie produzca una enfermedad diseminada y tienda a ser más resistente a los antimicrobianos.
Mecanismos de defensa:
La inmunidad celular es crucial para contener la infección por
Nocardia spp
.
En la respuesta inicial del huésped se producen neutrófilos y macrófagos locales, que inhiben, pero no matan a la bacteria, limitando la propagación de la infección hasta que hay una respuesta celular específica.
Las células T
aumentan la fagocitosis, estimulan la respuesta celular y pueden ser capaces de producir citotoxicidad directa.
Los linfocitos gamma-delta T: son el 10-15% de linfocitos circulantes (parte de la inmunidad innata), se localizan en piel y mucosas, maduran en médula y timo, inhiben el crecimiento bacteriano ya que reconocen antígenos (lipoproteínas y glicolípidos)
El papel de la inmunidad humoral en la nocardiosis es desconocido. No hay evidencia de que las células B influyan directamente en las defensas del huésped en las infecciones nocardiales
Factores de riesgo:
Trasplante:
El riesgo de nocardiosis es mayor en el primer año después del trasplante de órganos, presumiblemente debido a una mayor inmunosupresión para evitar el rechazo. Las mayores tasas son en receptores de trasplante de pulmón y corazón, (3.5% y 2.5% respectivamente), sin embargo, las tasas son muy bajas en trasplante de riñón e hígado (0.1%).
Mayor probabilidad: tumores sólidos y neoplasias hematológicas (receptores de trasplantes alogénicos), enfermedad de injerto contra huésped, QT reciente, tratamiento con glucocorticoides e inmunosupersores (evitar rechazo)
VIH:
(CD4 <100). El 0,2-2% de los pacientes, principalmente los más inmunocomprometidos. Posible diagnóstico erróneo con TBC o neumonía bacteriana. Se recomienda profilaxis con TMP-SMX para prevenir la neumonía por
Pneumocystis jirovecii
si CD4 <200.
Glucocorticoides:
Prácticamente todas las enfermedades que requieren terapia crónica con glucocorticoides se han asociado con nocardiosis. Dosis: prednisona ≥ 20 mg durante ≥ 1 mes o > 2 pulsos de metilprednisolona 1 g IV en los 6 meses anteriores
Inhibidores de la calcineurina:
Uso de dosis altas en los últimos 30 días. Tacrolimus: > 10 ng / ml, ciclosporina: > 300 ng / ml
Otros factores: edad, estancia en UCI prolongada, infección por CMV (en los 6 meses anteriores), diabetes, alcoholismo, enfermedad granulomatosa crónica,  inhibidores de TNF-α  (infliximab…), enfermedad intestinal inflamatoria, EPOC, tuberculosis…
MATERIAL Y MÉTODOS
Se describe un caso de una patología poco habitual, realizándose un análisis descriptivo del mismo. Además, se ha realizado una revisión bibliográfica sobre la infección por
Nocardia
mediante una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Cochrane y UptoDate. La búsqueda se ha realizado utilizando la unión de palabra clave a través de operadores booleanos, incluyendo los artículos y guías clínicas cuyo contenido se ajusta a objetivo de esta revisión.
CASO CLINICO
Paciente de 67 años, sin alergias conocidas. Con antecedentes de hipertensión arterial, exfumador,
fibrosis pulmonar idiopática
de años de evolución con oxigenoterapia en domicilio, ingreso por Gripe A (H1N1) en 2014. Intervenido de colecistectomía y hernia umbilical.
A destacar que a causa de su fibrosis en 2014 es remitido al Hospital Vall d’Hebron (Barcelona) siéndole realizado un
trasplante unipulmonar
izquierdo en 2015, desde entonces tratamiento con tacrolimus, everolimus, prednisona, y valganciclovir. Tuvo incidencias postrasplante: disfunción primaria del injerto grado 2, necrosis miocárdica perioperatoria sin anomalías de contracción segmentarias y con buena función biventricular, insuficiencia renal leve (creatinina 1.5 mg/dL).
Ingresa en 2017 por infección respiratoria con aislamiento en esputo de
Aspergillus
. Se inicia anfotericina B y posteriormente voriconazol presentando mejoría clínica, pero en TC torácico se objetiva progresión de la
lesión cavitada sobre el injerto pulmonar (en LII)
, por lo que se realiza una broncoscopia.
Además, persiste la fiebre y se observan
nó
dulos subcutáneos
dolorosos en región dorsal paravertebral derecha a la altura de D10 y de L4 y otro en flanco derecho con signos inflamatorios cutáneos y salida de exudado al exterior. Tanto en esputo como en la muestra cutánea se aisla
N. farcinica.
Evolución:
Se inició tratamiento con cotrimoxazol e imipenem, con evolución respiratoria favorable. Sin embargo, el paciente presentó una
crisis parcial
de la extremidad inferior derecha, presentando en el EEG una lentificación sin grafoelementos de morfología epileptiforme. En el TC cerebral se objetivan varios
abscesos cerebrales
. El cuadro se resolvió tras el inicio de levetirazetam.
Posteriormente se realizó seguimiento ambulatorio en consultas de Neumología e Infecciosos con buena evolución, quedando en tratamiento con cotrimoxazol oral (cada doce horas) y linezolid oral. Se realizaron hemogramas periódicos, detectándose pancitopenia a los tres meses, por lo que suspendió linezolid, sin recaídas.
Además se iniciaron colistimetato y anfotericina B inhalados (colonización por
P.aeruginosa y Aspergillus
), azitromicina tres veces por semana y tratamiento inmunosupresor habitual: tacrolimus, everolimus y metilprednisolona (a dosis bajas).
DISCUSIÓN
La
neumonía
es la presentación clínica más frecuente de la infección por
Nocardia
.
Además, el 77% presenta fiebre, el 65% tos y expectoración (hemoptisis poco frecuente) y el 65% disnea. Menos frecuentemente, los pacientes presentan síndrome constitucional (pérdida de peso, sudoración nocturna…), dolor torácico, derrame pleural…
La segunda presentación clínica más frecuente es
absceso cerebral
, con clínica secundaria: cefalea, náuseas/vómitos, convulsiones, alteración del estado mental, déficits neurológicos focales, etc…
Las lesiones cutáneas:
son la tercera presentación más frecuente, siendo de mayor frecuencia en inmunocompetentes. Pueden ser por inoculación directa o contacto con en suelo (traumatismo)
Linfangitis nodular:
infección de ganglios linfáticos regionales (uno o varios), puede ser doloroso y la lesión puede drenar pus
Celulitis, paniculitis o absceso
Micetoma
(más común en regiones tropicales y subtropicales): infección del tejido subcutáneo profundo, crónico, con inflamación granulomatosa subyacente, aparece como un nódulo hinchado que puede drenar pus o gránulos. Puede estar asociado con un trauma precedente (pie) y puede ser doloroso o indoloro, afectando a tendones y huesos si no se trata
Respecto al
pronóstico
la mortalidad hospitalaria es del 26%, mientras que la mortalidad al año es del 32%, siendo del 45% para pacientes con enfermedad diseminada y del 50% para pacientes con abscesos cerebrales.
Complicaciones:
La nocardiosis pulmonar puede extenderse a pleura, pericardio, mediastino y vena cava, además puede haber bacteriemias, aunque son poco frecuentes.
Pruebas complementarias:
Radiografía de tórax:
se aprecian nódulos o consolidaciones.
TC torácico:
se objetivan
consolidaciones multifocales
como hallazgo más común, siendo un tercio
lesiones cavitadas
con bordes con realce (abscesos). Los nódulos pueden ser solitarios o múltiples, con tamaño variable. Además, pueden acompañarse de área de vidrio deslustrado.
Puede acompañarse de derrame pleural o empiema así como de abscesos torácicos. La distribución peribronquial es poco frecuente, y las adenopatías hiliares o mediastínicas son poco frecuentes
TC cerebral:
siempre realizar
prueba de imagen cerebral
(TC o RM) cuando se diagnostique una infección sistémica por
Nocardia
, dadas las altas tasas de infección del sistema nervioso central (SNC).
Son
lesiones en anillo
(simple o múltiple), en ocasiones con aracnoiditis y/o trombosis sinusal asociada (muy poco frecuente)
Diagnóstico:
Sospechar en pacientes que están inmunocomprometidos y presentan alguno de los
síndromes clínicos compatibles con infección por
Nocardia
:
Neumonía: A menudo subaguda o crónica, suele presentarse como una consolidación multifocal o neumonía cavitada en las imágenes (nódulos únicos o múltiples, masas pulmonares (con o sin cavitación), infiltrados intersticiales reticulonodulares, infiltrados, consolidacioneslobares…)
Abscesos cerebrales: Altas tasas de infección SNC, clínica neurológica secundaria
Linfadenitis nodular: Infecciones de piel y tejidos blandos que no responden a la terapia típica
Es importante el
aislamiento del organismo del sitio afectado
: esputo, aspirado bronquial, muestras quirúrgicas, exudados…
La tinción de Gram puede proporcionar un diagnóstico presuntivo: ramificación o perlas, bacilos G + filamentosos o una varilla débilmente ácida.
También se puede realizar el diagnóstico por técnicas moleculares, principalmente PCR y secuenciación del gen de ARN 16S.
Respecto a las
precauciones
, son estándar, ya que no hay transmisión de persona a persona.
Diagnóstico diferencial:
Pulmón:
Actinomicosis,
Mycobacterium tuberculosis
, Otras micobacterias (
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae
),
Rhodococcus
, Aspergilosis invasiva, Mucormicosis, Infecciones fúngicas endémicas (coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis o paracoccidioidomicosis), Tumor pulmonar, Metástasis…
Cerebro:
Toxoplasmosis, Meningitis tuberculosa, Neurocisticercosis, Infecciones fúngicas (aspergilosis invasiva, criptococosis o mucormicosis), Tumor cerebral, Metástasis, ACV…
Piel:
Micetoma
– Actinomyces, Otras infecciones fúngicas (ver arriba), Tumores óseos, Osteomielitis
Linfangitis nodular
– Esporotricosis, Linfadenitis tuberculosa, Infecciones por micobacterianas atípicas (
Mycobacterium marinum
), Tularemia,
Bacillus anthracis
, Leishmaniasis cutánea, Cromoblastomicosis, Lúes primaria, Lepra, Infecciones fúngicas endémicas (coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis), linfangitis bacteriana (
Streptococcus pyogenes
,
Staphylococcus aureus
,
Pseudomonas pseudomallei
), Virus de la viruela bovina, Eritema nodoso…
Tratamiento:
Cotrimoxazol:
(trimetoprim-sulfametoxazol) tratamiento recomendado, dosis: 5-10 mg/kg de trimetoprim  – 2-4 dosis diarias. Activo contra la mayoría de las especies, resistencias con
Nocardia otitidiscaviarum, Nocardia nova
y
Nocardia farcinica
Alternativas:
carbapenems (imipenem o meropenem), cefalosporinas (ceftriaxona o la cefotaxima), amikacina, linezolid (activo contra la mayoría de las especies), fluoroquinolonas (moxifloxacina o levofloxacino), minociclina, tigeciclina, dapsona
Terapia de combinación (≥ 2 antibióticos):
pacientes graves, inmunocomprometidos, afectación del SNC (cotrimoxazol, carbapenem, amikacina, linezolid)
Desbridamiento quirúrgico: puede ser necesario para nódulos necróticos grandes o abscesos en pacientes con infecciones de piel y partes blandas.
Manejo:
El tratamiento inicial en pacientes graves se debe administrar
por vía intravenosa durante al menos 3-6 semanas
y/o hasta que se documente la mejoría clínica (al menos dos antibióticos). Tras conocer las resistencias y si la evolución es buena, se puede pasar de tres antibióticos a dos que sean sensibles.
Si hay mejoría y no hay afectación del SNC se sugiere pasar a vía oral sobre las 3-6 semanas. Si hay afectación del SNC y/o afectación multiorgánica, particularmente si inmunodepresión, se sugiere pasar a vía oral (combinada, 2 fármacos) después de un mínimo de 6 semanas de terapia intravenosa y clara evidencia de mejoría clínica.
Antibióticos vía oral:
cotrimoxazol (10 mg/kg, 2-3 veces/día), minociclina (100 mg, 2 veces/día), amoxicilina-clavulánico (875 mg, 2 veces/día), linezolid (600mg, 2 veces/día)
Inmunosupresores: mantener si es por un trasplante, pero reducir la dosis tanto como sea posible. Si toman inmunosupresores por otra razón intentar discontinuarlo si es posible.
Duración recomendada de tratamiento:
Infecciones de piel o partes blandas: 6-24 meses
Inmunocompetentes con infección pulmonar o sistémica que no involucra SNC: 6-12 meses
Inmunocomprometidos o aquellos con infección del SNC: al menos 12 meses de terapia
Profilaxis:
Primaria: no recomendada de forma rutinaria para pacientes inmunocomprometidos.
El cotrimoxazol utilizado para la profilaxis de la neumonía por
Pneumocystis
en receptores de trasplantes y en pacientes con VIH puede proporcionar cierta protección
Secundaria (inmunodeprimidos):
cotrimoxazol 800/160mg: un comprimido cada 24 horas.
CONCLUSION
Presentamos un caso de infección sistémica por
N. farcinica
en un paciente trasplantado pulmonar. La infección por
Nocardia
suele ocurrir en pacientes
inmunodeprimidos
(trasplantados, oncológicos, VIH, tratamiento crónico con corticoides, inmunosupresores…), siendo la
inhalación
su mecanismo de infección más frecuente. Son ácido-alcohol resistentes por lo que inicialmente hay que realizar diagnóstico diferencial principalmente con la tuberculosis.
La infección se presenta en la mayoría de los pacientes como
neumonía
, en bastantes ocasiones como cavitación. Además, suele ocasionar
abscesos cerebrales
, por lo que es obligado realizar una prueba de imagen cerebral tras el diagnóstico de una infección sistémica. En este caso además, se realizó aislamiento a nivel cutáneo, siendo esta forma la tercera más frecuente de infección por
Nocardia
.
El tratamiento requiere antibioterapia en combinación durante varios meses (
cotrimoxazol
, carbapenem, amikacina, linezolid…) con paso a vía oral a las tres-seis semanas si la evolución clínica es favorable. Además, los pacientes pueden presentar recaídas, principalmente si la situación de inmunosupresión persiste, por lo que se recomienda profilaxis secundaria.
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Farreras – Rozman. Medicina Interna. Ed. Elsevier. 17ª ed. 2012.
Categorías
Enfermedades infecciosas
,
Neumología
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Nocardia
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Nocardia Farcinica
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trasplantado pulmonar
MINOCA: infarto sin obstrucción coronaria
Importancia de los factores desencadenantes y fármacos seguros en la porfiria aguda intermitente. Caso clínico