RESUMEN
Los carcinomas de línea media NUT son neoplasias epiteliales malignas caracterizadas por una reordenación del gen NUT. Este tumor se forma a partir de las células escamosas que están en la piel y el revestimiento de algunos órganos y puede crecer en cualquier parte del cuerpo y suele encontrarse en la cabeza, el cuello y los pulmones. Es un tumor agresivo de rápido crecimiento.
Según la evidencia disponible, solo una pequeña proporción de estos tumores se diagnostica correctamente en el momento en el que se presenta la enfermedad, siendo el
gold standard
para el diagnóstico la demostración del reordenamiento del gen NUT.
Un alto nivel de experiencia es la única forma que tenemos para mejorar diagnóstico, tratamiento y pronóstico de este tipo de tumores y de otros cánceres infrecuentes. Todavía no existe un tratamiento estándar. En líneas generales, las opciones de tratamiento para estos tumores incluyen quimioterapia, radioterapia y cirugía.
Palabras clave:
carcinoma, NUT, línea media, revisión, bibliografía, literatura, caso.
Abstract
NUT midline carcinomas are malignant epithelial malignancies characterized by a rearrangement of the NUT gene. This tumor forms from squamous cells that are in the skin and lining of some organs. They can grow anywhere in the body and are usually found in the head, neck and lungs. NUT cancers are fast-growing, aggressive tumors.
According to the available evidence, only a small proportion of these tumors are correctly diagnosed at the time of disease presentation. The gold standard for their diagnosis is the demonstration of NUT gene rearrangement.
A high level of expertise is the only way we have to improve diagnosis, treatment and prognosis of these and other rare cancers. There is still no standard treatment. Generally speaking, treatment options for these tumors include chemotherapy, radiotherapy and surgery.
Keywords:
carcinoma, NUT, midline, revision, review, bibliography, literature, case.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Caso:
Paciente varón de 48 años.
El paciente no presenta alergias medicamentosas conocidas.
Antecedentes médico – quirúrgicos: litiasis biliar, no refiere otros antecedentes personales de interés.
Antecedentes familiares: niega antecedentes familiares de interés.
Medicación habitual: Tapentadol 1 comprimido cada 12 horas, Paracetamol si precisa.
No es portador de marcapasos cardíaco.
Historia Oncológica:
El paciente consulta en clínica privada por dolor y por haberse notado un bultoma en la región parotídea derecha en junio de 2023.
En la exploración física se objetiva una tumoración de gran tamaño de más de 6 cm de diámetro, en zona parotídea baja derecha, que borra ángulo mandibular. El paciente no presenta paresia facial. No se palpan adenopatías en la palpación cervical.
Anatomía patológica (AP) de neoplasia de parótida derecha, Punción Aspiración con Aguja Fina (PAAF) ecoguiada: citología epitelial atípico, acorde con carcinoma pobremente diferenciado, de célula grande. *Nota: La citomorfología no permite establecer la histogénesis concreta (Ca ex adenoma pleomorfo, acinar, ductal…). Tipificación definitiva en pieza quirúrgica (valorar datos de TC).
Tomografía computerizada (TC) de clínica privada: no se observan adenopatías patológicas. Tampoco se objetivan otros hallazgos de interés.
El día 07 de agosto de 2023 el paciente se somete a intervención quirúrgica: parotidectomía total derecha con vaciamiento cervical (VC).
Resultado de AP:
Carcinoma de glándula salivar mayor:
A.- Carcinoma de glándula salivar mayor (protocolo basado en CAP, AJCC-UICC 8, noviembre 2021) Carcinoma de pobremente diferenciado, de morfología e inmunohistoquímica compatibles con CARCINOMA NUT; pT3 pN0 (0/23). – Procedimiento: parotidectomía radical derecha + vaciamiento cervical funcional derecho. – Focalidad: unifocal. – Localización: glándula parótida derecha. – Tamaño: 4,7 x 3,2 x 3 cm. – Tipo histológico: Carcinoma de aspecto indiferenciado, con queratinización abrupta y positividad IHQ para NUT, compatible con CARCINOMA NUT. – Extensión tumoral: la lesión infiltra parénquima parotídeo, tejido adiposo periparotídeo, músculo estriado y tejido celular subcutáneo respetando dermis y epidermis. – Invasión linfovascular: no se observa. – Invasión perineural: dudosa. – Márgenes quirúrgicos: * Anterior: a menos de 1 mm. * Posterior: contacto puntual. * Superior: a 1,5 mm. * Inferior: a menos de 1 mm. * Profundo: en contacto. – Ganglios linfáticos regionales: 0/22. * Ganglios aislados: 22, entre 0,3 y 1,7 cm. * Ganglios metastatizados: 0. – Estudios Especiales (IHQ): * CKAE1/AE3+, p16 + parcheado, NUT + nuclear moteada. * p63, p40 y CK5/6 positivos en las áreas de diferenciación escamosa. CK7: expresión focal. * Ki67: 80%. * Son negativas para CD31, SOX10, mamoglobina, DOG1, sinaptofisina. – Otros hallazgos: glándula submaxilar libre de infiltrados neoplásicos y sin alteraciones. * Clasificación TNM (8 edición): pT3 pN0 (0/22).
B.- Ampliación zona medial: – Fragmentos de tejido fibroadiposo parcialmente artefactado, pendiente de estudio inmunohistoquímico.
Ampliación diagnóstica: ISH EBER: NEGATIVO. CK20: NEGATIVA. Con ténicas IHQ CKAE1/AE3: Se reconoce un foco de infiltración por CARCINOMA en la muestra B (ampliación de extirpación)
Se comenta el caso en comité de tumores de Cabeza y Cuello (CTCyC) del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (HUMS) a fecha de 31 de agosto de 2023 y se decide RT y QT adyuvante, por lo que se deriva al paciente al servicio de oncología radioterápica (ORT) y oncología médica (OM).
TC (04/09/23)
: Se visualizan los agrafes quirúrgicos y los cambios morfológicos tras la parotidectomía y submaxilectomía derecha realizada. Existe empastamiento tisular del lecho quirúrgico, sin signos claros de sugerentes de resto tumoral. No se observan adenopatías cervicales de aspecto patológico. Estructuras faringolaríngeas conservadas. Calcificaciones amigdalinas por procesos infecciosos antiguos. Las glándulas parótida y submaxilar izquierdas presentan un tamaño normal. La glándula tiroidea presenta igualmente un tamaño normal. Buena neumatización de fosas nasales y de senos paranasales observables. También existe buena neumatización de celdillas mastoideas y de ambos oídos medios, con buen calibre de ambos conductos auditivos internos. Parénquimas pulmonares bien aireados, sin visualizarse lesiones focales. No aprecio adenopatías mediastínicas ni axilares de aspecto patológico. Agrafes quirúrgicos de colecistectomía. [Ver Imagen nº1: TC del 04/09/23 (al final del artículo).]
Consulta OM del 08/09/23 para valorar quimioterapia (QT) adyuvante:
Clínicamente ECOG 0. Buen estado general. Zona cicatricial todavía empastada y pendiente de resolución completa.
Por su parte plantean tratamiento de QT concomitante con esquema cisplatino 100 trisemanal a pesar de escasa bibliografía por tumor infrecuente.
Solicitan: perfil analítico general (PG) con hormonas tiroideas (HT) y serologías, PET/TC, revisión por el servicio de Dermatología y valoración por la unidad de Consejo genético.
El paciente acude nuevamente a la consulta de OM para recibir resultado de pruebas complementarias el 20 de septiembre de 2023, presentando mejoría del estado general de forma progresiva, con ECOG 0 y vida activa.
Analítica sanguínea: glucosa basal, ácido úrico y función renal sin alteraciones (creatinina 0,9). Resto de parámetros bioquímicos sin alteraciones destacables. Hematimetría: hemoglobina 14,8, neutrófilos 4700, plaquetas 194000, resto de parámetros también en rango de la normalidad.
Serologías: virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativos.
Hormonas tiroideas: TSH 2,22 y T4 libre 1,21 (en rango normal).
Pruebas complementarias:
PET TC 15/09/2023:
No se detectan signos de persistencia o recidiva de carcinoma de parótida derecha. Secuelas con leve actividad inflamatoria residual en lecho de parotidectomía y submaxilectomía derechas. Senos paranasales, boca, faringe, laringe, glándulas salivares izquierdas y glándula tiroides sin alteraciones. No se detectan adenopatías carvicales con actividad metabólica. No se detectan nódulos pulmonares ni derrame pleural ni adenopatías mediastínicas. Hígado, bazo, páncreas, riñones, suprarrenales, tubo digestivo, y resto del abdomen con distribución fisiológica de la 18F-fludesoxiglucosa (FDG). No se detectan adenopatías abdominales. Artropatatía en acromioclavicular derecha. Resto de sistema musculoesquelético sin hallazgos. Diagnóstico / Conclusión: Remisión completa de carcinoma de parótida. [Ver Imagen nº2: PET-TC del 15/09/23 (al final del artículo).]
Juicio clínico:
Carcinoma indiferenciado tipo NUT en glándula parótida intervenida quirúrgicamente; estadio TNM: pT3pN0M0.
Tratamiento propuesto: RT QT adyuvante.
Actualmente el paciente se encuentra pendiente de iniciar dichos tratamientos.
Discusión:
Los carcinomas NUT (también llamados carcinoma de línea media NUT) son neoplasias epiteliales malignas agresivas, poco diferenciadas y poco comunes, caracterizadas por una reordenación del gen NUT (proteína nuclear en los testículos), ubicado en el cromosoma 15q14, que pueden afectar a personas de todas las edades y sexos [1]. Así, este tumor es un carcinoma impulsado por la oncoproteína de fusión BRD4 – NUT, que activa la cromatina para promover la expresión de genes que favorecen el crecimiento [2].
Este tumor puede crecer en cualquier parte del cuerpo, pudiendo surgir de diferentes tejidos y sitios, pero suele encontrarse en la cabeza, el cuello y los pulmones, y se forma a partir de las células escamosas que están en la piel y el revestimiento de algunos órganos.
En el momento del diagnóstico, la afectación ganglionar o el hecho de encontrar la enfermedad diseminada (metastásica) son eventos comunes. A demás, el carcinoma NUT crece muy rápido y se disemina a otras partes del cuerpo. Los datos en la literatura son diversos, algunos afirman que, a pesar del tratamiento, sólo el 20 % de los pacientes están vivos un año después del diagnóstico, con una mediana de supervivencia de 6,7 meses [1, 3]; mientras en otro artículo se calcula que la tasa de supervivencia a 2 años es del 30%. Cabe destacar que, en este último estudio, los tres supervivientes a largo plazo (35, 72 y 78 meses) se sometieron a una resección macroscópica total primaria y recibieron tratamiento adyuvante. [4, 5]
Como hemos comentado con anterioridad, aproximadamente el 70 % de estos cánceres albergan el oncogén de fusión BRD4 – NUT, que resulta de una translocación t (15;19). En el 30 % restante de los casos, los reordenamientos NUT implican otros genes, como BRD3 y NSD3. [3, 6, 7]
Según la evidencia disponible, solo una pequeña proporción de estos tumores se diagnostica correctamente en el momento en el que se presenta la enfermedad. [3] El
gold standard
para el diagnóstico es la demostración del reordenamiento del gen NUT mediante Hibridación in situ Fluorescente (FISH) o mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Así, idealmente, estos estudios deberían realizarse ante cualquier tumor maligno pobremente diferenciado, monomórfico y que no se tiña. [8]
Un alto nivel de experiencia es la única forma que tenemos para mejorar diagnóstico, tratamiento y pronóstico de este tipo de tumores y de otros cánceres infrecuentes.
Debido a la rareza de esta neoplasia maligna y su alta agresividad, todavía no existe, para ella, un tratamiento estándar. El papel de la terapia postoperatoria y su posible efecto positivo sobre la enfermedad libre de progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) aún no está clara, pero sí que tenemos evidencia de un estudio realizado en NUT del área otorrinolaringológica (ORL), que afirmó que los únicos pacientes que experimentaron una supervivencia prolongada son aquellos en el que se alcanza la remisión completa tras la cirugía. [3] Así, considerar el tratamiento adyuvante con quimiorradioterapia en NUT operables puede ser una opción razonable.
En líneas generales, las opciones de tratamiento para estos tumores incluyen las siguientes: quimioterapia, radioterapia y cirugía.
Actualmente no existe evidencia del posible uso de la inmunoterapia en la práctica clínica, y carecemos de datos bibliográficos que avalen su actividad. En el campo de la inmunooncología, la actividad y seguridad de los inhibidores de puntos de control inmunológico están en estudio en cánceres NUT de pulmón. [9] En el campo de la radioterapia, la terapia de protones podría ser un enfoque válido, particularmente para pacientes ancianos y frágiles. [10]
Hasta el momento actual, se han utilizado con cierto éxito cisplatino, taxanos y agentes alquilantes; si bien la respuesta temprana es común, la progresión del tumor ocurre temprano en el curso de la enfermedad [11, 12].
Ver anexo
Bibliografía:
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Oncología
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