RESUMEN
Introducción El síndrome de Aicardi-Goutières es una encefalopatía progresiva de inicio en el primer año de vida que condiciona retraso psicomotor, microcefalia y disfunción piramidal. Tiene una prevalencia de 1-5 de cada 10.000 recién nacidos vivos. La mayoría de los casos tiene transmisión autosómica recesiva, por alteración en siete genes implicados en el metabolismo del interferón, lo cual condiciona un aumento de sus niveles en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y afecta al cerebro (leucodistrofia, atrofia corticosubcortical, calcificaciones en los núcleos basales), la piel y el sistema inmunitario. Caso clínico Se trata de dos hermanos que presentan la variante p.Ala177Thr en homocigosis en el gen RNASEH2B; ambos progenitores, consanguíneos, son portadores. El primer hermano comenzó a los 10 meses con hipotonía axial, hipertonía de las extremidades, regresión psicomotriz y movimientos distónicos. El segundo hermano presentó desde el nacimiento tono axial bajo con hipertonía de las extremidades, a los 4 meses se hallaron calcificaciones en los núcleos lenticuloestriados mediante ecografía transfontalar y a los 6 meses inició movimientos distónicos y nistagmo intermitente. Ambos han desarrollado tetraparesia espástica y permanecen estables con 8 y 10 años, pese a las complicaciones propias del síndrome. Conclusiones El síndrome de Aicardi-Goutières es una entidad rara que debe tenerse presente ante situaciones que cursen con alteración del desarrollo psicomotor y calcificaciones intracraneales; destacamos la importancia del diagnóstico genético tanto para conocer el pronóstico de nuestros pacientes en función de su alteración genética como para ofrecer consejo genético a sus familias.
Palabras claveAsesoramiento genéticoEpilepsiaHipotonía muscularMicrocefaliaParálisis cerebralTrastornos del neurodesarrollo CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome de Aicardi-Goutières es una encefalopatía progresiva de inicio precoz con origen en los genes que regulan la expresión del interferón. Tiene una prevalencia de 1-5 de cada 10.000 recién nacidos vivos y desde 1984, momento en que fue descrito por Jean Aicardi y Françoise Goutières, se han publicado más de 120 casos [1-3].
Es frecuente el inicio de la clínica en las primeras semanas o meses de vida con síntomas inespecíficos, como irritabilidad o dificultad para la alimentación. Durante el período de lactante se suele observar retraso del desarrollo psicomotor, espasticidad, microcefalia, calcificaciones intracraneales, crisis comiciales, linfocitosis y aumento de los niveles de interferón alfa en el líquido cefalorraquídeo. A medio plazo se desarrolla leucodistrofia y atrofia cerebral, que condicionan discapacidad cognitiva y motora graves. Otras manifestaciones frecuentemente asociadas son lesiones cutáneas similares a sabañones, glaucoma o trastornos autoinmunitarios [3-5].

Casos clínicos
Se presenta un caso familiar de síndrome de Aicardi-Goutières que afecta al segundo y al tercer hijo de una pareja sana procedente de Marruecos con consanguinidad en grado de primos hermanos.
El primer hijo de la pareja, fruto de un embarazo y un parto controlados en el extranjero y nacido a término, fallece en los primeros días de vida por una cardiopatía no filiada.
Caso 1
Lactante varón de 10 meses de edad que inicia seguimiento en neuropediatría tras su ingreso hospitalario para el estudio de dificultades para la alimentación en el contexto de cuadro febril.
No presenta antecedentes patológicos de interés: embarazo controlado y normoevolutivo, sin evidencia de infecciones maternas, nacido a término por parto eutócico y sin incidencias perinatales. Se constata un adecuado desarrollo ponderoestatural y psicomotor durante los primeros 6 meses de vida, según consta en las revisiones habituales del programa de salud infantil desarrollado en su centro de salud.
En la exploración neurológica realizada durante el ingreso destaca retraso psicomotor grave, sin adquisición de sostén cefálico ni sedestación, hipotonía axial marcada y espasticidad ‘en tijera’ en las extremidades inferiores, clonos y exaltación de reflejos osteotendinosos; asimismo, asocia reacciones espasmódicas de hipertonía generalizada espontáneas y como respuesta a estímulos. Se realiza una resonancia magnética que evidencia alteraciones en la sustancia blanca periventricular y alteración de la señal en los núcleos dentados cerebelosos, y un estudio electroencefalográfico con resultado normal.
Inicia desde ese momento seguimiento en neuropediatría, y se objetiva desarrollo progresivo de microcefalia y tetraparesia espástica. Precisa tratamiento rehabilitador, ortoprotésico y cirugía ortopédica por luxación de la cadera izquierda, y tratamiento continuado con escopolamina por sialorrea y con levotiroxina por tiroiditis autoinmunitaria.
Durante el seguimiento, se realiza un estudio ampliado neurometabólico sin hallazgos y un estudio genético con cariotipo molecular mediante array de hibridación genómica comparada normal.
Actualmente tiene 10 años y permanece estable clínicamente, pese a una importante limitación funcional (Gross Motor Function Classification System: 4).
Caso 2
El segundo de los hermanos afectos inicia seguimiento en neuropediatría-atención temprana desde el nacimiento por su antecedente familiar, con una gestación controlada y normoevolutiva, y nacido a término por parto eutócico y sin incidencias perinatales.
Permanece asintomático hasta los 4 meses de vida, momento en el que se detecta hipotonía y retraso en la adquisición del sostén cefálico; en la ecografía transfontanelar presenta calcificaciones en los núcleos lenticuloestriados; se pauta tratamiento fisioterápico de estimulación temprana.
A los 6 meses, y a pesar de la atención temprana, presenta un desarrollo psicomotor pobre, con persistencia de la hipotonía axial y la hipertonía de las extremidades inferiores, con reflejos osteotendinosos exaltados y movimientos espasmódicos en respuesta a estímulos táctiles y sonoros; asocia también movimientos oculares anárquicos en todos los planos y escasa fijación de la mirada. Se realizan potenciales auditivos y visuales con resultados normales, resonancia magnética que muestra signos de atrofia frontotemporal leve y electroencefalograma con enlentecimiento generalizado de la actividad eléctrica sin actividad epileptiforme en relación con los espasmos.
Durante los primeros años de vida desarrolla tetraparesia espástica, microcefalia y desviación izquierda de la mirada mantenida que condiciona dificultades para la fijación; recibe seguimiento en rehabilitación y oftalmología, así como tratamiento fisioterápico de manera continuada.
A los 3 años inicia crisis convulsivas. En el electroencefalograma persiste lentificación de la actividad eléctrica con registro de eventos epileptiformes. Se inicia tratamiento con levetiracetam con buen control. En una nueva resonancia magnética se halla porencefalia, malacia de la sustancia blanca periférica subcortical frontal y temporal anterior, y atrofia del cuerpo calloso.
Durante el seguimiento, y al igual que a su hermano, se realiza un estudio ampliado neurometabólico y un estudio genético con array de hibridación genómica comparada con resultados normales.
Actualmente tiene 8 años y permanece estable clínicamente pese a una grave limitación funcional (Gross Motor Function Classification System: 5).
Ante la ausencia de diagnóstico de nuestros pacientes y la alta sospecha de enfermedad familiar, se realiza un estudio de exoma completo en el que se identifica en ambos hermanos la variante patogénica RNASEH2B: Chr13:NM_024570:exon7:c.G529A:p.Ala177Thr en homocigosis, de la que ambos progenitores son portadores en heterocigosis.
Esta mutación c.529G>A del gen RNASEH2B es la más frecuente y se ha encontrado en la mayoría de las familias con síndrome de Aicardi-Goutières. Aunque se han notificado menos de 200 casos de mutación c.529G>A, la frecuencia de alelos menores en bases de datos de grandes poblaciones (ExAC y ClinSeq Project) es del 0,2 y el 0,25%, respectivamente. Se estima una prevalencia de síndrome de Aicardi-Goutières debido a mutaciones bialélicas c.529G>A de 1 de cada 120.000 nacidos en la población europea y de 1 de cada 250.000 en la población general [6].

Conclusiones
El síndrome de Aicardi-Goutières se ha relacionado con la sobreexpresión de interferón de tipo I condicionada por mutaciones en homocigosis en los genes RNASEH2A (MIM 606034), RNASEH2B (MIM 610326), RNASEH2C (MIM 610330), SAMHD1 (MIM 606754), TREX1 (MIM 606609) y ADAR1 (MIM 146920), y, aunque menos frecuente, por mutaciones en heterocigosis en el gen TREX1. También se ha descrito que mutaciones en heterocigosis en el gen IFIH1 (MIM 606951) inducen la producción de un receptor viral que aumenta los niveles de interferón de tipo I por la activación de la vía de las caspasas [3].
El aumento de los niveles de interferón de tipo I genera una desregulación inmunitaria-inflamatoria que genera pleocitosis mononuclear y aumento de los niveles de neopterina en el líquido cefalorraquídeo, por lo que en estadios precoces del síndrome de Aicardi-Goutières se puede confundir con una infección congénita [1].
El inicio de la sintomatología en este síndrome es variable: existen casos de inicio neonatal con un cuadro de dificultad para la alimentación, irritabilidad y crisis epilépticas, y casos tardíos de inicio a los 5 años de vida con un cuadro de distonía subaguda, si bien la mayoría de los pacientes presenta síntomas de predominio motor y de retraso de desarrollo psicomotor durante el primer año de vida. Las mutaciones en el gen RNASEH2B se han relacionado con un período libre de síntomas durante los primeros meses de vida, como se ha observado en los dos casos presentados con 10 y 4 meses asintomáticos, respectivamente [1].
La mayoría de los pacientes afectos de síndrome de Aicardi-Goutières desarrolla grandes dificultades funcionales asociadas a la espasticidad, aunque se han descrito formas menos invalidantes asociadas a mutaciones en los genes ASDA e IFIH1 [3].
En la actualidad no existe tratamiento curativo para el síndrome, pero el desarrollo y la democratización de las técnicas de diagnóstico genético y su uso precoz en pacientes con síndromes sugestivos de síndrome de Aicardi-Goutières pueden favorecer un diagnóstico temprano y el uso de tratamientos que intervengan en el proceso inflamatorio y eviten la progresión de la enfermedad [1].

Bibliografía

↵ 1. Ortiz Madinaveitia S, Conejo Moreno D, López Pisón J, Peña Segura JL, Serrano Madrid M, Durán-Palacios IC, et al. Variaciones fenotípicas en el síndrome de Aricardi-Goutières causado por mutaciones en el gen RNASEH2B: presentación de dos nuevos casos. Rev Neurol 2016; 62: 165-9.
↵ 2. Blanc P, Creveaux I. Síndrome de Aicardi-Goutières. Junio de 2008. URL: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=51 Fecha última consulta: 10.01.2021.
↵ 3. Florido Rodríguez A, Eirís Puñal J, Barros Angueira F, Toledo Bravo de Laguna L, Santana Artiles A, Sebastián García I, et al. Síndrome de Aicardi-Goutières por mutación en el gen IFIH1 con afectación pontina. A propósito de un caso. Rev Neurol 2016; 63: 309-14.
↵ 4. Moreno Medinilla EE, Villagrán García M, Mora Ramírez MD, Calvo Medina R, Martínez Antón JL. Síndrome de Aicardi-Goutières: espectro fenotípico y genético en una serie de tres casos. An Pediatr (Barc) 2019; 90: 312-4.
↵ 5. De la Fuente Juárez A, Sánchez Pozón L, Muñoz Prades A, Campistol Plana J, Porta Ribera R. Síndrome de Aicardi-Goutières. An Pediatr (Barc) 2008; 68: 70-82.
↵ 6. Svingen L, Goheen M, Godfrey R, Wahl C, Baker EH, Gahl WA, et al. Late diagnosis and atypical brain imaging of Aicardi-Goutières syndrome: are we failing to diagnose Aicardi-Goutières syndrome-2? Dev Med Child Neurol 2017; 59: 1307-11.