RESUMEN
Los principales inhibidores de los checkpoint inmunes que se han visto que pueden provocar patología endocrinológica autoinmune son los anti-CTLA-4, los anti-PD-1 y los anti-PD-L1.
La disfunción tiroidea es un efecto secundario frecuente de los inhibidores de los checkpoint inmunes, como el hipotiroidismo primario o subclínico y la tirotoxicosis, principalmente relacionada con tiroiditis silente y rara vez con enfermedad de Graves-Basedow. La incidencia de disfunción tiroidea es mayor con los anti-PD-1/anti-PD-L1 frente a los anti-CTLA-4.
La disfunción tiroidea más frecuente con estos fármacos es el hipotiroidismo, seguido de la tirotoxicosis. La tiroiditis inducida por ICIs tiene un curso bifásico o trifásico, con una fase inicial de tirotoxicosis breve y leve o asintomática, seguida de una segunda fase eutiroidea de unas 4-6 semanas de evolución, que puede progresar en gran parte de los casos a una tercer fase de hipotiroidismo.
La incidencia de hipofisitis en pacientes en tratamiento con ICIs es mayor en aquellos con terapia combinada, seguidos de aquellos en tratamiento con anti-CTLA-4 (sobre todo ipilimumab). Es importante recalcar que el déficit de ACTH es el más frecuente y se trata en la mayoría de una alteración irreversible.
PALABRAS CLAVE
: inhibidores de los checkpoint inmunes, inmunoterapia, disfunción tiroidea, hipofisitis
ABSTRACT
The main immune checkpoint inhibitors that have been seen to cause autoinmune endocrinological pathology are anti-CTLA-4, anti-PD-1 and anti-PD-L1.
Thyroid dysfunction is a common side effect of immune checkpoint inhibitors, such as primary or subclinical hypothyroidism and thyrotoxicosis, mainly related to silent thyroiditis and rarely to Graves-Basedow disease. The incidencia of thyroid dysfunction is higher with anti-PD-1 or anti-PD-L1 compared to anti-CTLA-4.
The most common thyroid dysfunction with these drugs is hypothyroidism. Thyroiditis induced by ICIs has a biphasic or triphasic course, with an initial phase of brief and mild or asymptomatic thyrotoxicosis, followed by a second euthyroid phase of about 4-6 weeks of evolution, which can progress in most cases to a third phase of hypothyroidism. The incidence of hypophysitis in patients treated with ICIs is higher in those with combined therapy, followed by those with anti-CTLa-4 (especially ipilimumab). It is important to emphasize that ACTH deficiency is the most common and in most cases it is an irreversible alteration.
KEYWORDS
: immune checkpoint inhibitors, immunotherapy, thyroid dysfunction, hypophysitis
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han preservado las identidades de los pacientes.
METODOLOGÍA
A partir de valorar en nuestras consultas una paciente con enfermedad de Cushing, llevamos a cabo una revisión bibliográfica de la clínica, diagnóstico y evolución de la misma.
Se revisó la literatura científica del tema en cuestión a través de una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos bibliográficos: PubMed, Cochrane
CASO CLÍNICO
Se nos remite a nuestras consultas a una mujer de 62 años, diagnosticada de carcinoma bronquio principal izquierdo, estadío IV, que recibió tratamiento con quimioterapia e inmunoterapia (pembrolizumab + canakinumab). A los 3 meses del inicio de la inmunoterapia, la paciente comienza con sensación de palpitaciones y temblor distal. A la exploración física presenta una tensión arterial de 170/90 con una frecuencia cardíaca de 110 lpm. Se solicita analítica, que muestra una TSH de 0,01 mU/L, con una T4L de 3,02 ng/dL y una T3L de 2.67 pg/mL. No presenta molestias cervicales y a la exploración física del cuello no se palpa bocio ni nódulos tiroideos. Se solicitan anticuerpos antirreceptor de TSH (negativos) y gammagrafía tiroidea (con captación disminuida). Ante la sospecha de tiroiditis por pembrolizumab, se inicia tratamiento únicamente sintomático con propranolol 10 mg cada 8 horas si precisa. A las 5 semanas se realiza analítica de control, TSH 3,06 mU/L, T4L 1,06 ng/dL y T3L 2.63 pg/mL.
DISCUSIÓN
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs,
Immune Checkpoint Inhibitors),
de la misma forma que reconocen las células no propias tumorales como realmente no propias, también reconocen las células propias como no propias, por lo que generan autoinmunidad.
Los principales inhibidores de los checkpoint inmunes que se han visto que pueden provocar patología endocrinológica autoinmune son los anti-CTLA-4, los anti-PD-1 y los anti-PD-L1.
Dentro de los anti-CTLA-4 encontramos el ipilimumab (empleado en melanoma) y el tremelimumab.
Dentro de los anti-PD-1 disponemos del nivolumab (empleado en cáncer de pulmón, renal y urotelio, de célula escamosa de cabeza y cuello, gástrico y cérvicx, melanoma y linfoma de Hodgkin) y el pembrolizumab (en cáncer de pulmón, urotelio, de célula escamosa de cabeza y cuello, gástrico y cérvicx, melanoma y linfoma de Hodgkin).
Dentro de los anti-PD-L1 encontramos el atezolizumab (empleado en pulmón y urotelio), avelumab (pulmón y urotelio) y durvalumab (para carcinoma de Merckel y urotelio).
Las reacciones adversas inmunomediadas (irAE, por sus siglas en inglés
inmune related adverse events
) que pueden provocar estos fármacos involucran diferentes órganos y sistemas, como son los siguientes:
– A nivel ocular, pueden dar lugar a blefaritis, conjuntivitis, uveitis, escleritis o retinitis.
– A nivel neurológico puede provocar meningitis, encefalitis, neuropatía, mielopatía, Guillain-Barré o miastenia.
– Dentro de las irAE a nivel cardiovascular encontramos: miocarditis, pericarditis y vasculitis.
– A nivel respiratorio pueden dar lugar a neumonitis, pleuritis, reacción granulomatosa sarcoidosis-
like.
– A nivel gastrointestinal se han descrito como irAE las siguientes: gastritis, pancreatitis, ileítis y coltis, así como hepatitis.
– A nivel musculoesquelético, puede provocar artritis y dermatomiositis.
– A nivel dermatológico, se han observado como irAE rash, prurito, vitíligo, o incluso síndrome de DRESS o síndrome de Stevens Johnson.
– A nivel renal, la nefritis ha sido descrita también como una posible reacción adversa inmunomediada que pueden causar estos fármacos.
En este estudio nos centramos en las endocrinopatías que podemos encontrar como reacciones adversas inmunomediadas provocadas por este tipo de fármacos. Dentro de ellas encontramos el hiper e hipotiroidismo, la hipofisitis, la insufiiencia adrenal y la diabetes mellitus. A continuación vamos a ir desglosando cada una de ellas:
Trastornos tiroideos
La disfunción tiroidea es un efecto secundario frecuente de los inhibidores de los checkpoint inmunes, como el hipotiroidismo primario o subclínico y la tirotoxicosis, principalmente relacionada con tiroiditis silente y rara vez con enfermedad de Graves-Basedow.
La disfunción tiroidea más frecuente con estos fármacos es el hipotiroidismo, seguido de la tirotoxicosis. La enfermedad de Graves- Basedow es poco frecuente como irAE. Sin embargo, algunos estudios han descubierto que varios pacientes con enfermedad de Graves-Basedow podrían haber sido clasificados como tirotixicosis por lo que la incidencia real de enfermedad de Graves-Basedow podría estar subestimada.
La incidencia  de hipotiroidismo es mayor con los anti-PD-1/anti-PD-L1 (3.9-8.5%) frente a los anti-CTLA-4 (2.5-5.2%), pero la mayor incidencia se da  en terapia combinada (con una incidencia del 10-16%).
Lo mismo ocurre con la incidencia de tirotoxicosis: el riesgo es mayor con terapia combinada, seguido de anti-PD-1, seguido de anti-PD-L1 y menor en anti-CTLA-4.
Además, dentro de los anti-PD-1 también se ha observado un mayor riesgo de hipertiroidismo con pembrolizumab que con nivolumab.
La mayoría de las complicaciones tiroideas por ICIs son leves o moderadas, las complicaciones graves son raras y se han reportado principalmente con la terapia combinada (hasta un 1.3% de tirotoxicosis).
Los principales factores de riesgo para desarrollar disfución tiroidea como irAE son los siguientes: ser mujer y joven, presentar antecedentes médicos de enfermedades autoinmunes, la existencia de anticuerpos antitiroideos y un aumento de captación en PET-18-FDG en tiroides antes del tratamiento con ICIs.
El mecanismo patogénico preciso implicado en estos efectos secundarios sigue sin estar claro.
Se cree que se trata de una tiroiditis destructiva mediada por células T citotóxicas contra antígenos propios de la tiroides. Se consideraba que la presencia de autoanticuerpos tiroideos causaba la disfunción tiroidea, pero esta teoría presenta cierta inconsistencia, ya que es cierto que pacientes con altos niveles de anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG)y antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) tiene mayor riesgo, pero un gran porcentaje de pacientes con tiroiditis inducida por ICIs tienen autoinmunidad tiroidea negativa.
En cuanto a la histología en estos pacientes, aunque los datos disponibles son escasos, ésta muestra una tiroiditis linfocítica, que es diferente a la presentada en la enfermedad de Hashimoto y en la enfermedad de Graves.Basedow.
La presentación clínica de los pacientes con disfunción tiroidea por ICIs suele cursar e  tres fases:
Puede comenzar desde tres semanas tras el inicio del tratamiento con ICIs hasta diez meses después de éste, con una mediana de tiempo de seis meses. El tiempo hasta la aparición de la tirotoxicosis es más corto, especialmente durante la terapia combinada (a las tres semanas del inicio del tratamiento), mientras que el hipotiroidismo suele desarrollarse más tarde (4-6 semanas más tarde9, con un tiempo de aparición aproximadamente de 9 semanas desde el inicio del tratamiento con ICIs. Es decir, sigue el curso natural de un tiroiditis, inducida en este caso por ICIs.
Así, la tiroiditis inducida por ICIs tiene un curso bifásico o trifásico, con una fase inicial de tirotoxicosis breve y leve o asintomática, seguida de una segunda fase eutiroidea de unas 4-6 semanas de evolución, que puede progresar en gran parte de los casos a una tercer fase de hipotiroidismo.
La fase inicial de tirotoxicosis transcurre con mayor frecuencia de forma asintomática, o con clínica de hipertiroidismo leve o moderada. La tormenta tiroidea, que es muy rara,cursaría con fiebre, taquicardia, fibrilación auricular, diarrea, insuficiencia cardíaca congestiva; por lo que ante esta clínica habrá que realizar siempre estudio hormonal.
En la tercer fase de hipotiroidismo lo más frecuente es que el paciente se encuentre, no asintomático sino con clínica de hipotiroidismo leve o moderada. El mixedema es muy raro. En la mayoría de los casos, el hipotiroidismo se hace permanente.
Se recomienda realizar un despistaje de estas posibles disfunciones tiroideas, solicitando analítica con hormonas tiroideas basal y en cada ciclo de tratamiento con ICIs, al menos durante los primeros cinco ciclos.
Si el paciente presenta TSH disminuida o normal con T4L baja, estaremos ante un hipotiroidismo secundario, y deberemos descartar hipofisitis.
Ante TSH elevada con T4L disminuida (hipotiroidismo primario) o T4L normal (hipotiroidismo subclínico) deberemos solicitar anticuerpos anti-TPO y anti-TG.
En los casos de hipotiroidismo subclínico repetiremos la analítica en 4-6 semanas, o, en los casos en los que la autoinmunidad sea positiva y el paciente esté sintomático, iniciaremos tratamiento con levotiroxina.
En el hipotiroidismo primario, se recomienda iniciar con una dosis de levotiroxina de 1.6mcg/kg peso/ día o de 15-20mcg/día en caso de ancianos o cardiópatas, e ir ajustándola con analítica de control cada 6-8 semanas.
Ante una TSH disminuida con un T4L elevada deberemos diferencia si nos encontramos ante una enfermedad de Graves-Basedow o una tiroiditis. En el caso de una enfermedad de Graves-Basedow, los TSI (Inmunoglobulina estimulante de la tiroides, por sus siglas en inglés) serán positivos, con un ecodoppler tiroideo con hipervascularización y una gammagrafía tiroidea hipercaptante, mientras que en la tiroiditis sucederá los contrario (TSI negativos, con ecodoppler tiroideo escasamente vascularizado y gammagrafía tiroidea hipocaptante).
Ante un caso de tiroiditis, repetiremos la analítica en un mes, para ver si evoluciona a resolución espontánea a eutiroidismo o a hipotiroidismo. No precisa tratamiento salvo betabloqueantes si existen síntomas.
La enfermedad de Graves-Basedow se trataría con metamizol y, si síntomas, betabloqueantes. Los glucocorticoides a dosis elevadas estarían indicados ante tirotoxicosis severa o tormenta tiroidea.
Es importante tener en cuenta que típicamente, una tiroiditis destructiva se presenta con anticuerpos antitiroideos negativos, gammagrafía tiroidea hipocaptante y una mayor captación
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FDG en PET. Por tanto, algunos autores plantearon que los pacientes con mayor captación de
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FDG a nivel de tiroides previamente al tratamiento con ICIs pueden tener un mayor riesgo de desarrollar/empeorar su disfunción tiroidea con el mismo. Una mayor captación de
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FDG podría correlacionarse con mayor desarrollo de tiroiditis con hipotiroidismo posterior.
Cabe recalcar que actualmente, no hay evidencia suficiente que relacione un elevado grado de toxicidad con la presencia de un mayor efecto antitumoral.
Hipofisitis
La incidencia de hipofisitis en pacientes en tratamiento con ICIs es mayor en aquellos con terapia combinada, seguidos de aquellos en tratamiento con anti-CTLA-4 (sobre todo ipilimumab, con una incidencia del 4%), mientras que es poco frecuente en aquellos en tratamiento con anti-PD-1 o anti-PD-L1.
A diferencia de la hipofisitis autoinmune que se da más frecuentemente en mujeres jóvenes, la hipofisitis como irAE del tratamiento con ICIs es más frecuente en varones de más de 60 años.
El mecanismo patogénico todavía está por aclarar, se considera que se trata de un daño basado en el desarrollo inflamatorio secundario a la autoinmunidad (hipofisitis linfocitaria).
La clínica será la correspondiente a los déficits hormonales que presente el paciente: en la mayoría suelen verse afectos dos o tres ejes, sobre todo con ipilimumab.
Es importante recalcar que el déficit de ACTH es el más frecuente y se trata en la mayoría de una alteración irreversible. El descenso de TSH suele ser el primero en darse.
La afectación de hipófisis posterior es rara, por lo que la diabetes insípida y el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) son infrecuentes.
El diagnóstico de hipofisitis incluye:
– Un perfil hipofisario, en el que solicitaremos ACTH, cortisol basal, TSH, T4L, prolactina, LH, FSH, testosterona en hombres y estradiol en mujeres premenopáusicas. Cabe recalcar que LH y FSH pueden falsamente disminuidas en estados de enfermedad.
– Una resonancia magnética hipofisaria, en la que en fase aguda muestra un leve aumento de tamaño, engrosamiento del tallo, realce de contraste homogéneo o heterogéneo. No suele haber efecto masa.
El tratamiento en estos casos será sustitutivo de los ejes afectos. Ante el déficit de GH es importante destacar que en pacientes con patología tumoral está contraindicado el tratamiento con GH.
Insuficiencia suprarrenal primaria
Se trata de una patología muy rara, con una incidencia del 0,7%, aunque probablemente estimada. Es más frecuente con anti-PD-1 que con anti-CTLA-4. Cuando ocurre, suele darse en torno a las 10 semanas de media después del inicio de tratamiento con anti-PD-1 y a las 16 semanas tras el inicio de anti-CTLA-4. En este caso, nos encontraremos ante una disminución de glucocorticoides y de mineralocorticoides con una ACTH elevada. En las pruebas de imagen encontraremos: en la tomografía computarizada un aumento bilateral de las glándulas suprarrenales y en 18FDG PET-TC una aumento de captación mismas.
Los inhibidores de los checkpoint inmunes pueden dar también diabetes mellitus e hipoparatiroidismo primario, pero con una incidencias muy baja, por lo que no profundizaremos en ello en este trabajo.
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Endocrinología y Nutrición
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