Mujer de 30 años, natural de Mozambique, que estando trabajando en la República de Sudáfrica (RSA), comienza con un síndrome constitucional, por el que consulta en los servicios sanitarios de ese país en febrero de 2014. Según el informe que aporta, la paciente presentaba un aceptable estado general, con una exploración física sin alteraciones, peso: 70 kg, talla 175 cm, IMC de 22,86.

Se realizaron las siguientes pruebas:
• Test serológico rápido de VIH: positivo.
• Baciloscopia de esputo: negativa.
• PCR de M. tuberculosis: positiva. Se detecta resistencia a rifampicina.
• Radiografía de tórax: sin alteraciones.
• Recuento de linfocitos T CD4, 215 cel/μL (8%).

Es diagnosticada de infección VIH no conocida, estadio 3 de la OMS y de tuberculosis pulmonar multirresitente, por lo que se inicia tratamiento antituberculoso (TAT) el 4/02/2014 con el siguiente régimen: Moxifloxacino 400 mg/día, Isoniazida 300 mg/día, Pirazinamida 2400 mg/ día, Terizidona 1 g/día oral y Kanamicina 1 g/día i.m. El día 06/03/2015, inicia tratamiento antirretroviral (TAR) con régimen Abacavir (ABC), Lamivudina (3TC) y Efavirenz (EFV), que es suspendido posteriormente por aparición de lesiones cutáneas, que no se especifican en el informe que adjunta. La paciente solicita ser trasladada a su país de origen, Mozambique, continuando con el TAT pautado y sin TAR. Llega a nuestro hospital en abril del 2014, con el informe de trasferencia del hospital de la RSA, con los datos hasta ahora mencionados. En la consulta de valoración de nuestro centro, la paciente refiere palpitaciones y dolor torácico. En la exploración física, se encuentra con un buen estado general, estable hemodinámicamente y únicamente llama la atención en la auscultación cardíaca la presencia de unos tonos rítmicos, con episodios de pausa frecuente. Ante esta alteración, se decide realizar un electrocardiograma (ECG) en el que se evidencia una prolongación del intervalo QT. Se ingresa a la paciente para: ajustar el TAT, reiniciar el TAR y completar el estudio de las alteraciones del ECG. Se ajusta el tratamiento TAT, con el siguiente régimen: kanamicina, pirazinamida, etionamida, etambutol y cicloserina y se suspende la quinolona. Además, se inicia TAR con Tenofovir (TDF), Lamivudina (3TC) y Efavirenz (EFV), junto con profilaxis con cotrimoxazol (CTZ).

A los pocos días, la paciente presenta una disminución del nivel de consciencia, con un Glasgow 10/15 y alteraciones del comportamiento, sin otra clínica acompañante ni alteraciones en la exploración física. Se realizó una punción lumbar que permitió estudiar las características del líquido cefalorraquídeo (LCR): presión de salida levemente aumentada, aspecto trasparente como agua de roca, celularidad normal, elevación de proteínas, concentración de glucosa baja y baciloscopia, tinta china, tinción de GRAM y RPR negativas.

Diagnóstico diferencial
En primer lugar, la paciente ingresa asintomática, salvo por una sensación de palpitaciones que pone de manifiesto un alargamiento del intervalo QT en el ECG. El síndrome de QT largo (SQTL), se define como un trastorno de la repolarización del miocardio caracterizada por un intervalo QT prolongado en el ECG. Se asocia con un mayor riesgo de presentar una taquicardia ventricular polimorfa del tipo de Torsades de Pointes (TdP), que generalmente es de corta duración y autolimitada. Los principales síntomas que refieren los pacientes son: palpitaciones, síncope, convulsiones y en algunas ocasiones, muerte súbita. En los adultos, las mujeres tienen intervalos QT ligeramente más largos que los hombres. Un intervalo QT corregido en las mujeres se considera normal hasta 0,47 segundos. El SQTL puede ser congénito o adquirido, estando relacionado con alteraciones electrolíticas (hipopotasemia o hipomagnesemia) y con el consumo de múltiples medicamentos. Dentro de los grupos farmacológicos que pueden producirlo se encuentran: fármacos antiarrítmicos (la quinidina es la causa más frecuentemente identificada de TdP inducida por fármacos), antihistamínicos no sedantes, los macrólidos, y algunos procinéticos y psicotropos como el haloperidol, siendo recomendable utilizarlos con precaución en pacientes con las alteraciones electrolíticas mencionadas. La mayoría de los pacientes que presentan una TdP inducida por fármacos tienen uno o más factores de riesgo predisponentes: dosis y vía de administración del medicamento, consumo de varios fármacos productores de SQTL conjuntamente o asociado a inhibidores del citocromo P450, alteraciones electrocardiográficas y/o electrolíticas previas, SQTL congénito silente, enfermedades cardiacas o el sexo femenino. La hipotermia, enfermedades del tejido conectivo que expresan anticuerpos anti Ro/SSA y la infección por el VIH, también se consideran causas o factores predisponentes del SQTL. En el caso de nuestra paciente, en el momento de plantear el diagnóstico diferencial de las causas más frecuentes del SQTL, nos encontramos con limitaciones logísticas, ya que el hospital no dispone de material de laboratorio que determine alteraciones electrolíticas y tampoco disponemos de ECG previos en la historia clínica. Sin embargo, ajustándonos a los recursos disponibles, la paciente no refirió en la anamnesis alteraciones gastrointestinales, ni urinarias o patología cardiaca previa. Además, en la exploración física no se objetivaron signos de desnutrición, que nos hicieran sospechar alteraciones electrolíticas subyacentes. Por otro lado, sí teníamos el antecedente de haber iniciado recientemente el consumo de varios fármacos. Según la literatura revisada, el moxifloxacino es una de las quinolonas incluida en la lista de fármacos con un riesgo conocido de producir SQTL. Sin poder descartar otras causas, en este caso parece razonable sospechar que el SQTL podría ser secundario al moxifloxacino, añadido a los factores predisponentes de la infección por VIH y el sexo femenino. En segundo lugar, el deterioro cognitivo en pacientes infectados por el VIH es un síntoma de numerosos procesos patológicos, entre los que se pueden encontrar: infecciones del sistema nerviosos central (SNC), déficits nutricionales (vitamina B12), trastornos endocrinos como la insuficiencia suprarrenal o alteraciones tiroideas, síndromes de demencia, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia tipo vascular o la demencia asociada al VIH, neoplasias del SNC o toxicidad farmacológica. En el caso de nuestra paciente, dada la instauración aguda del cuadro, nos pareció razonable investigar en primer lugar las causas infecciosas y los posibles efectos secundarios de los fármacos administrados. En los pacientes con infección VIH, la etiología de las infecciones del sistema SNC está muy relacionada con el grado de inmunosupresión, y en muchas ocasiones se pueden identificar con el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las pruebas de neuroimagen.

En cuanto a los agentes infecciosos, nos centramos en los microorganismos oportunistas que con más frecuencia producen afectación neurológica en pacientes con infección VIH:
• Toxoplasmosis: representa una reactivación de la infección previa y principalmente la padecen pacientes con SIDA con un recuento de CD4 <100 células/μL. La clínica consiste en fiebre, cefalea, alteración del nivel de consciencia, focalidad neurológica o convulsiones. Es característica la presencia de anticuerpos anti-toxoplasma y de lesiones ocupantes de espacio con edema perilesional en las pruebas de imagen. Las características neurorradiológicas no son patognomónicas y pueden ser muy similares a las del linfoma.
• La encefalitis por virus JC o Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): es una enfermedad desmielinizante causada por el virus JC como consecuencia de una reactivación en pacientes con inmunosupresión grave, generalmente con CD4 <200 células/μL. Sin embargo, la LMP también se puede producir en el contexto de un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). Hay muy pocos casos registrados de LMP en pacientes con VIH en India y en África en comparación con Estado Unidos y Europa, y aun no se sabe muy bien por qué (falta de pruebas diagnósticas, muertes prematuras debidas a otras infecciones, diferencias genéticas). Clínicamente, los pacientes presentan déficits neurológicos focales rápidamente progresivos incluyendo un deterioro cognitivo.
• Criptococosis: es una infección micótica invasiva causada por Cryptococcus neoformans. La meningoencefalitis es la manifestación más frecuente entre las personas con inmunosupresión avanzada, y la gran mayoría de los casos, al igual que la toxoplasmosis, ocurren entre los pacientes con SIDA con un recuento de CD4 <100 células/μL. Aunque su incidencia ha disminuido entre los pacientes con acceso al TAR, sigue siendo la principal causa de mortalidad en países en vías de desarrollo, y es en la región del África sub-sahariana donde se registra el mayor número de casos. La clínica más frecuente es la fiebre y la cefalea, y el diagnóstico definitivo se obtiene mediante observación directa del hongo en el LCR (tinción de tinta china) o antígeno en LCR.
• Neurosífilis: es una infección del SNC por Treponema pallidum que puede ocurrir en cualquier momento después de la infección inicial y ocurre con relativa frecuencia en los pacientes con infección VIH. En los pacientes infectados por el VIH, la presencia de una prueba no treponémica, como la reagina rápida en plasma (RPR) ≥1: 32 o un recuento de CD4 <350 células/μL, se asocian con un mayor riesgo de neurosífilis. En el curso temprano de la sífilis, las formas más comunes de neurosífilis alteran a las meninges o el sistema vascular, mientras que en las formas tardías es más frecuente la afectación del parénquima de la médula espinal (tabes dorsal). Se recomienda realizar un estudio del LCR a los pacientes infectados por VIH con sífilis en los que aparecen síntomas neurológicos (disfunción cognitiva, déficits motores o sensoriales, alteraciones visuales o auditivas, parálisis de los nervios craneales o síntomas o signos de meningitis). Sin embargo, el diagnóstico de neurosífilis en personas infectadas por el VIH puede ser más complicado, ya que la pleocitosis del LCR y la elevación de proteínas pueden ser consecuencia del VIH en sí. Es necesaria la combinación de varios test serológicos para llegar al diagnóstico. El test no treponémico VDRL en LCR es altamente específico para la neurosífilis y cuando es reactivo se considera diagnóstico; sin embargo, es poco sensible y un resultado negativo no es excluyente; por este motivo, se aconseja completar el estudio con test treponémicos como FTA-ABS que son muy sensibles.
• Meningitis tuberculosa: la infección del SNC por M. tuberculosis se debe sospechar fuertemente en pacientes con una tuberculosis activa. Por lo general, la enfermedad tiene un curso subagudo que comienza con cefalea, fiebre y cambios de personalidad, seguida de manifestaciones neurológicas más floridas como meningismo, disminución del nivel de consciencia, afectación de pares craneales, pudiendo evolucionar a la aparición de paresias, convulsiones y coma. El estudio del LCR es fundamental, con elevación de proteínas, pleocitosis linfocítica y una concentración baja de glucosa. No hay que olvidar, que la baciloscopia y el cultivo del LCR son el mejor método de diagnóstico.
• Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI): en pacientes que inician TAR, la mejora del sistema inmunológico puede poner de manifiesto infecciones latentes, empeorar los síntomas de las ya presentes o simplemente presentar un deterioro clínico sin causa infecciosa que responde a corticoides. La sintomatología neurológica es una manifestación grave del SIRI, con un 30 % de mortalidad, que en muchos casos obliga a suspender el TAR hasta su resolución. Por último, mencionar que el citomegalovirus (CMV) puede reactivarse en pacientes con CD4<50 células/μL y dar lugar a una encefalitis que clínicamente cursa con delirio, confusión y alteraciones neurológicas focales, y que el propio VIH se puede manifestar con alteraciones neurológicas, siendo clásica la tríada de demencia, trastornos del movimiento y síntomas depresivos. Continuando con el diagnóstico diferencial, la paciente se encontraba en tratamiento con múltiples fármacos, entre los que destaca el EFV y la cicloserina. El EFV puede dar lugar a trastornos del sueño y del humor, incluyendo trastornos de la personalidad en más del 25% de los pacientes dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento, aunque es algo transitorio y menos del 3% de los pacientes requiere suspensión del tratamiento. A su vez, se ha descrito con el uso de la cicloserina la aparición de trastornos psicóticos, cuadros confusionales y convulsiones hasta en un 10% de los pacientes, siendo estas manifestaciones dosis dependiente. Aunque el consumo de otros fármacos como la etionamida y el etambutol pueden dar lugar a alteraciones mentales, son reacciones adversas menos frecuentes que con los anteriores. Teniendo en cuenta que nuestro centro no tiene acceso a la realización de pruebas de imagen neurológicas y que el laboratorio no cuenta con test serológicos, el diagnóstico diferencial se basa principalmente en la epidemiología, la clínica y en los datos del estudio del LCR mencionados anteriormente. Apoyándonos en el grado de inmunosupresión de la paciente y en la aparición aguda de la clínica, sin manifestaciones neurológicas focales, la toxoplasmosis, la criptococosis, el CMV, la LMP y la neurosífilis parecían poco probables.
Continuando con el estudio del LCR, las alteraciones mencionadas pueden estar presentes tanto en la tuberculosis como en la criptococosis, la neurosífilis y la encefalitis por herpes, sin embargo, a pesar de tener una baciloscopia del LCR negativa, el antecedente de un diagnóstico reciente de una tuberculosis pulmonar nos hizo sospechar altamente que la paciente tuviera una meningitis tuberculosa. Por último, no se puede descartar que las alteraciones del comportamiento no estuviesen condicionadas por algunos de los fármacos mencionados, principalmente la cicloserina.

Evolución
En primer lugar, tras la suspensión del tratamiento con moxifloxacino, se normalizó el ECG de la paciente, por lo que a las dos semanas se decidió reforzar el TAT con levofloxacino, con buena tolerancia y sin presentar alteraciones posteriores en los ECG de control realizados. En segundo lugar, el cuadro neurológico de la paciente mejoró en las semanas siguientes al instaurar tratamiento con corticoides a altas dosis ante la sospecha de una meningitis tuberculosa. A pesar de suspender el tratamiento con cicloserina persistieron las alteraciones del comportamiento, mostrándose con una actitud desinhibida. Es posible que la manifestación neurológica se agravara con la introducción del TAR. Puesto que era una paciente con el antecedente de una inducción fallida, con varias semanas sin el mismo y que ya realizaba TAT, se decidió no suspender el EFV del TAR, ya que su uso no pareció que influyera ni en la aparición ni en la mejoría de la sintomatología neurológica. Finalmente, se reinició la cicloserina sin que existiera variación clínica en la paciente.

En tercer lugar, tras 6 semanas de ingreso, la paciente padece una polineuropatía del enfermo crítico de etiología multifactorial con movilidad muy limitada. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente como la etionamida, el etambutol o la cicloserina pueden producir neuropatía periférica, que además, al utilizarlos conjuntamente, pontencian su toxicidad sobre el SNC. Algunos autores recomiendan añadir 50-100 mg de piridoxina de manera profiláctica, actuación que no es posible en los países en vías de desarrollo por la escasa disponibilidad de ese fármaco, a pesar de su bajo coste. La paciente precisó aporte de piridoxina y rehabilitación para volver a caminar.

Posteriormente, se detectó en la paciente una sordera progresiva que se relacionó con ototoxicidad secundaria al tratamiento con aminoglucósidos. Tras completar 6 meses de kanamicina, según el protocolo del país, y la suspensión de la misma, no ha recuperado audición, y en el momento actual presenta importantes problemas de comunicación. Por último, mencionar que se realizaron baciloscopias de esputo mensualmente, siendo todas ellas negativas, así como cultivos que se enviaron al laboratorio nacional de referencia, sin haber recibido resultados de los mismos en la actualidad.

Diagnóstico final
Finalmente, la paciente fue dada de alta hospitalaria con los siguientes diagnósticos:
1. VIH estadio 4 de la OMS en TAR
2. Tuberculosis diseminada multirresistente.
3. Toxicidad al tratamiento tuberculostático multirresistente:
• Afectación cardiológica: síndrome del QT largo secundaria a moxifloxacino
• Alteraciones del comportamiento agravadas por cicloserina
• Neuropatía periférica secundaria a etionamida, etambutol, cicloserina y encamamiento prolongado
• Ototoxicidad secundaria a kanamicina