Importancia de la asociación entre enfermedad de Kikuchi y lupus eritematoso sistémico

Puntos destacados
 ▻El diagnóstico de la enfermedad de Kikuchi en los pacientes con lupus eritematoso sistémico con la biopsia ganglionar es esencial ya que supone una diferente evolución clínica, pronóstica y terapéutica, así como la necesidad de nuevos estudios sobre esta asociación.

Introducción
La enfermedad de Kikuchi (EK) es una enfermedad inflamatoria autolimitada descrita por primera vez en Japón en 1972 por dos patólogos japoneses (Kikuchi y Fujimoto) de forma simultánea e independiente. Se trata de una enfermedad rara que afecta principalmente a mujeres jóvenes, si bien hay serie de casos que demuestran relación entre hombres y mujeres 1:11. Tiene una incidencia difícil de estimar y, después de su descripción en Japón, solo se han publicado casos con series de hasta 276 pacientes en Estados Unidos y Europa.

Se presenta habitualmente con fiebre y adenopatías con características histopatológicas definidas (linfadenitis nectrotizante y cariorrexis con ausencia de granulocitos), siendo una enfermedad benigna y de etiología desconocida. Es obligado un amplio diagnóstico diferencial por sus similitudes clínicas e histológicas con otras enfermedades más graves. Se ha demostrado que la EK y el lupus eritematoso sistémico (LES) pueden coexistir en un mismo paciente, independientemente del momento en que se haya diagnosticado cada entidad. El caso que comentamos es una muestra de dicha asociación.

Caso clínico
Antecedentes
Mujer que acude a nuestra consulta en 2008, a los 23 años de edad, con antecedentes de síndrome nefrótico sin confirmación histológica en 1991 con anticuerpos antinucleares (ANA) negativos, con mejoría con tratamiento antiproteinúrico y sintomático. En 1997, fue diagnosticada de una trombopenia inmune primaria con ANA negativos, tratada con corticoterapia oral y resolución del cuadro.

En el año 2003 presentó un cuadro clínico caracterizado por un síndrome febril asociado a adenopatía cervical. Se realizó la prueba de Mantoux, con resultado negativo, radiografía de tórax sin hallazgos significativos, ANA a título 1:1280 con patrón moteado con resto de autoinmunidad negativa y biopsia de la adenopatía, con hallazgos histológicos de linfadenitis histiocítica necrotizante.

Enfermedad actual
En 2008 fue derivada a la Unidad de Autoinmunes de nuestro centro: presentaba un cuadro clínico caracterizado por dolores articulares en ambas rodillas y muñecas de predominio matutino de dos semanas de evolución con hipersensibilidad al tacto; dolor a la presión e hinchazón asociado a mialgias generalizadas y presencia de fiebre sin foco.

Exploración física
Adenopatías axilares bilaterales dolorosas, adenopatía submandibular izquierda y cervical derecha. Resto de ganglios sin alteraciones patológicas. Eritema malar y presencia de úlceras orales en paladar duro y mucosa yugal interna bilateral. Resto de la exploración física sin hallazgos significativos.

Pruebas complementarias
En las pruebas complementarias solicitadas en la valoración de 2008 presentaba una radiografía de tórax sin hallazgos significativos. A nivel microbiológico, los hemocultivos y las serologías para virus hepatotropos, VIH, sífilis, Epstein Barr, parvovirus B19, citomegalovirus y otros herpes virus fueron negativos. En el estudio inmunológico se objetivó positividad de ANA a título 1:1280 con patrón moteado, anti-ENA y anti-DNA asociado a hipocomplementemia C3 y C4.

Evolución y diagnóstico
Se clasificó en ese momento como LES de acuerdo con los criterios clasificatorios vigentes en aquel momento ACR 1997, si bien también se llegaría a ese diagnóstico según los criterios actuales EULAR/ACR de 2019. Se trató con hidroxicloroquina 400 mg y prednisona 20 mg al día en pauta descendente, presentando mejoría clínica.

Posteriormente presentó una nueva recaída en 2010, apareciendo un síndrome febril asociado a adenopatías y eritema malar sin afectación renal; el resto de las pruebas complementarias sin hallazgos significativos. Se instauró tratamiento con prednisona 20 mg al día en pauta descendente y azatioprina, con remisión total del cuadro clínico.

Desde entonces, la paciente ha presentado estabilidad clínica sin nuevos brotes lúpicos (SLEDAI < 3) ni recidivas de EK, pese a la retirada de esteroides y azatioprina. Mantiene el tratamiento crónico con hidroxicloroquina 200 mg al día con controles oftalmológicos anuales.

Discusión
La asociación entre el LES y otras entidades clínicas supone un reto a la hora de plantear el diagnóstico, ya que puede asociarse a multitud de entidades con un potencial clínico relativamente grave. Por todo ello, es fundamental llegar al diagnóstico clínico preciso y temprano para optimizar el manejo terapéutico.

En cuanto a la asociación del LES con otras enfermedades autoinmunes, es su asociación con la EK el caso más característico. Los dos comparten una predisposición etaria y de género, así como características histológicas. No obstante, los pacientes con EK-LES también muestran diferencias con los pacientes con LES y EK cuando aparecen de forma aislada.

Prácticamente, todos los pacientes con EK-LES presentan linfadenopatías significativas. Aunque se estima que alrededor del 15-50% de los pacientes con LES presenta linfadenopatías durante el curso de la enfermedad. Se ha objetivado que el 20% de las biopsias de esas linfadenopatías en pacientes con LES presentaban alteraciones histológicas indistinguibles de la EK (estructuras tubulo-rreticulares en los linfocitos y células endoteliales en los pacientes con LES se ha observado en pacientes con EK).

EK LES EK + LES
Linfadenopatía 100% 27,9% 100%
Fiebre 39,7% 46,2% 85%
Erupción cutánea 10% 41,9% 42%
Artritis 7% 43,6% 64%
Afectación renal - 30-50% 10-30%
ANA + 30% 97,7 % 98%

Datos extraídos de Sopeña et al.

En varios estudios se ha objetivado que los pacientes con EK-LES presentan una mayor frecuencia de fiebre alta prolongada (en EK-LES un 85% frente a un 46,2% en el LES aislado) y un mayor porcentaje de manifestaciones extra-ganglionares, como la presencia de artritis (64% en EK-LES vs. 43,6% en LES), así como una frecuencia mayor de trastornos neurológicos, pancitopenia y serositis. Se ha objetivado que la frecuencia de aparición de rash cutáneo es prácticamente similar en los pacientes con LES aislado y LES-EK (42%), siendo más habitual que en los pacientes con EK aislado (10%).

El EK-LES se diferencia también del LES aislado en que presenta una menor frecuencia de nefropatía lúpica (10% en caucásicos y 30% en asiáticos), mientras que en el LES aislado puede aparecer en el 30-50% de los pacientes. Esta diferencia significativa tiene no solo implicaciones diagnósticas sino pronósticas.

Respecto a los hallazgos inmunológicos, un 30% de los pacientes con EK presenta ANA positivos al diagnóstico, sin llegar a cumplir criterios clasificatorios de LES. Sin embargo, en los pacientes con LES y EK-LES, prácticamente la totalidad de los pacientes presenta ANA positivos.

Los tratamientos que han demostrado ser eficientes en la EK son los mismos que se utilizan para el LES: corticoesteroides, hidroxicloroquina, inmunoglobulinas intravenosas y, en los casos más severos, rituximab. Se ha comprobado que los pacientes con EK-LES, en comparación con los pacientes con EK aislada, necesitan más frecuentemente un tratamiento sistémico con corticoesteroides u otros fármacos inmunosupresores, considerando en muchos casos a la EK aislada un trastorno benigno y autolimitado.

En cuanto a la asociación de EK con otras enfermedades, se han descrito multitud de asociaciones tanto con entidades infecciosas como no infecciosas. Hay casos recientes descritos de EK en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 así como tras la vacunación contra el SARS-CoV-2.

Conclusiones
Los pacientes que asocian EK y LES tienen un perfil clínico más similar al de los pacientes con LES clásico aislado que los pacientes con EK aislada. Sería aconsejable la realización de biopsia ganglionar en los pacientes con LES que presentan adenopatías, ya que la presencia histológica de linfadenitis histiocítica necrotizante no debería excluirse del diagnóstico de EK.

Existe una diferencia en la evolución clínica y el pronóstico de los pacientes con EK-LES en comparación con el LES aislado, remarcando la menor incidencia de nefropatía lúpica. Se plantea la necesidad de nuevos estudios para analizar y comprender con mayor profundidad dicha asociación.

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