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Largo superviviente de melanoma con metástasis cerebrales
Largo superviviente de melanoma con metástasis cerebrales
23 febrero, 2024
22 septiembre, 2023
Largo superviviente de melanoma con metástasis cerebrales
Autora principal: Carmen Blanco Abad
Vol. XVIII; nº 18; 967
Long-term survival pacient with brain metastases of melanoma cancer
Fecha de recepción: 13/08/2023
Fecha de aceptación: 19/09/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 18; 967
Autores:
Carmen Blanco Abad1, Cristina González Prado2, Laura Sánchez Luque3, Lorena Alba Hernández4, César Gutiérrez Pérez5.
Hospital de Alcañiz, Alcañiz y Hospital Miguel Servet, España. Servicio de oncología médica.
Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de cirugía general y del aparato digestivo.
Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de farmacia.
Hospital Miguel Zaragoza. Servicio de gastroenterología y aparato digestivo.
Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de oncología médica.
Resumen:
Este caso muestra la importancia del manejo de la enfermedad oligometastásica, especialmente a nivel intracraneal en los pacientes con melanoma metastásico. Nos cuenta la historia del desarrollo de los distintos fármacos en los pacientes con melanoma y como la incorporación temprana de los fármacos en el arsenal terapéutico para tratar a los pacientes ayuda en su manejo. También es una prueba de como los inhibidores BRAF/MEK tienen respuestas a nivel intracraneal; y aunque sean de menor duración, con un manejo concomitante con terapias dirigidas se puede prolongar su efecto.
Palabras clave: largo supervivente, melanoma, metástasis cerebrales, inmunoterapia, terapia dirigida.
Abstract:
this case shows us the importance of the management of oligometastatic disease; especially the intracranial metastases in patients with metastatic melanoma. It also allows us to know the history of the pharmacologic development in the treatment of melanoma metastatic disease. The early incorporation of the oncological treatments in the management of oncologic patients allows us to improve survival. It is also a proof of the intracranial responses of BRAF/MEK inhibitors. The concomitant use with local treatments prolongs the time to progression and the prognosis of cancer patients.
Keywords: long-term survival, melanoma, brain metastases, immunotherapy, BRAF-MEK inhibitors.
Caso clínico:
Mujer de 49 años con antecedente de psoriasis cutánea leve sin brotes en los últimos 3 años y sin tratamiento habitual que acudió a urgencias en octubre de 2010 por dolor en la axila. En la exploración se palpó una adenopatía axilar izquierda y se derivó a consultas, donde se completó el estudio con ecografía y posterior biopsia con aguja gruesa (BAG) de la adenopatía; lo que permitió el diagnóstico de un melanoma de primario no filiado con afectación ganglionar axilar izquierda y ovárica derecha. Dada la afectación oligometastásica y la poca eficacia de las opciones de tratamiento sistémico en ese momento se decidió cirugía. Un año después presentó una recaída en cadena mamaria interna, por lo que inició temozolomida y tras 1 año de enfermedad estable (EE) con mala tolerancia al tratamiento con temozolomida se resecó la lesión e inició seguimiento.
En febrero de 2013 presentó recaída supraclavicular y craneal única localizada a nivel frontal bilateral sobre la que se administró radioterapia holocraneal. Se estudió la presencia de
mutaciones en el gen BRAF sobre la pieza quirúrgica de 2010 y se detectó una mutación en BRAF en el exón V600E por lo que inició tratamiento dirigido con vemurafenib. Presentó toxicidad cutánea grado 2 que se resolvió con la suspensión temporal del fármaco. Con dicho tratamiento alcanzó respuesta parcial (RP) que mantuvo 13 meses.
En situación de progresión en abril de 2014 recibió 4 ciclos de 2ª línea de tratamiento con ipilimumab con progresión en sistema nervioso central como mejor respuesta. Dicha progresión tuvo repercusión clínica en forma de parestesias en mucosa yugal izquierda secundarias a crisis focales que se resolvieron con antiepilépticos.
En septiembre de 2014 se solicitó tratamiento por uso compasivo con pembrolizumab. Recibió 6 ciclos en 3ª línea y alcanzó EE. En enero de 2015 presentó oligoprogresión frontal izquierda con aparición de cefalea por se realizó radiocirugía e inició seguimiento.
En agosto de 2015 ingresó por cefalea y bradipsiquia por progresión craneal múltiple objetivándose 7 lesiones craneales. Recibió tratamiento con dabrafenib-trametinib y a las 2 semanas se resolvió la clínica neurológica con disminución significativa de las lesiones (ver imágenes 1, 2 y 3; adjuntas al final del texto).
A los 8 meses de iniciar el tratamiento dirigido se objetivó una oligoprogresión frontal izquierda, sobre la lesión ya radiada previamente, manteniendo respuesta parcial mantenida de las restantes 6 lesiones por lo que se decidió en comité de tumores resecar la lesión y continuar el tratamiento dirigido. En junio de 2019 se produjo una nueva oligoprogresión a nivel de cerebelo derecho que se trató con radiocirugía estereotáxica 30Gys en 10 fracciones. Durante la suspensión del tratamiento dirigido la paciente volvió a presentar nuevamente las crisis parciales que remitieron con la subida de dosis de keppra a 1500mg/12 horas de forma temporal hasta que se reintrodujo nuevamente el tratamiento con inhibidores BRAF/MEK. En enero de 2020 presentó una nueva oligoprogresión a nivel cerebelosa derecha, que se reseca y a nivel de circunvolución postcentral que se trata con radiocirugía.
Mantuvo dicho tratamiento hasta abril de 2022 donde ingresa por una crisis epiléptica focal con afasia motora que se resolvió con nuevo ajuste de tratamiento antiepiléptico. Durante el ingreso se realiza reevaluación de la enfermedad con TAC TAP y RNM craneal donde se observa progresión en sistema nervioso central con carcinomatosis leptomeníngea. Inició 6ª línea de tratamiento con nivolumab e ipilimumab y fue dada de alta. A las 3 semanas acudió nuevamente a urgencias por crisis epiléptica generalizada con posterior estatus epiléptico y posterior fallecimiento.
Discusión:
El pronóstico del melanoma metastásico previo a la introducción de la inmunoterapia y los inhibidores tirosina kinasa (ITK) era de 8-18 meses. Uno de los principales hitos en la historia de la enfermedad fue descubrir que un 40-60% tienen mutaciones en BRAF lo que produce una activación constitutiva de la vía de las MAPK (proteína quinasa activadora de mitógeno). Un 90% de ellas se deben a una sustitución de ácido glutámico por valina en el codon 600 (V600E). En el año 2011 se publicó un ensayo fase III donde el tratamiento en 1ª línea con vemurafenib en pacientes con mutaciones BRAF V600E incrementó la supervivencia global (SG) comparado con dacarbazina [1]. En base a dicho estudio nuestra paciente recibió vemurafenib presentando una supervivencia libre de progresión (SLP) de 13 meses, superior a la del estudio.
A la progresión recibió ipilimumab basándose en la publicación del año 2010 de un estudio donde ipilimumab incrementa la SG de pacientes tras terapia estándar en comparación con la vacuna peptídica glicoproteína 100 [2]. El estudio fase II Keynote-002 demostró la eficacia de pembrolizumab en comparación con quimioterapia en pacientes en progresión a ipilimumab [3]. Sin embargo, en el caso de nuestra paciente la respuesta a la inmunoterapia fue escasa. En el momento actual el tratamiento estándar de inmunoterapia es ipilimumab-nivolumab. Dicho tratamiento ha demostrado incrementar la supervivencia de su brazo comparador, ipilimumab.
Los estudios combi-d y combi-v demostraron que la combinación de inhibidores de BRAF y MEK incrementa la SG y SLP comparado con los inhibidores de BRAF en monoterapia [4]. El desarrollo de resistencias que reactivan la vía de las MAPK es más precoz cuando se usan los inhibidores de BRAF en monoterapia. En lo que hay más controversia en el momento actual es en la secuencia a utilizar en la enfermedad BRAF mutada. Hay distintos estudios en marcha para contestar dicha pregunta. No obstante, en general en las guías de práctica clínica recomiendan si no hay deterioro clínico, contraindicaciones al uso de inmunoterapia o uso de corticoides a dosis altas, iniciar el tratamiento con inmunoterapia [5].
Tras presentar una oligoprogresión a los 8 meses de tratamiento con ITK se realizó un tratamiento local que nos permitió controlar la enfermedad oligoprogresiva y así mantener el tratamiento sistémico. Nuestra paciente es un claro ejemplo de que el manejo de la enfermedad oligoprogresiva nos permite prolongar el tiempo de uso del fármaco y prolongar la supervivencia de nuestros pacientes [5].
La enfermedad BRAF mutada es una enfermedad adictiva de los inhibidores tirosina quinasa (TK). Reflejo de ello son la reactivación de las crisis focales que la paciente sufrió cuando se suspendieron los inhibidores TK para administrar la radioterapia. Al igual que la pronta respuesta clínica que la paciente tuvo cuando iniciamos el tratamiento con dabrafenib y trametinib.
En cuanto al manejo de la enfermedad intracraneal ha habido muchos avances en los últimos tiempos. La radioterapia holocraneal se aconseja reservarla a pacientes con alta carga tumoral intracraneal y con mucha sintomatología, dado que al prolongar el pronóstico de nuestros pacientes encontramos con mayor frecuencia complicaciones a largo plazo como el deterioro cognitivo. La radioterapia holocraneal debe intentar restringirse dadas las secuelas que produce a largo y la disponibilidad del tratamiento con cirugía y con radiocirugía [5]. Por otro lado, es de vital importancia el manejo de la enfermedad oligometastásica o sintomática con tratamientos dirigidos como la radioterapia o la radiocirugía. En cuanto a la eficacia intracraneal de los tratamientos sistémicos hay controversia sobre cuales son más eficaces. La eficacia de ipilimumab y nivolumab a nivel intracraneal en la enfermedad sintomática es más bajo, siendo del 22% en una cohorte de pacientes. Sin embargo, en el ensayo fase II COMBI-MB en el brazo D (pacientes sintomáticos) se objetivaron un 59% de respuestas a nivel intracraneal. Recordar, no obstante, que no hay un ensayo comparativo de ambos tratamientos que nos permita comparar la eficacia intracraneal de ambos tratamientos.
El retratamiento con inhibidores tirosina quinasa es otra opción en el arsenal terapéutico del melanoma BRAF mutado. Existe un fase II donde pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibidores BRAF o MEK, o ambos recibían retratamiento y se objetivó una tasa de respuestas del 32% y control de enfermedad del 72%, aunque la duración de la respuesta fue claramente menor que la que se obtiene con el tratamiento en primera línea; fue de 4.9 meses [6].
En conclusión, se trata del caso de una paciente con melanoma metastásico BRAF V600E mutado que presenta una supervivencia de 12 años, 9 de ellos con enfermedad en sistema nervioso central. Este caso nos muestra la importancia de los tratamientos locales en la enfermedad oligoprogresiva, la importancia de un manejo adecuado en el seno de un comité multidisciplinar de la enfermedad intracraneal y que la incorporación de forma temprana de los avances científicos impacta en la supervivencia de los pacientes.
Ver anexo
Referencias:
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Eng J Med. 2011;364:2507-16.
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Eng J Med. 2010;363:711-23.
Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Harmid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 Lancet Oncol. 2015;16: 908–18.
Robert C, Karazsewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30-9.
Michielin O, Van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30: 1884– 1901, 2019.
Schreuer M, Jansen Y, Planken S, Chevolet I, Seremet T, Kruse V, Neyns Lancet Oncol 2017; 18: 464–72.
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