RESUMEN
Introducción Las calcificaciones intracraneales pueden tener múltiples etiologías, y la distribución y las características que presenten en la neuroimagen pueden orientar hacia unas u otras. Es importante descartar las entidades más frecuentes que cursan con calcificaciones intracraneales, pero no deben olvidarse otras causas genéticas mucho más remotas, como el síndrome de Coats plus. Caso clínico Lactante exprematura de 34 semanas de edad gestacional, diagnosticada de retinopatía a los 9 meses al presentar estrabismo. A los 2 años de edad se realizó una resonancia magnética por hemiparesia derecha, en la que se observó una imagen sugestiva inicialmente de neoplasia. Al completar el estudio con una tomografía computarizada craneal, se observaron extensas calcificaciones de predominio en los ganglios basales y lesiones quísticas. Tras descartarse las etiologías más frecuentes de calcificaciones intracraneales, se llegó a la asociación de la retinopatía y la clínica neurológica y se confirmó el síndrome de Coats plus mediante estudio genético, que reveló la presencia de dos variantes en heterocigosis no documentadas hasta la fecha en el gen CTC1. Conclusión El síndrome de Coats plus es una enfermedad autosómica recesiva extraordinariamente infrecuente, provocada por mutaciones en el gen CTC1, que supone la aparición de telangiectasias retinianas, quistes cerebrales, calcificaciones en los núcleos profundos y leucoencefalopatía, además de otras afecciones óseas y gastrointestinales. El tratamiento es sintomático y la enfermedad tiene un mal pronóstico.
Palabras claveCalcificaciones intracranealesGen CTC1HemiparesiaQuistes cerebralesRetinopatíaSíndrome de Coats plus

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome de Coats plus (MIM 612199) es una entidad extremadamente rara y existen muy pocos casos descritos en la bibliografía [1]. Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen CTC1, que codifica un grupo de proteínas conocido como complejo CST, involucrado en el mantenimiento de los telómeros, que ayuda a evitar que éstos se degraden a medida que las células se dividen. El deterioro resultante de este complejo afecta a la replicación de los telómeros, aunque el efecto sobre su estructura y función no está claro [2].
Este síndrome asocia la enfermedad de Coats, patología ya de por sí infrecuente, con una incidencia de < 1/1.000.000, consistente en aparición de telangiectasias de los vasos sanguíneos retinianos, cuya dilatación y tortuosidad producen alteraciones en la permeabilidad del endotelio, lo que provoca la salida de líquido subretiniano que, al acumularse, favorece el desprendimiento de la retina exudativo y finalmente ceguera unilateral si no se trata de manera precoz y adecuada.
Por otra parte, el ‘plus’ englobaría las anomalías cerebrales formadas por la tríada de depósitos anormales de calcio, desarrollo de quistes y leucodistrofia, que empeoran progresivamente, aumentando su tamaño y condicionando de este modo la aparición de trastornos del movimiento, convulsiones y retraso en el desarrollo psicomotor, síntomas por aumento de presión intracraneal o déficits neurológicos focales, en función de su tamaño y localización [3]. Se asocia retraso en el crecimiento intrauterino.
Pueden aparecer alteraciones esqueléticas consistentes en osteoporosis o esclerosis metafisarias, que pueden afectar al crecimiento longitudinal de los huesos largos, predisponer a fracturas o conducir a deformidades. En el sistema gastrointestinal, dada la predisposición que tiene esta patología a alterar la morfología vascular, existe el riesgo de hemorragias recurrentes, hipertensión portal e insuficiencia hepática. Menos frecuentemente, pueden aparecer malformaciones ungueales, alteraciones de la pigmentación de la piel, como manchas café con leche, pelo canoso, anemia y trombocitopenia [4,5].
El diagnóstico de sospecha se establece por la clínica que presente el paciente y el grado de afectación de los diferentes sistemas implicados, y los síntomas y signos más llamativos son los oftalmológicos (estrabismo, alteraciones de la agudeza visual, apariencia anómala del reflejo rojo de fondo que puede observarse mejor en las fotos o en una prueba de reflejo rojo) y los neurológicos (paresias, retraso psicomotor...). Estos síntomas orientarán las pruebas complementarias hacia la realización de fondo de ojo y neuroimagen. No existe ningún parámetro de laboratorio que confirme la enfermedad, y el diagnóstico de certeza se consigue a través del estudio genético.

Caso clínico
Niña de 2 años que presentó como antecedentes de interés parto por cesárea a las 34 semanas de edad gestacional por retraso del crecimiento intrauterino de tipo II y registro Doppler patológico. Requirió una transfusión de concentrado de hematíes por presentar una anemia neonatal durante las primeras horas de vida. La madre había tenido un aborto previo y estaba en tratamiento sustitutivo por una tiroiditis de Hashimoto.
Debido a la prematuridad, fue controlada en consultas externas de neuropediatría y destacó una buena evolución clínica hasta los 9 meses de vida, cuando los padres refirieron inicio de estrabismo del ojo derecho, motivo por el cual se derivó a oftalmología y se le diagnosticó posible enfermedad de Coats en el ojo derecho con un 10% de visión, mientras el ojo izquierdo no presentaba hallazgos de interés. Se derivó a un centro de referencia oftalmológico para la valoración del tratamiento de la posible enfermedad de Coats. En este centro, ante una retinopatía y el desprendimiento de retina del ojo derecho, recibió tratamiento con crioterapia, fotocoagulación y vitrectomía hasta en dos ocasiones. Ante la mala respuesta al tratamiento y el inicio de afectación retiniana bilateral, los padres solicitaron una segunda opinión, en la que se orientó como una posible retinopatía del prematuro.
A los 15 meses de edad, los padres refirieron percibir disminución del uso de la mano derecha y marcha con cierto desequilibrio, pese a no tener marcha autónoma todavía. La resonancia magnética cerebral mostró una lesión supratentorial de tamaño aproximado de 5,6 cm de diámetro anteroposterior, 5 cm de diámetro axial y 3,5 cm de diámetro craneocaudal. La lesión era de señal muy heterogénea, con zonas de alta y baja señal en T2. Había ausencia de edema. Se localizó en la región pineal ocupando ambos tálamos y toda la parte posterior del tercer ventrículo. La parte posterior de la lesión tenía un componente quístico complejo con múltiples tabiques (porción quística de 4,6 × 2 cm), y llamaba la atención la existencia de zonas de ausencia de señal en la secuencia gradiente en la topografía de la parte sólida de la lesión, en la sustancia blanca hemisférica bilateral posterior y en la protuberancia bilateral.
El hemograma, la bioquímica, la hemostasia y los marcadores tumorales fueron normales, a excepción de una leve hipertirotropinemia; el estudio básico y la bioquímica en la orina fueron anodinos; las serologías frente a toxoplasma, lúes, citomegalovirus, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, parvovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis A y C, y rubéola fueron negativas, salvo la IgG de la rubéola, que fue positiva debido a una inmunización durante el embarazo.
La tomografía axial computarizada confirmó la presencia de abundantes calcificaciones bilaterales, no del todo simétricas, en los núcleos grises de los ganglios basales y dentados del cerebelo, así como parenquimatosas periventriculares en la sustancia blanca cerebral (Fig. 1).

Figura 1. Tomografía axial computarizada que confirma la presencia de abundantes calcificaciones bilaterales, no del todo simétricas, en los núcleos grises de los ganglios basales y dentados del cerebelo, así como parenquimatosas periventriculares que se asientan en la sustancia blanca cerebral.

Se repitió la resonancia magnética, en la que se ratificó la presencia de un quiste aracnoideo en la región pineal que comprimía la lámina cuadrigémina del vermis cerebeloso sin producir hidrocefalia, asociado a pequeños quistes adyacentes al ven­trículo lateral izquierdo, posiblemente en relación con una hemorragia connatal; y profusas calcificaciones bastante simétricas talámicas bilaterales en la sustancia blanca subcortical parietoccipital, ambos hemisferios cerebelosos y la protuberancia (Fig. 2).

Figura 2. Resonancia magnética donde se observa la presencia de un quiste aracnoideo en la región pineal  asociado a pequeños quistes adyacentes al ventrículo lateral izquierdo, y profusas calcificaciones bastante simétricas talámicas bilaterales en la sustancia blanca subcortical parietoccipital, ambos hemisferios cerebelosos y la protuberancia.

Se realizó un estudio metabólico completo, electroencefalograma, enzimas hepáticos, ecografía abdominal y estudio cardiológico, todos ellos dentro de la normalidad.
El estudio oftalmológico mostró en el ojo izquierdo exudación dura que alcanzaba la mácula, vasos de aspecto telangiectásico en la periferia temporal que se horizontalizaban y shunts vasculares (Fig. 3); en el ojo derecho se objetivó un desprendimiento de retina exudativo que afectaba a todo el polo posterior y que condicionaba una pérdida de visión de dicho ojo prácticamente del 100%.

Figura 3. Fondo de ojo izquierdo que muestra exudación dura que alcanza la mácula, vasos de aspecto telangiectásico en la periferia temporal que se horizontalizan y shunts vasculares.

Se decidió realizar el estudio genético ante la sospecha del síndrome de Coats plus, mediante secuenciación de nueva generación de exoma clínico (ExoNIM ® NIMGenetics, Madrid) de 5.713 genes –genes asociados a enfermedades-síndromes OMIM, diseñado mediante la tecnología SureSelectXT Human All Exon V6 (Agilent Technologies), que captura > 20.000 genes, > 400.000 exones, > 85% de las alteraciones responsables de las enfermedades de origen genético y de las regiones de splicing flanqueantes (5-20 pb), y tiene un tamaño de ~60 Mb–, analizando con especial interés los genes implicados en el síndrome de Coats plus y las patologías que cursan con calcificaciones intracraneales.
El exoma clínico reveló la presencia de dos variantes de significado clínico incierto: c.781A>C; p.(Ile261Leu) exón 5, missense, y c.3186C>G; p.(Cys­1062Trp) exón 20, missense, en heterocigosis en el gen CTC1, heredadas una del padre y otra de la madre (confirmado en los estudios de segregación en los progenitores) que no se habían descrito previamente en la bibliografía, en las que los algoritmos de predicción –paquete ANNOVAR (SIFT, Poly­Phen2, MutationTaster, MutationAssessor, LRT, FATHMM, MetaSVM y CONDEL) para mutaciones de cambio de sentido– permitieron evaluar su patogenicidad (2/8 y 8/8, respectivamente) y apuntaban a la causalidad del fenotipo de la paciente.
Actualmente tiene 2 años y 8 meses. Se intentó frenar el avance de las lesiones oftalmológicas con láser argón e incluso con varias inyecciones de ranibizumab intravítreo, sin conseguir apenas respuesta. Con tratamiento rehabilitador se ha conseguido una ligera mejoría de su hemiparesia derecha, por lo que de momento se ha pospuesto el tratamiento con toxina botulínica.

Discusión
El diagnóstico diferencial de las principales causas de calcificaciones intracraneales incluye las infecciones congénitas (fundamentalmente las producidas por el grupo TORCH), el síndrome de Fahr, el síndrome de Aicardi-Goutières, otras enfermedades metabólicas (mitocondriales, síndrome de Co­c­kayne, deficiencia de biopterina...), patología endocrina como el paratiroidismo, calcificaciones de origen vascular y otras entidades de origen genético que cursan con calcificaciones intracraneales, entre ellas el síndrome de Coats plus. En nuestro caso, la orientación de la retinopatía como enfermedad de Coats fue clave para orientar el estudio genético.
Las alteraciones oftalmológicas en la enfermedad de Coats típica suelen tener buena respuesta al tratamiento con láser argón o crioterapia. En el ca­so descrito, la retinopatía ha tenido una mala evolución, con una respuesta pobre al tratamiento y una afectación bilateral y progresiva. Debido al antecedente de prematuridad, se tuvo en cuenta en el diagnóstico diferencial la retinopatía del prematuro, pero la evolución y los hallazgos en las exploraciones seriadas bajo anestesia general del fondo de ojo descartaron esta posibilidad.
En algunos casos puede estar indicada la neurocirugía cuando se presenta un deterioro agudo con síntomas de aumento de la presión intracraneal, drenando o resecando las lesiones quísticas [6,7].
Actualmente no existe un tratamiento que detenga o disminuya la progresión de la enfermedad, por lo que el tratamiento es sintomático en función de la clínica que presente el paciente. La esperanza de vida de estos pacientes no suele superar los 30 años, debido a hemorragias gastrointestinales, infecciones o disfunción multiorgánica.
Existe un caso publicado de leucoencefalopatía con calcificaciones y quistes y ensayo terapéutico con bevacizumab sistémico intravenoso cada 15 días durante un año y estabilización de los síntomas neurológicos progresivos, así como mejoría radiológica en la neuroimagen. Se trata de un varón de 18 años sin afectación oftalmológica con una mutación en SNORD118 y estudio negativo para mutaciones en CTC1. No se trata, por lo tanto, de un síndrome de Coats plus, pero los autores acaban concluyendo que posiblemente estaría justificado plantearse esta posibilidad en casos de Coats plus, aunque son necesarios estudios adicionales. No se ha descrito ningún caso pediátrico de síndrome de Coats plus expuesto a este tratamiento [8].
Se sabe que el factor de crecimiento del endotelio vascular es un promotor de la neovascularización y la permeabilidad vascular, y que su inhibición reduce los exudados y los quistes en trastornos oculares como el edema macular y la enfermedad de Coats. No se sabe si un tratamiento precoz podría prevenir la acumulación de calcio. Por otro lado, se han descrito efectos adversos tromboembólicos, he­morrágicos o gastrointestinales.

Bibliografía

↵ 1.  Lin H, Gong L, Zhan S, Wang Y, Liu A, Novel biallelic missense mutations in CTC1 gene identified in a Chinese family with Coats plus syndrome. J Neurol Sci 2017; 382: 142-5.
↵ 2.  Herrera DA, Vargas SA, Montoya C, Neuroimaging findings in cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Biomédica 2014; 34: 166-70.
↵ 3.  Sener U, Zorlu Y, Men S, Bayol U, Zanapalioglu U. Leuko-encephalopathy, cerebral calcifications, and cysts. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 200-3.
↵ 4.  Anderson BH, Kasher PR, Mayer J, Szynkiewicz M, Jenkinson EM, Bhaskar SS, et al. Mutations in CTC1, encoding conserved telomere maintenance component 1, cause Coats plus. Nat Genet 2012; 44: 338-42.
↵ 5.  Crow YJ, McMenamin J, Haenggeli CA, Hadley DM, Tirupathi S, Treacy EP, et al. Coats’ plus: a progressive familial syndrome of bilateral Coats’ disease, characteristic cerebral calcification, leukoencephalopathy, slow pre- and post-natal linear growth and defects of bone marrow and integument. Neuropediatrics 2004; 35: 10-9.
↵ 6.  Zhang L, Ke Y, Wang W, Shi X, Hei K, Li X. The efficacy of conbercept or ranibizumab intravitreal injection combined with laser therapy for Coats’ disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2018; 256: 1339-46.
↵ 7.  Li S, Deng G, Liu J, Ma Y, Lu H. The effects of a treatment combination of anti-VEGF injections, laser coagulation and cryotherapy on patients with type 3 Coats’ disease. BMC Ophthalmol 2017; 17: 76.
↵ 8.  Fay AJ, King AA, Shimony JS, Crow YJ, Brunstrom-Hernandez JE. Treatment of leucoencephalopathy with calcifications and cysts with bevacizumab. Pediatr Neurol 2017; 71: 56-9.