RESUMEN
Presentamos el caso de un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de la unión gastroesofágica HER2 positivo estadio IV. Inició primera línea de tratamiento citostático con  XELOX-trastuzumab, con el que alcanzó respuesta parcial. La respuesta parcial se mantuvo durante 2 años. Durante ese tiempo precisó múltiples ingresos por disfagia secundarios a estenosis de la prótesis. En el último ingreso se observó un crecimiento de la lesión tumoral primaria con dudas de si se trataba de tejido de granulación o progresión tumoral. Durante el ingreso en plante de oncología se realizó una nueva reevaluación con PET TAC donde se detectó respuesta completa hepática y ganglionar con dudosa progresión a nivel de la prótesis con estenosis. Se presentó en comité de tumores y se decidió cirugía, observando en pieza quirúrgica respuesta completa patológica. Actualmente el paciente se encuentra libre de enfermedad oncológica y en seguimiento.
Palabras clave
Adenocarcinoma, unión gastroesofágica, HER2 +, trastuzumab, estenosis, cirugía.
Abstract
We present the case of a 54-year-old male diagnosed with an adenocarcinoma of the gastroesophageal junction stage IV, HER2 positive. He started treatment with XELOX-TRASTUZUMAB with partial response. He was admitted in the hospital several times due to dysphagia secondary to prothesis stenosis. On a Positron Emission Tomography (PET-TAC) was detected a hepatic and ganglionar complete response with a locoregional progression. After the analysis on the multidisciplinary tumour board an esophagectomy was performed. We detected a pathological complete response. Nowadays, the patient doesn’t have either oncological treatment or disease.
Keywords
Adenocarcinoma, gastroesphageal junction, HER2+, trastuzumab, estenosis, surgery.
Presentación del caso clínico:
Varón de 54 años que acudió a su médico de atención primaria en mayo de 2021 por cuadro de disfagia progresiva de dos meses de evolución y pérdida ponderal de 2-3Kg de peso. Se realizaron una analítica general, gastroscopia con toma de biopsias y una tomografía axial computerizada (TAC TAP). Tras la realización de las pruebas complementarias se diagnosticó de carcinoma indiferenciado de la unión gastroesogágica cT2-3 N2 M1 por afectación metastásica hepática múltiple (ver imagen 1, al final del artículo). En el estudio molecular se detectó amplificación HER2 +++ (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) mediante FISH
(Fluorescence in situ Hybridization)
.
La pérdida ponderal que presentaba al paciente se debía a una estenosis localizada a nivel de la unión gastroesofágica, que era secundaria a la afectación tumoral local. El paciente requirió ingreso para colocación de una prótesis gastroesofágica y posteriormente inició una 1ª línea de tratamiento citostático para enfermedad avanzada con CAPECITABINA-OXALIPLATINO-TRASTUZUMAB en julio de 2021. Se realizó genotipado DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase) donde no se detectaron alteraciones ni en heterocigosis ni en homocigosis. Tras el segundo ciclo el paciente requirió reducción de un nivel de dosis de capecitabina por enteritis G2. En la reevaluación se objetivó respuesta parcial por lo que el paciente continuó con el mismo tratamiento. Tras 12 ciclos de tratamiento se suspendió el oxaliplatino e inició mantenimiento con capecitabina-trastuzumab.
El paciente ingresó en febrero de 2022 por cuadro de disfagia secundario a una migración de la prótesis que se resolvió con la colocación de una segunda prótesis. En marzo de 2022 ingresó nuevamente por la misma sintomatología y se visualizó una estenosis parcial por crecimiento de tejido de granulación. En octubre de 2022 requirió de la colocación de una tercera prótesis dado que se produjo una estenosis completa de la prótesis por el tejido de granulación, que posteriormente se retiró. Al retirar la prótesis se produjo un cuadro de hemorragia digestiva alta autolimitado. En abril de 2023 se colocó nuevamente la tercera prótesis por una recidiva del tejido de granulación. Durante todo este tiempo el paciente mantuvo la situación de respuesta parcial radiológica.
Durante el último ingreso se decidió reevaluar nuevamente la situación oncológica. Se realizó una tomografía por emisión de positrones (PET-TAC) donde se objetivó una respuesta completa metabólica hepática y de la afectación ganglionar locorregional, pero con una captación a nivel de la unión gastroesofágica con SUV (Standarized Uptake Value) 13 sugestiva de progresión tumoral o afectación granulomatosa (ver imagen 2, al final del artículo). Se realizó una gastroscopia con toma de biopsias, que fueron negativas para malignidad (ver imagen 3, al final del artículo).
Tras 47 meses de tratamiento citostático se presentó al paciente en comité de tumores con el objetivo de plantear una cirugía de la tumoración primaria para mejorar la calidad de vida del paciente y resecar la única afectación metabólicamente activa. En la exploración quirúrgica se observó que el esófago distal se encontraba adherido y pegado al pulmón. Se realizó gastrostomía con extracción de las prótesis, esofaguectomía parcial toracoscópica con gastroplastia, anastomosis cervical y linfadenectomía. El resultado anatomopatológico evidenció una respuesta completa patológica con datos de gastritis crónica.
Actualmente el paciente se encuentra libre de enfermedad y sin tratamiento oncológico.
Discusión:
Las neoplasias de estómago y esófago son la 5ª y 8ª neoplasias más frecuentes, respectivamente. Entre los factores de riesgo de los adenocarcinomas de esófago se encuentran las infecciones por Helicobacter Pylori, virus ebstein barr (VEB), tabaco, la obesidad, reflujo gastroesofágico… La incidencia de los adenocarcinomas de la unión gastroesofágica está en aumento [1]. Las alteraciones moleculares presentes en el cáncer gástrico con tratamientos dirigidos en el momento actual son: amplificaciones en HER2, sobreexpresión de PDL1, inestabilidad de microsatélites, claudina 18.2… Las amplificaciones de HER2 están presentes en torno a un 15% de los pacientes con cáncer gástrico. Las amplificaciones en HER2 se detectan mediante inmunohistoquímica y/o FISH (fluorescencia por hibridación in situ).
El tratamiento de los adenocarcinomas gástricos o de la unión gastroesofágica es la quimioterapia basada en platino con 5-fluoruracilo, en asociación a inmunoterapia en base a los resultados de resultados de PDL1 [4]. El tratamiento con oxaliplatino parece ser no inferior al tratamiento con cisplatino, aunque con mejor perfil de toxicidad por lo que el oxaliplatino suele ser el tratamiento de elección. Con el tratamiento con quimioterapia exclusivo se obtienen unos resultados en supervivencia en torno a un año, por lo que se trata de una neoplasia con mal pronóstico.
En la búsqueda de mejorar el pronóstico de los pacientes se descubrió que hasta un 15% de los adenocarcinomas de esófago presentan aplicaciones en HER2. En este subgrupo de pacientes se estudió si la asociación de trastuzumab al tratamiento estándar con quimioterapia mejora el pronóstico. En el ensayo clínico TOGA se observó que la asociación de trastuzumab a quimioterapia mejora el pronóstico de los pacientes en su objetivo primario, supervivencia global: mediana de supervivencia 13.8 meses (intervalo confianza [IC], 12-16%) versus 11.1 meses (IC 95%, 10-13), Hazard ratio (HR) 0.74, p=0.0046 [2]. Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas, vómitos y neutropenia. No se detectó incremento en la tasa de eventos cardiacos grado 3 o 4. En dicho estudio se detectaron hasta un 5% de respuestas completas. En el caso de nuestro paciente la mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global es claramente superior a la detectada en el ensayo. Este ensayo sentó las bases para el tratamiento estándar en los adenocarcinomas gástricos con amplificaciones HER2: quimioterapia en asociación a trastuzumab [3].
Actualmente se están investigando nuevos fármacos para el tratamiento de los adenocarcinomas gástricos con amplificaciones de HER2. Existe un ensayo fase II en segunda línea donde el tratamiento con trastuzumab deruxtecan obtiene una tasa de respuestas de 51% versus 14% con quimioterapia a elección del investigador. La supervivencia global fue de 12.5 meses versus 8.4 meses con quimioterapia, HR 0.59, p=0.01 [5]. En primera línea la asociación de pembrolizumab a quimioterapia-trastuzumab ha obtenido unos resultados interesantes, a la espera de confirmación en un ensayo fase III que se encuentra en curso [6]. También se están testando nuevos fármacos muy prometedores como zanidatamab en monoterapia, o en asociación a fármacos inmunoterápicos como el tislizumab [7].
El cáncer gástrico es un tumor con mal pronóstico, pero que además se asocia con una florida sintomatología que interfiere de forma notable con la calidad de vida de los pacientes. Entre los síntomas más frecuentes se encuentran la disfagia, pérdida ponderal, dolor torácico, los sangrados gastrointestinales… En numerosas ocasiones los pacientes requieren de la colocación de una prótesis para asegurar la alimentación oral. Tras la colocación de prótesis existen complicaciones que también interfieren con la calidad de vida de los pacientes. Estas complicaciones pueden ser: la migración de las prótesis, impactación alimentaria, estenosis por crecimiento de tejido de granulación. Todas estas complicaciones condicionan en muchas ocasiones ingresos recidivantes en los pacientes y la realización de múltiples pruebas complementarias. Nuestro paciente requirió de la colocación de 3 prótesis y presentó múltiples ingresos por disfagias y estenosis intraprótesis con resolución parcial de la clínica.
La evaluación de la respuesta a los tratamientos oncológicos en muchas ocasiones es dificultosa. En dichas ocasiones el comité multidisciplinar, donde participan radiólogos, oncólogos, cirujanos, patólogos… es de vital importancia. El análisis colectivo de dichas situaciones ha demostrado que mejora el manejo y pronóstico de los pacientes. En nuestro caso, al reevaluar la enfermedad tanto por TAC TAP, PET TAC como por gastroscopia se informaba de progresión local tumoral. En el comité de tumores multidisciplinar se analizaron las pruebas de imagen del paciente y ante la discordancia entre la respuesta alcanzada a nivel hepático y local se decidió realizar una gastroscopia con toma de biopsias. En dichas biopsias no se detectó afectación tumoral. Destacar que tras los tratamientos oncológicos, dado que puede existir una respuesta disociada con aparición de tejido fibrótico las biopsias negativas no descartan la existencia de afectación tumoral.
Debido a las dudas que existían sobre la situación oncológica real del paciente se decidió realizar cirugía radical local con el objetivo de mejorar la calidad de vida y el pronóstico del paciente. La cirugía en los pacientes con adenocarcinoma esofagogástrico estadio IV no es un tratamiento estándar, pero hay situaciones muy seleccionadas donde dicha cirugía puede impactar en el pronóstico de nuestros pacientes [7]. Por un lado está la realización de gastrectomías paliativas para mejorar la vida de los pacientes, que está en entredicho en el momento actual. Por otro lado, están los tratamientos quirúrgicos radicales en pacientes con enfermedad oligometastásica u oligoprogresiva. Este tipo de cirugías, en casos muy seleccionados, y en estudios retrospectivos han demostrado que impactan en el pronóstico de los pacientes. La incorporación de la inmunoterapia en el arsenal terapéutico de los adenocarcinomas gástricos va a producir que la cirugía se utilice con más frecuencia en el tratamiento del cáncer gástrico estadio IV; aunque es de vital importancia la selección cuidadosa de los pacientes candidatos a dichos tratamientos.
En nuestro caso, el paciente requirió de la realización de gastrostomía con extracción de las prótesis, esofaguectomía parcial toracoscópica con gastroplastia, anastomosis cervical y linfadenectomía. Tras la realización de la cirugía se objetivó una respuesta completa patológica. Anotar, que en el ensayo clínico fase III TOGA se objetivaron un 5% de respuestas completas en la rama de tratamiento experimental; como el presentado por nuestro paciente.
Los adenocarcinomas gástricos con amplificaciones de HER2 son especialmente sensibles al tratamiento dirigido con trastuzumab. Debido a ello, tras la cirugía nos planteamos la necesidad de continuar el tratamiento de mantenimiento con capecitabina-trastuzumab. Finalmente, y de acuerdo con el paciente, se decidió que, dado que el paciente había obtenido una respuesta completa patológica en la única localización con captación patológica por PET TAC suspender el tratamiento oncológico e iniciar un seguimiento estrecho. Por el momento, el paciente mantiene la respuesta completa.
Conclusión:
En resumen, este caso nos muestra la importancia de buscar dianas para poder optar a tratamientos dirigidos que mejoren el pronóstico oncológico. También nos ilustra la importancia de los comités multidisciplinares para interpretar las distintas situaciones clínicas y así, poder optimizar y consensuar los tratamientos. La cirugía y los tratamientos locales son una opción más en el arsenal terapéutico de los pacientes con cáncer metastásico que debemos incorporar para mejorar la calidad de vida y/o la supervivencia de nuestros pacientes.
Ver anexo
Bibliografía:
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Oncología
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