RESUMEN
:
La neutropenia es un efecto adverso conocido y bien manejado de la quimioterapia clásica. La aparición de nuevos fármacos en el tratamiento de las enfermedades oncológicas como pueden ser los inmunomoduladores ha supuesto la aparición de nuevos efectos secundarios que debemos conocer, ya que su manejo clínico es diferente debido a su mecanismo de producción. A menudo existe una brecha entre las toxicidades descritas en la literatura médica y las toxicidades encontradas durante la práctica clínica diaria, debido al mayor uso de estos fármacos.
Se describe el caso de un paciente diagnosticado de carcinoma renal de células claras metastásico, con una hepatitis y neutropenia inmunomediada por nivolumab que se resolvió de forma favorable tras su diagnóstico y tratamiento. La rápida identificación de este raro efecto adverso es vital debido a la potencial mortalidad del mismo por las posibles infecciones.
Palabras clave
: neutropenia, efectos adversos, nivolumab, inmunoterapia
ABSTRACT
Neutropenia is a known and well-managed adverse effect of classical chemotherapy. The appearance of new drugs in the treatment of oncological diseases, such as immunomodulators, has led to the appearance of new side effects that we must be aware of, since their clinical management is different due to their production mechanism. There is often a gap between the toxicities described in the medical literature and the toxicities encountered during daily clinical practice, due to the increased use of these drugs.
We describe the case of a patient diagnosed with metastatic clear cell renal cell carcinoma, with hepatitis and immune-mediated neutropenia due to nivolumab that resolved favorably after diagnosis and treatment. The rapid identification of this rare adverse effect is vital due to its potential mortality due to possible infections.
Keywords:
neutropenia, adverse effects, nivolumab, immunotherapy
INTRODUCCIÓN
La neutropenia es un efecto adverso conocido y bien manejado de la quimioterapia clásica. La aparición de nuevos fármacos en el tratamiento de las enfermedades oncológicas como pueden ser los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) ha supuesto la aparición de nuevos efectos secundarios que debemos conocer, ya que su manejo clínico es diferente, debido a su mecanismo de producción. A menudo existe una brecha entre las toxicidades descritas en la literatura médica y las toxicidades encontradas durante la práctica clínica diaria, debido al mayor uso de estos fármacos.
El advertir que una circunstancia no es habitual y poner los medios necesarios para su diagnóstico, así como comunicar los hallazgos para que otros compañeros lo tengan presente en su práctica clínica habitual.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Hombre de 56 años, sin alergias conocidas. Antecedentes personales de dislipemia, anemia ferropénica secundaria a gastritis crónica. No fumador. Sin exposición laboral a tóxicos.
Resumen de Historia Oncológica:
El paciente acude a Urgencias por tos y sensación de falta de aire tras presentar infección Covid. en diciembre 2022, aunque refiere que previamente ya presentaba tos y pérdida de peso no cuantificada.
En clínica privada se realiza Radiografía de tórax con aparición de lesión por lo que se solicita Tomografía computerizada (TC) toraco-abdominal en la que se visualizan adenopatías paratraqueales superiores e inferiores derechas y subcarinales (la mayor de 25 mm y aspecto necrótico). Atelectasias laminares subsegmentarias en segmentos basales de LII con formaciones pseudonodulares periféricas sugestivas de linfangitis carcinomatosa en dicha localización. Ganglio intrapulmonar en cisura menor. Hígado normal, suprarrenales sin alteraciones. Esplenomegalia homogénea de 133 mm. Riñón derecho normal. Masa sólida heterogénea con zonas necróticas centrales de 128 x 161 x 174 mm, dependiente de 1/3 superior de riñón izquierdo con extensión a la vía urinaria (invasión de pelvis) e invasión de la fascia de Gerota. Múltiples adenopatías patológicas pericelíacas, interaortocavas y paraaóticas-lumboaórticas izquierdas (las mayores de aspecto necrótico de hasta 28 mm de diámetro). Varicocele izdo. Líquido libre en pelvis. Todo ello sugestivo de tumor renal T4N2M1.
El 20.12.22 ingresa en Urología para la realización de biopsia renal percutánea. Anatomía patológica: Hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos compatibles con carcinoma renal de células claras GRADO 2 (WHO / International Society of Urologic Pathology (ISUP) Grading for Clear Cell and Papillary RCC)
Con diagnóstico de Carcinoma renal de células claras estadio IV al debut de intermedio pronóstico, inicia tratamiento con Nivolumab-Ipilimumab el 12/1/23, del que había recibido 3 ciclos, último el 27/2/2023.
En TC de reevaluación en última consulta se objetiva progresión ganglionar, linfangítica y a nivel pericárdico.
Historia actual
:  El paciente es derivado a urgencias desde consultas de Oncología por transaminasitis G3. No presentaba clínica asociada salvo astenia.
Exploración Física
: TA: 131/81, FC: 129 p.m., Tª: 36,30 ºC, Saturación de O2: 99%
Consciente y orientado. Buen estado general. Resto de la exploración sin alteraciones.
Pruebas complementarias
– Bioquímica general y hemograma: EAB. pH 7.34, pCO2 52.9, HCO3 28.9, Lactato 2.5 mmol/L, iones con calcio, fósforo y magnesio normales. PCR 14.67 mg/dL, Creatinina 0.79 mg/dL, Fosfatasa alcalina 529 U/L, GGT: 790 U/L, GOT: 1162 U/L, GPT: 1037 U/L, LDH: 877 U/L. Leucocitos 4900/μL, Neutrófilos 2900/μL, Hemoglobina 11.3 g/dL, Plaquetas 284000/μL. Coagulación: INR 1.31, actividad de protrombina 69%
– Ecografía de abdomen: Hepatoesplenomegalia, sin lesiones focales. No hay alteraciones en vesícula ni vía biliar. Masa renal izquierda y conglomerado adenopático retroperitoneal conocidos
Con dicha analítica, se establece la sospecha clínica de hepatitis G4 inmunomediada, ya que no existían lesiones morfológicas hepáticas y el paciente ya tenía estudio previo de hepatitis B y C, negativo. Con este diagnóstico se inicia tratamiento con metilprednisolona a dosis de 2mg/kg/dia,
Al 4º día de ingreso, pese a un descenso lento, pero progresivo de enzimas hepáticas (ver Figura 1) el paciente presentaba la siguiente analítica:
– Analítica: TSH normal. PCR 6.79 mg/dL, Glucosa 76 mg/dL, urea 53 mg/dL, creat 1.04 mg/dL, Proteínas 5.6 g/dL, Albúmina 3.3 g/dL. iones normales. Bilirrubina normal. FA 452 U/L, GOT 1000 U/L, GPT 1260 U/L, LDH 536 U/L. 1300/μL leucos con 100/μL neutros, Hb 10 g/dL,
paquetas 285000/μL.
Se repitió hemograma para confirmar neutropenia, ya que el paciente no había llevado ningún fármaco quimioterápico, ni otros que pudieran causar agranulocitosis. Tras confirmación analítica se consultó con servicio de hematología que realizaron un frotis sanguíneo confirmándose leucopenia y neutropenia/agranulocitosis (se observa un neutrófilo en 100 campos a 500 aumentos), sugiriendo valorar posible iatrogenia por nivolumab.
Dado que el paciente presentaba buen estado general y se mantenía afebril se completó estudio serológico con lúes, VIH y CMV con resultado negativo, y se iniciaron factores estimulantes de colonias de granulocitos, así como se mantuvieron las dosis altas de corticoides y antibiótico profiláctico, por recomendación de hematología.  El paciente permaneció con agranulocitosis total con 0 neutrofilos durante 6 días con posterior normalización, y más lenta recuperación de la hepatitis inmunomediada.
Tras recuperación analítica el paciente inicia de forma ambulatoria tratamiento con cabozantinib a dosis de 40 mg/24h, que continua en la actualidad.
DISCUSIÓN
Los inhibidores del punto de control inmunitario se utilizan cada vez más para tratar numerosos tipos de cáncer. Junto con un mejor reconocimiento de las toxicidades, esto ha llevado a una identificación más frecuente de eventos adversos raros relacionados con el sistema inmunitario (irAE), para los cuales se necesitan estrategias de tratamiento específicas.
La neutropenia autoinmune relacionada con nivolumab se había documentado en escasas ocasiones. Los ensayos clínicos y la práctica clínica habitual, han demostrado múltiples eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que incluyen hepatitis, colitis, tiroiditis, exantema, neumonitis e hipofisitis. 2-8. Según los informes, solo 3 pacientes experimentaron neutropenia en los numerosos ensayos de nivolumab.3,5,6. Un paciente entre 135 pacientes desarrolló neutropenia de bajo grado en el brazo de nivolumab de un ensayo fase 3 de cáncer de pulmón escamoso.5. Un solo paciente desarrolló neutropenia entre los 600 pacientes tratados con nivolumab en un ensayo fase 3 de malanoma,3.
Este paciente falleció, pero no explican la causa. Se objetivo Neutropenia de alto grado en 1 de los 81 pacientes en una fase 1 más reciente que usa nivolumab en diversas neoplasias malignas hematológicas, incluido el linfoma difuso de células B grandes.6. Un ensayo de fase inicial con tamaño de muestra más pequeño específico para el uso de nivolumab en el linfoma de Hodgkin también notifico linfopenia pero no identificó el desarrollo de neutropenia.2 Los ensayos restantes no informaron un solo caso de neutropenia.1,2,4,7,8.
En un análisis retrospectivo multicéntrico internacional con una de las cohortes más grandes de pacientes con neutropenia de grado 4 que fueron tratados con inhibidores de PD-1 solos o en combinación con ipilimumab, se muestra que la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes tratados con ICI fue muy baja (menos del 0,15 %), pero cuando ocurrió, fue clínicamente grave y potencialmente mortal. La mayoría de los pacientes con irAE Neutropenia de grado 4 presentaron síntomas clínicos, con mayor frecuencia fiebre e inflamación de la boca y la garganta. La mitad de los pacientes recibieron metamizol antes del inicio de la neutropenia, y esto puede haber contribuido o ser causal. La terapia con G-CSF fue suficiente para lograr la recuperación de neutrófilos en el 50 % de los pacientes; sin embargo, un paciente (10%) falleció a pesar del tratamiento con G-CSF, 8.
En un caso clínico publicado, se encontraron células T activadas prominentes en el suero y la médula ósea del paciente junto con evidencia de defectos de maduración en los precursores de neutrófilos. No se detectaron anticuerpos antineutrófilos a pesar de técnicas de prueba fiables, 9. Se especula que los irAE están mediados por células T autorreactivas y procesos mediados por anticuerpos. De manera similar a otros irAE, la generación de células T y B autorreactivas y una disminución en el fenotipo regulador de T podrían ser los mecanismos para las toxicidades hematológicas,8.
En otro caso clínico publicado de neutropenia en paciente con Linfoma mediastinico de Células B tratado con nivolumab, muestra que rituximab e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) trató con éxito la enfermedad autoinmune de alto grado de este paciente con neutropenia y podría usarse de forma segura y eficaz en otros pacientes afectados por neutropenia autoinmune inducida por nivolumab sin comprometer la eficacia del fármaco, 10.
En nuestro caso, como el paciente evolucionó favorablemente, no se realizaron otras pruebas diagnósticas, ni biopsia de la médula ósea.
CONCLUSIONES
La neutropenia es un irAE hematológico raro que puede tener una alta tasa de mortalidad debido a su riesgo de desarrollar una sepsis. Por lo tanto, el reconocimiento rápido y el tratamiento oportuno de este irAE potencialmente mortal son fundamentales. El realizar un buen diagnóstico diferencial en aquellas situaciones no habituales, permite llevar a un diagnóstico correcto y administrar los tratamientos adecuados.
Conocer la neutropenia inmunorrelacionada permite, si los fármacos estimulantes de colonias no funcionan, usar fármacos inmunosupresores para el tratamiento de la misma en contra del manejo clásico de esta toxicidad por agente tóxicos, como la quimioterapia.
Recordar que no solo el nivolumab puede producir neutropenia inmunorrelacionada, sino que cualquier Anticuerpos contra la muerte celular programada (anti-PD-1) puede producirla.
Ver anexo
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Categorías
Oncología
Etiquetas
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nivolumab
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