Neumonía intersticial no específica (NINE) secundaria al tratamiento con imatinib. A propósito de un caso y revisión de la literatura

Palabras clave
Imatinib
Fibrosis pulmonar
Leucemia mieloide crónica

Resumen
Imatinib es un inhibidor potente y selectivo de la proteína tirosina kinasa BCR-ABL con eficacia clínica significativa en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). La toxicidad pulmonar inducida por imatinib tiene un amplio rango de presentación, siendo la neumonitis intersticial un cuadro descrito excepcionalmente en la literatura. Los casos se presentan habitualmente como neumonía intersticial no específica (NINE), y la evolución es generalmente favorable tras la retirada del fármaco y la instauración de tratamiento esteroideo. Presentamos el caso de un paciente varón de 74 años con neumonitis intersticial inducida por imatinib durante el tratamiento de LMC en fase crónica.

Introducción
El imatinib es un inhibidor de la enzima tirosina kinasa (ITC) de primera generación. Los ITC son inhibidores multikinasa, inhibiendo BCR-ABL (diana primaria), pero también otras dianas (off-target); de este modo, imatinib actúa también sobre el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ) y sobre KIT (protooncogén receptor de tirosina kinasa), estando aprobado su uso en la actualidad para la LMC con gen BCR-ABL positivo, así como para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos KIT positivos. Imatinib es un fármaco generalmente bien tolerado, consistiendo sus efectos secundarios más comunes en: toxicidad hematológica (neutropenia, anemia, trombopenia), retención hídrica y edemas, trastornos gastrointestinales (náuseas, diarreas, vómitos) así como espasmos y calambres musculares, siendo la toxicidad pulmonar en su forma de neumonitis intersticial una entidad rara.

Caso clínico
Varón de 74 años, exfumador de 2 paquetes/año con antecedentes de hipertensión arterial, fibrilación auricular (anticoagulado con dicumarínicos) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica tipo bronquitis crónica. El paciente fue diagnosticado de LMC BCR-ABL positivo en fase crónica (índice de Sokal alto, índice de Hasford intermedio) en abril de 2016 iniciándose tratamiento con imatinib a dosis de 400 mg/día y alcanzando respuesta citogenética completa a los 3 meses del inicio de tratamiento, con buena tolerancia inicial del mismo y sin efectos secundarios reseñables hasta septiembre de 2016, cuando ingresó por sospecha de trombosis venosa profunda (TVP) de la extremidad inferior derecha sin otra sintomatología asociada.

Pruebas complementarias
El hemograma y la bioquímica general fueron normales y sólo destacaba un INR de 5,24 y un dímero D de 1.730 (valores normales 0-500). Los marcadores tumorales (alfa-fetoproteína, CEA, CA 19.9, PSA) fueron normales. La ecografía Doppler de extremidades inferiores mostró signos de TVP a nivel de vena gemelar interna así como múltiples colaterales trombosadas en territorio de safena externa. La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax mostró un patrón de afectación intersticial difuso bilateral con un patrón de tipo NINE fibrótica: afectación en vídrio deslustrado parcheado, reticulación intersticial peribroncovascular, bandas intersticiales intralobulillares y perilobulillares, y bronquiectasias de tracción de distribución difusa y bilateral). Además mostró un moderado derrame pleural bilateral asociado.

Evolución
Tras descartar posibles causas infecciosas y oncológicas, y ante la sospecha final de toxicidad farmacológica pulmonar, se retiró el tratamiento con imatinib y se inició tratamiento esteroideo a dosis de 1 mg/kg/día durante el ingreso. Al alta se instauró tratamiento de 10 mg en pauta descendente con buena evolución tanto clínica como radiológica. A los 10 días de tratamiento el TAC de control mostró resolución completa del patrón intersticial pulmonar. Dos meses después se reintrodujo el imatinib con buena evolución hasta la fecha.

Discusión y conclusiones
El imatinib es un fármaco generalmente bien tolerado aunque se han descrito complicaciones pulmonares con un amplio rango de presentación clínica, desde la disnea y la tos, presentándose en el 7-10% y 10-14% de los pacientes respectivamente, hasta otras más graves como el derrame pleural o la neumonitis intersticial. Esta última es una complicación pulmonar muy infrecuente, con muy pocos casos descritos en la literatura (la mayoría en Japón) con tasas en todo caso siempre inferiores al 2% de los pacientes tratados. La etiopatogenia del proceso no está del todo clarificada en la actualidad y se consideran posibles mecanismos tanto idiosincrásicos como de tipo citotóxico.

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Tabla 1. Resumen evolutivo de las distintas series y casos citados