RESUMEN
INTRODUCCIÓN
La linfohistiocitosis hemofagocítica es una condición rara e infradiagnosticada caracterizada por una hiperinflamación sistémica consecuencia de la activación de macrófagos y linfocitos T. Puede ser primaria, principalmente en niños y de causa genética; o secundaria, en adultos y producto de una infección, neoplasia o enfermedad reumatológica.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Presentamos el caso de una mujer de 43 años, que acude a Urgencias por fiebre de origen desconocido de varios días de evolución. La citopenia, alteración de la coagulación e hiperferritinemia extrema hizo sospechar de LHH, confirmándose tras el aspirado y biopsia de médula ósea.
DISCUSIÓN
El diagnóstico de LHH se basa en criterios clínicos y de laboratorio, propuestos por la Sociedad internacional del histiocito. Sin embargo, varios de estos criterios no son relevantes en el contexto específico de las neoplasias malignas hematológicas. La hiperferritinemia extrema junto al hallazgo de hemofagocitosis en médula ósea, son claves para orientar a este diagnóstico.
PALABRAS CLAVE: Ferritinas, Histiocito, Linfohistiocitosis hemofagocítica, Síndrome de activación macrofágica.
ABSTRACT
INTRODUCTION
Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a rare and underdiagnosed condition characterized by systemic hyperinflammation resulting from the activation of macrophages and T lymphocytes. It can be primary, mainly in children and of genetic cause; or secondary, in adults and the product of infection, neoplasia or rheumatologic disease.
CASE REPORT
We present the case of a 43-year-old woman who came to the emergency department for fever of unknown origin of several days of evolution. Cytopenia, coagulation alteration and extreme hyperferritinemia led to suspect LHH, which was confirmed after bone marrow aspirate and biopsy.
DISCUSSION
The diagnosis of LHH is based on clinical and laboratory criteria proposed by the International Histiocyte Society. However, several of these criteria are not relevant in the specific context of hematologic malignancies. Extreme hyperferritinemia together with the finding of hemophagocytosis in bone marrow are key to guide this diagnosis.
KEYWORDS: Ferritins, Histiocytes, Limphohistiocytosis, hemophagocytic, Macrophage activation syndrome.
Los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La linfohistiocitosis hemofagocitica (LHH), también conocida como síndrome hemofagocítico o síndrome de activación macrofágica, fue descrita por primera vez en 1939 por Scott y Robb-Smith con el nombre de reticulocitosis medular histiocítica [1]. Es un síndrome clínico grave caracterizado por la sobreestimulación del sistema inmune que conduce a la hiperinflamación sistémica consecuencia de una activación descontrolada de células T, macrófagos e histiocitos, acompañada de una producción excesiva de citoquinas y fallo multiorgánico [2].
Dicho síndrome se divide en primario y secundario. La LHH primaria es causada por mutaciones genéticas que afectan a la función citotóxica de las células natural killer (NK) y linfocitos T y se presentan típicamente en la infancia y niñez. Está causado por mutaciones de herencia autosómica recesiva en los genes de la perforina (PRF1), MUNC 13-4 (UNC13D), MUNC 19-2 (STXBP2) y sintaxina 11 (STX11). También incluye síndrome de inmunodeficiencia como el síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Griscelli y síndrome de Hermansky-pudlak tipo II [3, 4]. La LHH secundaria generalmente afecta a adolescentes y adultos y no están asociados con defectos genéticos, aunque esporádicamente se han descrito casos de LHH primaria en pacientes de edad avanzada. La LHH secundaria a menudo es causada por cualquier estimulación intensa de la inmunidad celular, principalmente enfermedades víricas (mayormente virus Epstein-Barr) la presencia de malignidad (especialmente linfoma de células T y B) o enfermedades autoinmunes. En algunos casos el trastorno asociado no llega a identificarse [5, 6].
Esta rara condición es potencialmente fatal a menos que se reconozca y trate de forma precoz.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Mujer de 43 años con antecedentes personales de retraso psicomotor secundario a hemorragia cerebral neonatal, hipotiroidismo y gingivitis purulenta que requirió varias exodoncias. No consta alergias medicamentosas previas. Acude a urgencias hospitalarias por persistencia de fiebre que se inició 2 meses atrás de etiología desconocida, con predominio nocturno, crisis de tiritonas y sudoración profusa. Desde el inicio del cuadro se produjo un deterioro progresivo del estado general con perdida notable de peso.
Se solicita una analítica completa al laboratorio, donde destaca una elevación marcada de enzimas citolíticas, LDH 3516 U/L, GPT 167 U/L, GGT 471 U/L, elevación de triglicéridos 5820 mg/L y ferritina 16040 ng/mL. Además, en el hemograma se observa una pancitopenia (hemoglobina 6,5 g/dL, leucocitos 1,9×10
9
/L, plaquetas 55×10
9
/L) y disminución de fibrinógeno 115 mg/dL. Ante estos hallazgos se decide el ingreso de la paciente a cargo de Medicina Interna.
Se realizan estudios microbiológicos durante el ingreso como urinocultivos y hemocultivos además de serología de Citomegalovirus, Epstein-Barr, Virus de la hepatitis B, C, VIH, Parvovirus, bartonella henselae, Borrelia burgdorferi, Coxiela burneti resultando todos negativos.
El estudio de autoinmunidad resulta negativo.
A nivel radiológico, se realiza una tomografía axial computarizada donde se observa un hígado de tamaño normal sin lesiones focales. Vía biliar intra y extrahepática de calibre normal, riñones y glándulas suprarrenales de morfología normal. No adenopatías ni lesiones óseas. No signos de crecimiento mediastínico. Parénquima pulmonar normal. Bazo con un tamaño en el límite de la normalidad con lobulaciones y múltiples áreas hipodensas laminares, cuneiformes y difusas, con baja probabilidad de infarto ya que la arteria es permeable, descartando tromboembolismos sépticos y siendo compatible con una alteración que podría ser inespecífica o tratarse de un linfoma esplénico sin expresión nodal adenopática.
Ante la alta sospecha de enfermedad hematológica, se realiza un frotis sanguíneo y un aspirado y biopsia de médula ósea. En la extensión de sangre periférica la serie roja es homogénea y sin alteraciones. No se observan eritroblastos. Neutrófilos correctamente segmentados y granulados. Linfocitos grandes granulares. No se observan agregados plaquetares ni blastos. En el aspirado de médula ósea se obtiene un aspirado material con escasos grumos. Celularidad disminuida con representación de las tres series hematopoyéticas e inversión del cociente mielo/eritroide. Megacariocitos normales. En el recuento: serie roja 43%, serie mieloide 10%, linfocitos 37%, monocitos 4%, eosinófilos 3%, células plasmáticas 1%, blastos 2%. Se observa imágenes de macrófagos con hemofagocitosis que sugiere la posibilidad de síndrome hemofagocítico. (Figura 1)
En el inmunofenotipo elevación de células T (CD3) y disminución de células NK y un factor soluble de interleucina 2, sCD25, 2876 U/mL.
Tras estos hallazgos se confirma el diagnóstico de síndrome hemofagocítico y se inicia tratamiento con corticoides a altas dosis junto a etopósido.
En los días sucesivos al ingreso, el estado general y analítico de la paciente se va deteriorando.
Ante la mala evolución finalmente fallece sin poder descartar causa genética o secundarismo.
DISCUSIÓN
La incidencia anual de este síndrome es desconocida a causa de su difícil diagnóstico, aunque se estima en 1/800000 adultos y 1-10/1000000 en niños, variando en función del área geográfica. El perfil epidemiológico no está bien definido, con un ratio estimado hombre:mujer de 1:7 con una edad media alrededor de 50 años [6].
Los primeros síntomas son inespecíficos con una evolución generalmente aguda o subaguda (1-4 semanas), que incluyen cuadro febril de varios días de evolución sin foco ni etiología conocida, que asocia de forma progresiva pancitopenia y hepatoesplenomegalia, junto con otros datos de fallo multiorgánico como afectación hepática, alteración de la coagulación y trastornos neurológicos (convulsiones, meningitis, ataxia, irritabilidad, compromiso de la conciencia, etc., por tanto, debemos sospechar esta entidad en pacientes que acuden con fiebre durante varios días, generalmente mayor a 38,5ºC con evidencia de compromiso de múltiples órganos [7].
A nivel de laboratorio las citopenias son buenos marcadores para empezar a sospechar. La anemia y trombocitopenia son identificados en la mayoría de los casos diagnosticados, acompañado o no de leucopenia. Un elevado porcentaje de pacientes tiene coagulopatía, consecuencia de la alteración hepática. Hipofibrinogenémia y aumento de dímero D se da en la mitad de los pacientes. El aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina es bastante frecuente, al igual que la elevación de LDH por la destrucción celular. La hipertrigliceridemia se ha asociado a la inhibición de la lipoproteína lipasa causada por el exceso de TNF. El incremento de los reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular o la proteína C reactiva, es generalizado en todos los enfermos [6].
Estos eventos conforman los criterios utilizados por la Sociedad Internacional de Histiocito para el diagnóstico de LHH establecidos en 1991, revisados y actualizados en 2004, de los cuales deben cumplirse al menos 5 de los 8 [2] (Tabla 1). En el caso de nuestro paciente presentaba 7 criterios, que eran consistentes con el diagnóstico como fiebre, pancitopenia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia, hiperferritinemia, disminución de actividad de células NK, Scd25 elevado y hemofagocitosis en médula ósea.
Algunos de estos criterios pueden estar ausentes al principio de la enfermedad, de ahí la dificultad de filiar esta enfermedad.
El hallazgo patognomónico de la LHH es la presencia de hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos. La hemofagocitosis se refiere a la ingestión por macrófagos de glóbulos rojos maduros e inmaduros, glóbulos blancos y plaquetas. Al ser un método invasivo muchas veces retrasa el diagnóstico y el inicio del tratamiento [8].
El nivel de corte apropiado para la ferritina en el diagnóstico de pacientes con LHH ha sido un tema de debate. Según los criterios LHH 2004 está establecido como mayor a 500 ng/mL, con la salvedad de que la sensibilidad de esta prueba es solo del 84%. Sin embargo, muchos pacientes incluidos aquellos con enfermedad reumatológica, hemocromatosis, pacientes que reciben transfusiones, entre otras tantas patologías, puede presentar en su analítica estos niveles. Un análisis retrospectivo de 330 pacientes hospitalizados con LHH demostró que un valor de ferritina >10000 ng/mL adquiere una sensibilidad y especificidad del 90% y 96% respectivamente [9]. Varios autores defienden que estos valores son prácticamente exclusivos de la LHH y tiene valor pronostico significativo [5, 7, 10]. Posibles causas de estos valores es la secreción de ferritina por macrófagos o hepatocitos liberados durante la eritrofagocitosis [6].
Otro marcador incluido en los criterios diagnósticos de 2004 es el receptor soluble de interleucina 2, cuyo valor mayor a 2400 UI/mL, resulta una prueba más sensible que la ferritina (93%), aunque con la limitación de que la mayoría de hospitales tiene que enviar esta determinación a laboratorio de referencia, implicando ello una mayor demora en el resultado y diagnóstico [5, 10].
Un nuevo biomarcador prometedor es el CD163 soluble, una proteína expresada en la superficie de los macrófagos y monocitos, que se sobre expresan cuando células están activadas [2, 10].
El reconocimiento e inicio temprano de la terapia son de suma importancia junto a la derivación urgente del paciente al hematólogo. La terapia combina inmunosupresión y citotoxicidad para atacar el estado inflamatorio, independientemente de su forma primaria o secundaria, administrando dexametasona (atraviesa mejor la barrera hematoencefálica) y etopósido [2, 3].
Hacer un diagnóstico de LHH puede ser un gran desafío ya que la mayoría de los resultados clínicos y de laboratorio tiene unas características bastantes inespecíficas, por lo que es necesario tener en mente el conjunto de todos estos datos analíticos para orientar cuanto antes a estos pacientes.
PUNTOS A RECORDAR
– La LHH es un síndrome de gran complejidad y elevada mortalidad, cada vez más reconocido en el adulto.
– Al encontrar cifras de ferritina elevadas de forma extrema sería conveniente consultar al hematólogo para que valore la clínica del paciente.
– La aplicación de criterios diagnósticos y la búsqueda del agente desencadenante son claves para poder instaurar un tratamiento dirigido, que neutralice el desencadenante y frene la hiperinflamación
– Debido a lo imperioso de tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas en estos pacientes basada en la evidencia nacional, se considera imprescindible promover esfuerzos multidisciplinarios y multicéntricos que logren la creación de un registro nacional de paciente con LHH.
Ver anexo
BIBLIOGRAFÍA
Scott RB, Robb-Smith AH. Histiocytic medullary reticulocytosis. Lancet 1939;2:194–98.
Tothova Z, Berliner N. Hemophagocytic Syndrome and Critical Illness: New Insights into Diagnosis and Management. J Intensive Care Med 2015;30:401-12.
Hayden A, Park S, Giustini D, Lee AY, Chen LY. Hemophagocytic syndromes (HPSs) including hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in adults: A systematic scoping review. Blood Rev 2016;30:411-420.
Nikiforow S, Berliner N. The unique aspects of presentation and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015:183-9.
Astigarraga I, Gonzalez-Granado LI, Allende LM, Alsina L. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces [Haemophagocytic syndromes: The importance of early diagnosis and treatment]. An Pediatr (Engl Ed) 2018;89:124.e1-124.e8.
Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014;26:1503-1516.
Astudillo P. Patricio, Parejas T. Carla, Wietstruck P. María Angélica, Morales M. Pamela, Abarca V. Katia. Síndrome hemofagocítico: Caracterización clínica y seguimiento de una cohorte pediátrica chilena. Rev. chil. infectol  2021;38:423-431
Goel, S, Polski, JM, Imran, H. Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Ann Clin Lab Sci 2012;42:21–25.
Allen, CE, Yu, X, Kozinetz, CA, McClain, KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227–1235.
Pérez-Martinez A. Síndromes hemofagociticos (II): diagnóstico y tratamiento. Anal Ped Cáncer 2013;11:245-253.
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Hematología y Hemoterapia
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Atención al paciente con diabetes mellitus desde atención primaria
Proceso de atención de enfermería (PAE) en paciente con enfermedad de Binswanger