RESUMEN
Inicio
>
Endocrinología y Nutrición
>
Manejo de la enfermedad de Cushing: a propósito de un caso
Manejo de la enfermedad de Cushing: a propósito de un caso
16 febrero, 2024
5 enero, 2024
Manejo de la enfermedad de Cushing: a propósito de un caso
Autora principal: Rosana Urdániz Borque
Vol. XIX; nº 1; 9
Management of Cushing’s disease: about a case
Fecha de recepción: 30/11/2023
Fecha de aceptación: 02/01/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 1 Primera quincena de Enero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 1; 9
AUTORES:
Rosana Urdániz Borque
1
, Ana Belén Julián Gómara
2
, Sara Urdániz Borque
3
, María Soto Palacín
2
, Noelia Lázaro Fracassa
4
, Cynthia Pérez Rivarés
5
1
Hospital Universitario de Álava, España.
2
Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, España.
3
Centro de Atención a la Discapacidad de Huesca, España.
4
Hospital Universitario San Jorge de Huesca, España.
5
Hospital General Universitario de Valencia, España.
RESUMEN:
El espectro clínico del síndrome de Cushing muestra una amplia variabilidad tanto en la expresión clínica como en la severidad. El proceso diagnóstico cuenta de varios pasos ordenados en: cribado (con test de Nugent, el cortisol libre urinario en orina de 24 horas (CLU) y el cortisol salivar nocturno; cada uno de ellos tiene unas ventajas y unas desventajas concretas); la confirmación, excluyendo un pseudoCushing; y la dependencia de corticotropina. Ante un Cushing ACTH-dependiente, debemos realizar un diagnóstico de origen y localización, entre hipofisario (también llamada Enfermedad de Cushing) o ectópico. El tratamiento de elección de la Enfermedad de Cushing es la cirugía transesfenoidal. Otros tratamientos disponibles son el tratamiento médico (inhibidores de la esteroidogénesis, inhibidores de la secreción de ACTH y bloqueantes del receptor de glucocorticoides) y la radioterapia.
PALABRAS CLAVE: Enfermedad de Cushing, cortisol, cirugía transesfenoidal
ABSTRACT:
The clinical spectrum of Cushing’s syndrome shows wide variability in both clinical expression and severity. The diagnostic process has several steps organized into: screening (with Nugent test, urinary free cortisol in 24-hour urine and nocturnal salivary cortisol; each of them has specific advantage and disadvantages); confirmation, excluding a pseudoCushing; and corticotropin dependence. In the case of ACTH-dependent Cushing’s syndrome, we must make a diagnosis of origin and location, between pituitary (also called Cushing’s Disease) or ectopic. The treatment of chicoe for Cushing¡s Disease is transsphenoidal surgery. Other available treatments include medical treatment (steroidogenesis inhibitors, ACTH secretion inhibitors, and glucocorticoid receptor blockers) and radiation therapy.
KEYWORDS: Cushing’s disease, cortisol, transsphenoidal surgery
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han preservado las identidades de los pacientes.
METODOLOGÍA
A partir de valorar en nuestras consultas una paciente con enfermedad de Cushing, llevamos a cabo una revisión bibliográfica de la clínica, diagnóstico y evolución de la misma.
Se revisó la literatura científica del tema en cuestión a través de una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos bibliográficos: PubMed, Cochrane.
CASO CLÍNICO
Valoramos en nuestras consultas a paciente de 73 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 de cuatro años de evolución, fractura de estrés del tercer metatarsiano del pie derecho hace tres años. Ingresada en Medicina Interna hace un año por insuficiencia cardíaca (con fracción de eyección en rango medio) descompensada por fibrilación auricular paroxística de nuevo diagnóstico, e hipopotasemia leve. Valorada hace 3 meses en Neurología por debilidad proximal en miembros inferior de seis meses de evolución y atrofia en mano derecha. En el contexto de la fibrilación auricular se solicita una resonancia magnética para descartar accidente cerebrovascular, donde se detecta tumoración a nivel de la silla turca. Peso a nuestra valoración 80 kg, con talla 156.50 cm, con índice de masa corporal 32.66 kg/m
2
. Se realiza perfil hipofisario con TSH, T4L, FSH, LH, prolactina e IGF1 en rango. Se solicita así mismo cortisol tras 1 mg de dexametasona con resultado de 3.8 μg/dl, cortisol salivar nocturno de 0.90 μg/dl (valores normales <0.20 μg/dl , cortisol libre en orina 24 h de 175 mcg (elevado), y ACTH de 216 pg/mL. Se realiza un supresión nocturna con 8 mg de dexametasona: cortisol basal 17 y tras supresión 2.1. En la resonancia magnética de hipófisis se objetiva una lesión centrada en la silla turca de 30x16x23 mm que en sentido inferior erosiona el contorno inferior y posterior de la silla turca y se expande hacia el seno esfenoidal, y en sentido superior ocupando la cisterna supraselar improntando el quiasma óptico y el hipotálamo.
DISCUSIÓN
El espectro clínico del síndrome de Cushing muestra una amplia variabilidad tanto en la expresión clínica como en la severidad.
Los síntomas más específicos son los menos frecuentes, dentro de los cuales destacamos la plétora facial, la atrofia cutánea, fragilidad capilar, debilidad muscular proximal, estrías rojizas y disminución de la velocidad de crecimiento en los niños.
Sin embargo, los síntomas más frecuentes son los menos específicos, como pueden ser la obesidad o el aumento de peso, la intolerancia a la glucosa, disminución de la líbido, alteraciones menstruales, hipertensión arterial, depresión o labilidad emocional osteopenia o antecedentes de fractura y la nefrolitiasis.
Para poder proceder al diagnóstico de síndrome de Cushing es preciso tener una sospecha clínica, realizar una prueba de cribado inicial con una prueba de confirmación posterior. Tras ello, se necesita conocer la dependencia o no de corticotropina para poder realizar un diagnóstico de origen y localización.
Por tanto, necesitamos conocer a quién se le debe realizar dicha prueba de cribado.
Necesitamos excluir a los pacientes con Cushing iatrogénico debido al uso de corticoides por cualquier vía. Debemos seleccionar a los pacientes que deben ser evaluados y el momento en que deben serlo, evitando por ejemplo situaciones de estrés, así como factores que puedan dan lugar a interferencias.
Disponemos de tres herramientas diferentes de cribado: el test de supresión con 1 miligramo de dexametasona (DXM) (también conocido como test de Nugent), el cortisol libre urinario en orina de 24 horas (CLU) y el cortisol salivar nocturno. Cada uno de ellos tiene unas ventajas y unas desventajas concretas.
El test de supresión con 1 mg de dexametasona (TSD) es una prueba de cribado que consiste en tomar un mg de dexametasona a las 23h del día anterior a la extracción de sangre con cortisol a las08 am. Se considera un valor normal un cortisol en dicha prueba < 1.8 μg/dl, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 80%. Se trata de una prueba sencilla, con una elevada sensibilidad, por lo que es la prueba de elección ante un incidentaloma adrenal. Sin embargo, para una correcta realización implica que la toma de dexametasona se realice adecuadamente, lo que puede suponer un inconveniente. Además, los factores que interfieren con el metabolismo de la dexametasona pueden dar lugar a falsos positivos o falsos negativos. Depende también de la globulina fijadora de corticoesteroides (CBG, por sus siglas en inglés de
cortisol binding globulin
, lo que da lugar a una alta tasa de falsos positivos.
Así, los falsos positivos con el test de supresión de 1 mg de dexametasona se dan en casos de absorción rápida o malabsorción de dexametasona por un tránsito intestinal aumentado, diarrea crónica, enfermedad celíaca o por tratamiento concomitante con inductores del CYP3A4 (como el fenobarbital, la carbamazepina, la fenitoína, etc), así situaciones que aumenten la globulina fijadora de corticoesteroides  (que aumentan la concentración de cortisol total) como pueden ser los estrógenos orales, el embarazo o la hepatitis crónica. Los falsos negativos en este caso son menos frecuentes, pero tendrían lugar en el caso de tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (fluoxetina, diltiazem,…) o aquellos que disminuyan la globulina fijadora de corticoesteroides.
El cortisol libre en orina de 24 horas tiene la ventaja de que es independiente de CBG. Sin embargo, tiene como inconvenientes que precisa una recolección adecuada de la muestra, que presenta una gran variabilidad (por lo que son precisas dos o más determinaciones) y que depende de la función renal. Además, las situaciones de hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) (las veremos más adelante) dan lugar a falsos positivos en esta prueba.
El cortisol salivar nocturno tiene la ventaja de que, al igual que el cortisol libre urinario, es independiente de CBG, y, a diferencia de aquel, no se ve influido por las situaciones de hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, por lo que sirve para diferenciar un pseudocushing. Se correlaciona además con el cortisol en plasma. Como contraposición, se ve influido por el estrés inmediato, y aquellos pacientes con un ritmo circadiano alterado (por trabajo a turnos, depresión, enfermo crítico,…) pueden presentar falsos positivos.
Tras una prueba de cribado positiva, es necesaria una confirmación teniendo al menos dos pruebas de cribado y excluyendo un pseudocushing por situaciones de hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
Dentro de estas situaciones de pseudocushing, encontramos aquellas que probablemente cursen con clínica de Cushing (embarazo, alteraciones psiquiátricas, depresión, alcoholismo, obesidad mórbida, diabetes mellitus mal controlada,..) y aquellas sin clínica de Cushing (estrés físico (por cirugía, hospitalización u otras causas, malnutrición, anorexia nerviosa, ejercicio crónico intenso, amenorrea hipotalámica, …). En estos casos, los valores de los test de cribado suelen estar levemente elevados; el cortisol libre urinario casi siempre se encuentra aumentado menos del triple de los valores normales. Para diferenciar estas situaciones, se debe considerar realizar un cortisol salivar nocturno, un test de supresión con 2 mg de dexametasona-estímulo CRH (no responde a CRH tras supresión de dexametasona) o un test de desmopresina (no responde).
Otro disponible como prueba de confirmación es el test de supresión débil con 2 mg de dexametasona que consiste en administrar 0.5 mg de DXM cada 6 horas durante 48 horas. Puede ser útil en situaciones de hiperactivación del eje HHA, pero tiene las mismas fuentes de error que otras pruebas con supresión con DXM.
Una vez confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing es necesario valorar la dependencia de corticotropina: se debe medir la ACTH basal. Si la ACTH está baja, indica que es un síndrome de Cushing ACTH independiente, por lo que habrá que realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) de suprarrenales. Si los valores de ACTH son normales o elevados, estaremos ante un síndrome de Cushing ACTH dependiente, por lo que el siguiente paso será realizar una RM de hipófisis.
Si en la RM hipofisaria hallamos un adenoma hipofisario mayor o igual a 10 mm, el origen del cuadro es hipofisario, lo que se conoce como Enfermedad de Cushing. Sin embargo, tanto si no se encuentra adenoma hipofisario como si el tamaño del mismo es menor a 6-9 mm, deberemos estudiar bien si el origen del síndrome de Cushing es ectópico o hipofisario, para lo cual se puede realizar o un cateterismo de senos petrosos o un test de CRH y desmopresina junto con un TC de cuerpo completo.
Un cateterismo de senos petrosos en el que el cociente entre ACTH en seno petroso y en sangre periférica es mayor a 2, indica un origen hipofisario, mientras que si es menor, indica un origen ectópico (habría que realizar un PET con 68Ga-DOTATATE para localizar el origen ectópico). Cabe destacar que el mejor momento para realizar esta prueba es estando el paciente hipercortisolémico.
En cuanto al test de CRH: se considera que si tras la administración de CRH, el valor de ACTH aumenta más de un 50% del valor basal y/o el cortisol aumenta más del 20% de su valor basal, se trataría de un origen hipofisario. Si el test de CRH y desmopresina junto con el TC de cuerpo completo no son concluyentes, será necesario realizar un cateterismo de senos petrosos.
Centrándonos en el tratamiento de la Enfermedad de Cushing (origen hipofisario), la cirugía hipofisaria transesfenoidal es el tratamiento de elección.
Si tras cirugía hipofisaria la enfermedad persiste, podremos valorar si reintervenir (si se objetiva el adenoma, y teniendo en cuenta que si la histología de la pieza quirúrgica previa ha resultado negativa, se deberá realizar previamente un cateterismo de senos petrosos para asegurar que el origen del síndrome es hipofisario), optar por tratamiento médico o por radioterapia.
Manejo perioperatorio
El período perioperatorio es aquel que abarca desde el diagnóstico de la enfermedad hasta los tres meses posteriores a la cirugía, y es aquel con mayor tasa de morbimortalidad.
En este período es preciso llevar a cabo un adecuado manejo de las complicaciones asociadas: diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipopotasemia, hiperlipemia, tromboembólicas e infecciosas (dentro de las cuales cabe destacar la neumonía por
Pneumocystis jirovecci.
Tras la cirugía, para evaluar la remisión se puede medir cortisol y ACTH cada 6 horas o al menos cada 24 horas hasta 72 horas postcirugía. Sin embargo, en pacientes con glucocorticoides perioperatorios se debe evaluar la remisión unos días después de suspender los glucocorticoides, por lo que se recomienda mejor mantener un seguimiento expectante durante al menos 6-12 semanas postcirugía. Se considera que un nadir de cortisol < 2-5 μg/dl,  indica remisión
Así mismo, tras la cirugía es necesario monitorizar la presencia de síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) o de diabetes insípida, así como de hipopituitarismo postquirúrgico. Se recomienda evaluar la T4L a la 1-2 semanas tras la cirugía, el perfil hipofisario completo a las 4 -6 semanas postcirugía y solicitar una resonancia magnética a los 1-3 meses de la intervención.
Tratamiento médico
En cuanto al tratamiento médico, las opciones terapéuticas de las que disponemos dentro de éste son: los inhibidores de la esteroidogénesis, los inhibidores de la secreción de ACTH y los bloqueantes del receptor de glucocorticoides.
Los inhibidores de la esteroidogénesis inhiben las enzimas adrenales, de forma que disminuyen la síntesis de glucocorticoides y/o andrógenos suprarrenales. Dentro de ellos encontramos:
– Ketoconazol: es el más utilizado. Inhibe varias enzimas de la esteroidogénesis, por lo que también síntesis testosterona. Consigue normalizar el CLU inicialmente en un 65% de los casos (aunque en un 15-25% de pacientes posteriormente existe un fenómeno de escape). Sus efectos secundarios principales son los gastrointestinales, la hepatotoxicidad, ginecomastia, hipogonadismo en el varón e insuficiencia adrenal entre otros.
– Metirapona: inhibe11β-hidroxilasa y consigue normalizar el CLU en un 70% de los casos, logrando un descenso rápido. Como efectos secundarios, además de los gastrointestinales y la insuficiencia adrenal, puede provocar hirsutismo y acné (ya que aumenta los andrógenos suprarrenales) e hipertensión arterial e hipopotasemia (ya que aumenta la síntesis de mineralocorticoides).
– Osilodrostat: inhibe 11β-hidroxilasa y aldosterona sintasa, logrando una normalización del CLU en el 86% de los casos. Dado que el mecanismo de acción es similar al de la metirapona, éste logra igualmente un descenso rápido, y sus efectos secundarios son superponibles a los de aquella (aunque con menor hipertensión e hipopotasemia que en el caso de la metirapona).
– Además de estos tres inhibidores de la esteroidogénesis más empleados, existe también el mitotano y el etomidato (de administración intravenosa en situaciones críticas).
Dentro de los inhibidores de la secreción de ACTH encontramos el pasireótide (análogo de somatostatina que normaliza el CLU en un 25% y disminuye el volumen tumoral, y cuyos efectos secundarios destacamos la hiperglucemia y la colelitiasis) y la cabergolina (agonista dopaminérgico que normaliza el CLU en un 30-40% y, así como el pasireótide, también reduce el volumen tumoral. Sus principales efectos secundarios son la depresión, el trastorno de control de impulsos, hipotensión y cefalea).
Por último, la mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona, que a dosis elevadas bloquea el receptor de glucocorticoides. Por tanto, el cortisol no servirá monitorizar el tratamiento. Sus principales efectos secundarios son la hipertensión arterial e hipopotasemia, junto con la hipertrofia endometrial y el sangrado vaginal, así como la insuficiencia adrenal.
Radioterapia
Por otro lado, la radioterapia está indicada ante enfermedad persistente o recurrente tras cirugía transesfenoidal, o ante crecimiento tumoral agresivo o invasivo.
Existen diversos tipos: l
– La radioterapia externa convencional: a dosis de 45-50 Gy en fracciones de <2 Gy.
– Y la radiocirugía estereotáctica, que se administra en una o escasas fracciones de 20 gy. Esta opción consigue mayores tasas de remisión bioquímica y anatómica, pero para poder optar por ella hay que asegurar una distancia mínimo de 3-5 milímetros entre el tumor y el quiasma óptico.
Su principal efecto secundario es el hipopituitarismo, junto con el riesgo de neoplasia secundaria, daño de pares craneales e ictus (menor riesgo con radiocirugía estereotáctica).
Puede llegar a tardar en hacer efecto hasta diez años desde su administración, por lo que mientras tanto es necesario el tratamiento médico.
BIBLIOGRAFÍA
Ntali G, Grossman A, Karavitaki N. Clinical and biochemical manifestations of Cushing’s. Pituitary. 2015 Apr;18(2):181-7. doi: 10.1007/s11102-014-0631-4. PMID: 25571880.
Petersenn S. Biochemical diagnosis of Cushing’s disease: Screening and confirmatory testing. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan;35(1):101519. doi: 10.1016/j.beem.2021.101519. Epub 2021 Mar 15. PMID: 33757676.
Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, Boguszewski CL, Bronstein MD, Buchfelder M, Carmichael JD, Casanueva FF, Castinetti F, Chanson P, Findling J, Gadelha M, Geer EB, Giustina A, Grossman A, Gurnell M, Ho K, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Kelly DF, Lacroix A, McCormack A, Melmed S, Molitch M, Mortini P, Newell-Price J, Nieman L, Pereira AM, Petersenn S, Pivonello R, Raff H, Reincke M, Salvatori R, Scaroni C, Shimon I, Stratakis CA, Swearingen B, Tabarin A, Takahashi Y, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Varlamov EV, Vila G, Wass J, Webb SM, Zatelli MC, Biller BMK. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Dec;9(12):847-875. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00235-7. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34687601; PMCID: PMC8743006.
Pivonello R, Ferrigno R, De Martino MC, Simeoli C, Di Paola N, Pivonello C, Barba L, Negri M, De Angelis C, Colao A. Medical Treatment of Cushing’s Disease: An Overview of the Current and Recent Clinical Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Dec 8;11:648. doi: 10.3389/fendo.2020.00648. PMID: 33363514; PMCID: PMC7753248.
Varlamov EV, Vila G, Fleseriu M. Perioperative Management of a Patient With Cushing Disease. J Endocr Soc. 2022 Jan 28;6(3):bvac010. doi: 10.1210/jendso/bvac010. PMID: 35178493; PMCID: PMC8845122.
Honegger J, Nasi-Kordhishti I. Surgery and perioperative management of patients with Cushing’s disease. J Neuroendocrinol. 2022 Aug;34(8):e13177. doi: 10.1111/jne.13177. Epub 2022 Aug 18. PMID: 35980172.
Gheorghiu ML. Updates in the outcomes of radiation therapy for Cushing’s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar;35(2):101514. doi: 10.1016/j.beem.2021.101514. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33814300.
Categorías
Endocrinología y Nutrición
Etiquetas
caso clínico
,
cirugía transesfenoidal
,
cortisol
,
Enfermedad de Cushing
Código Infarto vs Pericarditis. A propósito de un caso
Uso de tomografía de coherencia óptica como biomarcador en enfermedades neurodegenerativas