Más allá de lo habitual. El espectro de síndromes de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA

Puntos destacados
La enfermedad de Klippel-Trenaunay forma parte del espectro del síndrome de PROS, un grupo de enfermedades raras que tienen en común la mutación del gen PI3KCA.
Para realizar un diagnóstico de este tipo de enfermedades se requiere una sospecha previa, así como la capacidad de asociar síntomas.

Introducción
PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) son un grupo de enfermedades raras que tienen en común la presencia de malformaciones vasculares y sobrecrecimiento segmentario de alguna parte del cuerpo. Este término se acuñó por primera vez en 2014 y engloba a una serie de enfermedades con rasgos fenotípicos propios, además de una serie de características comunes. Su mutación se encuentra en el gen PI3KCA, gen que codifica para la subunidad catalítica del PI3K, una proteína fundamental en la fisiología celular, que interviene en la transducción de las señales necesarias para controlar el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular.

Caso clínico
Mujer de 91 años; independiente para las actividades básicas de la vida diaria, sin deterioro cognitivo y con los siguientes antecedentes; dos aneurismas, una en la arteria cerebral anterior izquierda y otra en la arteria silviana izquierda, ambas intervenidas en 1968 y 1969, respectivamente; ictus isquémico con paresia residual izquierda en 2005; tromboembolismo pulmonar de la arteria pulmonar derecha y ramas principales bilaterales en 2013, y fractura de cadera en 2017, con hasta cuatro luxaciones posteriores en el contexto de una dismetría de su miembro inferior izquierdo, de 7 cm con respecto a la contralateral, tratadas de forma conservadora. Como otros antecedentes, es hipertensa y presenta fibrilación auricular permanente.

La paciente acude a Urgencias al observar sangre roja cuando realiza deposiciones desde esa mañana refiriendo encontrarse totalmente asintomática. Durante la exploración, se objetiva que el origen del sangrado no es el recto sino la presencia de unas lesiones vulvovaginales de aparentemente etiología venosa. La paciente expone que presenta estas malformaciones vasculares desde la infancia, sin recuerdo de sangrados previos.

Pruebas complementarias
Analíticamente destacó un filtrado glomerular de 57 mL/min/1,73 m2, hemoglobina de 10,7 g/dL, proteína C reactiva de 4,09 mg/dL y un INR de 5,03. Con todos estos datos, se decidió el ingreso en el servicio de Medicina Interna para el control de la hemorragia, soporte, corrección de la sobredosificación de acenocumarol y completar el estudio de estas lesiones.

Se solicitó un TC abdomino-pélvico para valorar el grado de extensión de las malformaciones y descartar lesiones internas con los siguientes hallazgos: aumento de partes blandas en relación con la vagina y vulva que se asocia a múltiples estructuras vasculares tortuosas y de pequeño tamaño con origen en la vena ilíaca interna izquierda. Estos vasos tortuosos se extienden hasta raíz del muslo de la cara posterointerna.

Diagnóstico
Enfermedad de Klippel-Trenaunay.

Discusión
La enfermedad de Klippel-Trenaunay es una enfermedad rara que forma parte del espectro de enfermedades que engloba el síndrome de PROS. Se define como un conjunto de malformaciones capilares, venosas y linfáticas asociadas con un sobrecrecimiento de extremidades, generalmente afectando a las extremidades del mismo lado.

Es una enfermedad con una prevalencia muy baja, ligeramente más frecuente en mujeres, y que suele afectar a una de las extremidades inferiores, de predominio distal. Tiene una base común en la mutación del gen que codifica para la subunidad alfa de la fosfatidilinositol- 4,5- bifosfato 3-quinasa (PI3KCA).

Una de las características fisiopatológicas de esta enfermedad es que sus mutaciones son somáticas (no germinales) y, por tanto, no son heredables, siguiendo una distribución en mosaico. Esto es fundamental por dos motivos: una es que dependiendo del momento del desarrollo embrionario en el que se produzca la mutación y a qué hoja fundamental precursora afecte (ectodermo, mesodermo o endodermo), el fenotipo será muy distinto. Y la segunda es que, por esa distribución en mosaico, es importante obtener una muestra en una zona del cuerpo alterada para que el resultado del estudio genético resulte positivo.

Según la variabilidad fenotípica de estos síndromes, se han establecido unos criterios diagnósticos que se subdividen en unas características comunes necesarias y dos categorías principales. Para su diagnóstico se deben cumplir las características comunes y dos criterios del grupo A o dos del grupo B.

Características comunes necesarias
Sobrecrecimiento congénito o de inicio temprano en la infancia.
Distribución en mosaico.
Casos esporádicos (ausencia de historia familiar).
Mutación somática PI3KCA en tejido afecto. Si no se confirma → diagnóstico de probable PROS.

A. Formas sindrómicas
Sobrecrecimiento: adiposo, musculoesquelético, sistema nervioso central.
Malformaciones vasculares: capilares, venosas, arteriovenosas y/o linfáticas.
Nevus epidérmico.

B. Formas aisladas
Malformaciones linfáticas aisladas macrodactilia aislada.
Sobrecrecimiento de pies, manos o extremidades.
Sobrecrecimiento adiposo troncular, nevus epidérmico.
Queratosis seborreica, queratosis benigna liquenoide.

En nuestro caso, la paciente cumplía el criterio de sobrecrecimiento congénito o de inicio temprano, con una dismetría en miembro inferior izquierdo. En la historia clínica realizada a la paciente y familiares durante el ingreso, se confirmó la ausencia de antecedentes similares en la familia, lo que nos permitió descartar otras enfermedades hereditarias con clínica en común, como hemorragia hereditaria familiar, facomatosis, etc.

Conclusiones
Los síntomas, signos y complicaciones relacionadas con las alteraciones vasculares y musculoesqueléticas descritas por nuestra paciente a lo largo de los años se han tratado de manera individual y sin un intento de agruparlas bajo un síndrome en común.

Hoy en día, el descubrimiento de nuevos genes y la aparición de tratamientos dirigidos a las enfermedades minoritarias permite un enfoque de casos como este desde un punto de vista holístico, una visión integral de síntomas aparentemente dispares y la presencia de este tipo de enfermedades en nuestro diagnóstico diferencial.

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