La Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró una lista con los principales microorganismos que hay que vigilar, destacando que en la prioridad 1 solamente encontramos gérmenes RC, entre ellos, Pseudomonas aeruginosa (PA) RC (PARC) y Enterobacteriaceae RC (ERC). Recientemente, se han publicado varias revisiones sobre el tratamiento de estos microorganismos, destacando la guía de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).

Historia clínica

Varón de 50 años bebedor de 1 cerveza/día, sin otros hábitos tóxicos. Antecedente de trasplante hepático, en septiembre de 2018, por fallo hepático fulminante por hepatitis B. Neumonía en mayo de 2019 tratada con meropenem 7 días, sin aislamientos. Colonización rectal previa por Klebsiella pneumoniae, productora de carbapenemasa tipo Verona Integron-encode metalo-betalactamasa (VIM).

Introducción

El tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos (BGN) multirresistentes es complicado. En muchas ocasiones, no se inicia una antibiote-rapia empírica eficaz o no se dispone de antibiótico plenamente activo, lo que implica un aumento de la morbimortalidad. Son especialmente preocupantes aquellos BGN con resistencias a carbapenémicos (RC), dado que se asocian a resistencias a otras familias de antibióticos.

Puntos destacados

* Elevada mortalidad de infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes.
* Importancia de la epidemiología local y los factores de riesgo de estas infecciones.
* Utilidad de nuevos fármacos como ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam en su manejo.

Resumen

Las infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes son frecuentes y con elevada morbimortalidad, siendo importante reconocer a aquellos pacientes con riesgo alto. Su manejo es complejo y ha presenciado novedades importantes. Entre ellas, encontramos el uso de nuevos antibióticos, como ceftolozano/tazobactam o ceftazidima/avibactam. Presentamos un caso de varón de 50 años, con trasplante hepático reciente, que ingresó por una neumonía por Klebsiella pneumoniae multirresistente, incluyendo resistencia a carbapenémicos.

Acudió a Urgencias el 6 de junio de 2019 por cuadro de fiebre de hasta 38 ºC, junto con tos y expectoración purulenta de 5 días de evolución. Sin otros síntomas. En la exploración física, destacaba regular estado general, tensión arterial 80/45 mmHg, frecuencia cardíaca 120 lpm, saturación de oxígeno basal 95%. Auscultación pulmonar con crepitantes en campos basales izquierda, sin otros hallazgos relevantes.

Pruebas complementarias

Se realizaron las siguientes pruebas complementarias:

* Analítica: pH 7,25, bicarbonato 18 mg/l (21-28), lactato 4,3 mmol/l (< 2,5), creatinina 2,98 mg/dl (0,3-1,2), proteína C reactiva 138 mg/l (< 10), leucocitos 25.000 cel./mm3 (4.000-10.000) con 81% neutrófilos (50-75%), plaquetas 123.000/mm3 (150.000-450.000), actividad de protrombina 63% (80-120%). Resto de analítica no relevante.
* Radiografía de tórax con aumento de densidad en base izquierda, retrocardíaco, no presente en previas.
* Cultivos respiratorios (esputo y lavado broncoalveolar) con aislamiento de Klebsiella pneumoniae, productora de VIM, resistente, además, a ciprofloxacino, cotrimoxazol, gentamicina y nitrofurantoína; sensible a aztreonam.

Evolución

Se inició aztreonam y ceftazidima/avibactam intravenoso durante 7 días, combinado con fosfomicina durante las primeras 72 horas. Resolución de la clínica y hallazgos analíticos, con negativización de cultivos respiratorios.

Diagnóstico

Neumonía nosocomial por Klebsiella pneumoniae, productora de carbapenemasa.

Discusión y conclusiones

La prevalencia de multirresistencia entre los BGN va en aumento. La presencia de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) en las enterobacterias es del 40%, mientras que los BGC con RC suponen el 5%. La RC entre PA es del 35%. La dificultad para seleccionar un antibiótico correcto puede provocar un aumento de morbimortalidad.

La RC suele ser mediada por betalactamasas con actividad carbapenemasa, siendo menos frecuentes mecanismos no enzimáticos. En enterobacterias, destacan carbapenemasa clase A (KPC), clase B o metalo-betalactamasas (MBL, por ejemplo VIM) y clase D (OXA-like). En nuestro medio, son más frecuentes las OXA-48 y VIM, encontrando menor porcentaje de KPC. En PA son más frecuentes mecanismos no enzimáticos (porinas tipo OrpD o bombas de eflujo), siendo menos habitual las carbapenemasas tipo VIM.

Para estimar el riesgo de RC, es de suma importancia conocer la epidemiología local. Entre los factores de riesgo vinculados a la presencia de RC, destacamos colonizaciones previas, uso reciente de antibióticos de amplio espectro (especialmente cefalosporinas y carbapenémicos), estancia en UCI, ventilación mecánica, catéteres, trasplante de órgano, diabetes mellitus y cáncer.

Clásicamente, el tratamiento de estos pacientes pasaba por emplear combinaciones de antibióticos basadas en colistina, con muy elevada toxicidad y mortalidad. Sin embargo, en los últimos años, se han producido avances significativos, como los siguientes:

* Nuevos antibióticos. Destaca ceftazidima/avibactam, que es activo frente a BLEE, AmpC, KPC, algunas OXA (incluyendo OXA-48) y algunas cepas de PARC. Su principal utilidad es el tratamiento de infecciones graves con sospecha de ERC por carbapenemasa distintas a MBL. Se han descrito raramente resistencias en ERC por mutaciones de blaKPC, siendo más frecuente la aparición de resistencias en PA. Otro nuevo antibiótico es ceftolozano/tazobactam, activo frente a BLEE, algunas OXA-48 y, especialmente, contra PA. Su principal utilidad es el tratamiento de estas últimas. Se ha documentado aparición de resistencias en PA, aunque de forma infrecuente. Otros medicamentos aprobados con posible utilidad son meropenem/vaborbactam, plazomicina, everaciclina, y el novedoso cefiderocol, un prometedor antibiótico sideróforo activo frente a todas las ERC y PARC.

* Tratamiento combinado. Se han creado herramientas, como el score INCREMENT, que nos ayudan a identificar pacientes de alto riesgo que se beneficiarán de tratamiento combinado, al menos las primeras 48-72 horas. El tratamiento combinado estaría indicado para asegurar eficacia y disminuir riesgo de resistencias. Los pacientes de bajo riesgo podrían tratarse con un solo fármaco.

* Optimización de posología. Aprovechando las propiedades farmacocinéticas-farmacodinámicas de los antibióticos. Destaca el uso de dosis de carga e intervalos de mantenimiento prolongados en colistina y aminoglucósidos, así como el uso de altas dosis en perfusión extendida para carbapenémicos.

* Otras novedades. Se están rescatando viejos antibióticos para su uso en estas infecciones, tales como tigeciclina o fosfomicina intravenosa.

Mecanismo Tipos Microorganismos Sustrato Otros
Clase A BLEES: TEM, SHV… Enterobacterias Penicilinas y cefalosporinas Frecuentemente acompaña a clases B y D
Carbapemenasa: KPC Enterobacterias Todos los betalactámicos Mayor afinidad por ertapenem
Clase B Metalo-betalactamasas: NDM, VIM, IMP Enterobacterias y no fermentadores Todos salvo aztreonam Mayor hidrólisis carbapenémicos
Clase C Cefalosporinerasas: AmpC, CMY SPICE y BGN no fermentadores Penicilinas y cefalosporinas Inducible
Clase D Oxacilinasas: OXA Enterobacterias y A. baumannii Oxacilina y carbapenémicos variable Sensible a cefalosporina
Otros Porinas Bombas eflujo No fermentadores Enterobacterias Variable Más importante como mecanismo acompañante

Tabla 1. Principales mecanismos de resistencia a carbapenémicos

Dosis I. ren KPC MBL OXA PA AB
Cefto/tazo 2 g/1 g cada 8 h, infusión 1 h Sí (< 50)
Ceft/avivac 2 g/0,5 g cada 8 h, infusión 2 h Sí (< 50)
Mero/varorb 2 g/2 g cada 8 h, infusión 3 h Sí (< 50)
Plazomicina 15 mg/kg cada 24 h, infusión 30 min Sí (< 60) No NDM
Eravacciclina 1 mg/kg cada 12 h, infusión 1 h No
Cefiderocol 2 g cada 8 h, infusión 3 h Sí
Aztreo/avivac Aztreonam: 2 g cada 8 h bolo Sí (< 30)
Colistina 4,5 MU cada 12 h (carga 9 MU) Sí
Gentamicina 5-7 mg/kg cada 24 h Sí
Meropenem 2 g cada 8 h, infusión 3 h Sí (< 50)
Tigeciclina 100 mg cada 12 h (carga 200) No
Fosfomicina 6-8 g cada 8 h Sí (< 40)

Tabla 2. Principales antibióticos para el tratamiento de BGN RC. Las dosis y formas de administración de los nuevos antibióticos corresponden a las empleadas en los ensayos clínicos y aprobadas por FDA/EMA. Para los antibióticos antiguos, son modificaciones recomendadas para optimizar el PK/PD respecto a las dosis habituales, con distintos grados de evidencia disponible

Parámetros en los pacientes Parámetros en los hospitales
• Sin shock séptico
•  Infección localizada
•  Mejoría clínica tras muestra de antibiograma
•  Ausencia de comorbilidad severa
•  Ausencia de factores de riesgo a la exposición de medicamento de obesidad mórbida, con aumento del aclaramiento renal estable de la función renal
•  Disponibilidad de monitorización de medicamentos terapéuticos
•  Disponibilidad de gestión de posibles acontecimientos adversos relacionados con altas dosis
•  Experiencia clínica con patógenos de resistencia a múltiples fármacos o extremadamente resistentes

Parámetros de los antibióticos Parámetros de los patógenos
•  Sin problemas previos de toxicidad
•  Antibiótico disponible con propiedades PK/PD para el área infectada
•  Ausencia de factores de riesgo para la selección de resistencia
• Concentración mínima inhibitoria buena por debajo del punto de resistencia
•  Infección no concomitante o coinfección por otros patógenos
•  Sin carga extrema bacteriológica (ejem. fuente de infección incontrolada)

Tabla 3. Factores que se han de tener en cuenta al elegir tratamiento en monoterapia

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