ANTECECEDENTES
Recién nacido pre-término (RNPT) de 32 semanas de gestación (SG), peso al nacimiento 1.740 g (P50-P75), ingresada en UCI neonatal. Desde el nacimiento presenta crisis mioclónicas que llegan a status epiléptico, asociadas a taquicardia, hipertensión, hipertermia y quejido sin distrés, acompañadas de un patrón de brote/supresión en el electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa).


ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS: Padres cosanguíneos (primos hermanos). 3 embarazos previos, de los cuales 1 resultó en aborto. Antecedente de hermano prematuro (26+6 SG) fallecido a los 22 días por sepsis nosocomial, presentando en primeros días de vida anemización gradual con necesidad de transfusión.
Hermana sana. Ingreso a las 29 SG por oligoamnios grave y febrícula, descartándose rotura prematura de membranas. Maduración pulmonar completa. Remitida al Hospital San Cecilio de Granada con 29+5 SG por sospecha ecográfica de anemia fetal severa con alteración del doppler, realizándose transfusión fetal (Hb pre = 9,5 g/dL; Hb post = 15 g/dL) y tomándose muestra fetal para cariotipo, fenotipo eritrocitario y PCR de CMV y Parvovirus. Revalorada con 31+4 SG en dicho centro ante nueva sospecha de anemia fetal grave con sospecha de hemorragia feto-materna, sin indicación de nueva transfusión. Cesárea electiva a las 32 SG por riesgo de pérdida de bienestar fetal. Nace con escaso esfuerzo respiratorio precisando CPAP para traslado a la UCI neonatal.


PRUEBAS DE VALORACIÓN OBJETIVA Y SUBJETIVA EN RELACIÓN A LA FARMACOTERAPIA

SUBJETIVO: Mal estado general. Buena coloración y perfusión. No dismorfias aparentes. Buena ventilación bilateral, tiraje subcostal moderado. Tonos rítmicos, sin soplos. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias. Movimientos erráticos de las 4 extremidades, clonías generalizadas, disarmónicas y continuas, junto a llanto agudo, inconsolabilidad y movimientos de chupeteo.


OBJETIVO
Ecografías prenatales: Crecimiento fetal acorde a edad gestacional. Derrame pericárdico leve, cardiomegalia. Líquido amniótico disminuido. Resto dentro de la normalidad.
 Exploración física al ingreso: Somatometría: peso 1.743 g, longitud 41 cm (-0,34), PC 30,5 cm (0,49). Constantes: temperatura 36,6 °C, FC 143 l/min, FR 50 r/min, TA 76/55 mmHg, Sat.O2 98%.
Analítica al ingreso: glucosa 38 mg/dL, urea 13 mg/dL, creatinina 0,56 mg/dL, calcio total 9,8 mg/dL, bilirrubina total 2,1 mg/dL, bilirrubina esterificada 0,7 mg/dL, ALT 5 UI/L, LDH 455 UI/L, sodio 139 mmol/L, potasio 5,2 mmol/L, creatincinasa 652 UI/L, PCR <0.3 mg/dL. Hemograma al ingreso: Hb 14,6 g/dL, Hto 47,1%, leucocitos 13,48 x106/L, neutrófilos 7,11 x106/L; linfocitos 4,45 x106/L, plaquetas 171 x106/L.
 Estudio de variantes de la hemoglobina: HbA 50.6%, Hb A2 1.1%, HbF 48.3%, Hb S 0%, HbC 0%. Normal.


Estudio metabólico:

— Amonio: normal.
— Estudio metabólico habitual: normal.

— Estudio metabólico ampliado (perfil de acilcarnitinas, aminoácidos en plasma y orina, ácidos orgánicos en orina, actividad de biotinidasa, lactato y ácido pirúvico en plasma, aminoácidos en LCR): normal.

— Sulfitest en orina fresca: normal.

— Test de SAICAR en orina: normal.
— Estudio de α-aminodipídico semialdehído en orina. Centro Diagnóstico de Enfermedades Moleculares. Madrid (CEDEM): normal.


Microbiología:
— Cultivo LCR: negativo.

— Hemocultivo: negativo.

— Serología: herpes simple, citomegalovirus, parvovirus, rubeola: IgG+; herpes I y II, toxoplasma, CMV, sífilis, mycoplasma, parvovirus: IgM-.

— Virus respiratorios en exudado nasofaríngeo: negativo.


Pruebas de imagen:

— Ecografía cerebral transfontanelar: Sutil borrosidad de sustancia blanca subcortical y sistema ventricular colapsado, que se normaliza en ecografías posteriores. Marcada vasculopatía de arterias leticuloestriadas. Resto normal.

— Monitorización con EEGa: patrón de brote/supresión.


Genética:
— Solicitado estudio del gen PNPO. Instituto de Medicina Genómica (IMEGEN). Valencia.

Estudios prenatales en Granada:

— Cariotipo: pendiente.

— Estudio mutaciones de alfa y beta talasemia: normal.
— PCR a CMV y parvovirus: negativo.

DIAGNÓSTICO PRINCIPAL Y SECUNDARIO


PRINCIPAL

— Crisis convulsivas neonatales

— Metabolopatía: sospecha de déficit de piridoxal-5"-fosfato


SECUNDARIOS
— Distrés respiratorio

— Displasia broncopulmonar

— Anemia hemolítica
— Hipertensión arterial neonatal

— Síndrome febril

— Laringomalacia


HISTORIA FARMACOTERAPÉUTICA Y MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS


PRIMERAS HORAS DE VIDA
Bolo de fenobarbital 20 mg/kg seguido de pauta de mantenimiento a 5 mg/kg/día (en 2 dosis).

— Dopamina 10 mcg/kg/min en perfusión iv continua, que se desciende a 7,5 mg/kg/min. Se mantiene hasta el día +5, variando el ritmo de infusión según necesidad.

— Antibioterapia empírica con ampicilina 90 mg/12h (100 mg/kg/día) y gentamicina 4,5 mg/kg/36h (5 mg/kg/día). Retirada el día +4 ante resultado negativo de hemocultivo y cultivo de LCR.

— Bolos de fenobarbital 10 mg/kg, fenitoína 20 mg/kg, levetiracetam 45mg/kg y midazolam 0,1 mg/kg.


Día +1
 Fármacos antiepilépticos (FAEs) de mantenimiento: fenobarbital 4,6 mg/kg/día (en 2 dosis) + levetiracetam 11,5 mg/kg/día.

— Bolo de piridoxina 100 mg iv.
— Bolos de fenobarbital 10 mg/kg y midazolam 0,15 mg/kg.

Día +2: Introducción de piridoxal-5-fosfato 30 mg/kg/día vo (en 4 dosis).
Día +3: Descenso de fenobarbital a 3,5 mg/kg/día (en 2 dosis). Se mantiene levetiracetam 11,5 mg/kg/día. Día +4: Retirada de levetiracetam. Bolo midazolam 0,15 mg/kg.
Día +5: Descenso de fenobarbital a 3 mg/kg/día, que sigue disminuyéndose hasta su suspensión el día +13.
Día +8: Introducción suplemento vitamina D 6 gotas/24h vo. 
Da +25: Introducción suplemento de hierro 50 mg/24h vo.


MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS

— Soporte ventilatorio: gafas nasales, VMNI con CPAP y VMI.

— Sondaje orogástrico.

— Sondaje vesical.
— Incubadora con calor y humedad al 60%, con paso a cuna térmica el día +11 y a cuna normal el día +16.

— Nutrición glucoproteica periférica el día +1, seguido de nutrición parenteral individualizada hasta el día +10.

EVOLUCIÓN CLÍNICA

La paciente presentó desde el nacimiento crisis convulsivas con clonías continuas e hiperexcitabilidad inconsolable, refractarias a FAEs (fenobarbital, fenitoína, levetiracetam), que solamente respondían de forma parcial a midazolam.
 Al cese de las crisis presentaba tendencia a la hipotensión, por lo que se inició perfusión continua de dopamina. Se solicitó concentración plasmática de amonio por sospecha de enfermedad metabólica, con resultado dentro de la normalidad, descartándose como posible causa del cuadro los defectos congénitos del ciclo de la urea. Ante nuevo estatus epiléptico asociado a desaturación, taquicardia, hipertensión e hipertermia se realizó prueba terapéutica con piridoxina a las 24h de vida, sin respuesta.
Por otro lado, durante los dos primeros días se observó en la analítica presencia de marcadores de anemia hemolítica periférica (reticulocitosis, LDH elevada, haptoglobina baja, TCD negativo, grupo 0+), situación que desapareció posteriormente.

El segundo día de ingreso, ante sospecha de encefalopatía convulsiva dependiente de piridoxal-5-fosfato (anemia, prematuridad, patrón EEGa de brote/ supresión, status epiléptico refractario a FAEs y piridoxina), y tras solicitud y gestión urgente por parte del Servicio de Farmacia, se inicia aporte exógeno de piridoxal fosfato a las 36h de vida, con cese de las crisis a los 60 minutos y mejoría del EEGa, que se normaliza junto con la ecografía cerebral a los 3 días. Una vez iniciado el tratamiento, no se produjeron nuevos episodios de fiebre e hipertensión arterial. Tras 3 días de tratamiento con piridoxal, se produjo una depresión neurológica que obligó a intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica durante 7 días.
En los días posteriores la paciente presentó alguna crisis aislada, controlada con bolos de midazolam iv. Durante este tiempo, se solicitaron diferentes estudios metabólicos y el estudio genético del gen PNPO. La paciente fue dada de alta con 54 días de vida (39+6 SG), con seguimiento en consulta de neurología neonatal y pendiente de los resultados del estudio genético, que posteriormente confirmó un defecto en el gen PNPO, detectándose 2 cambios de significado incierto en homocigosis: c.157C>G (p.Leu53Val) y c.422G>A (p.Arg141His). En la actualidad la niña tiene 3 años. Presenta retraso psicomotor y acude regularmente a terapia en un centro de Atención Temprana. Continúa su seguimiento en consulta de Neurología Infantil, y la familia acude regularmente a la Unidad de Pacientes Externos del Servicio de Farmacia para recoger la fórmula magistral de piridoxal-5-fosfato en formato de cápsulas.