RESUMEN
Presentamos el caso clínico de un paciente con antecedentes de Angioedema hereditario tipo I programado para colecistectomía laparoscópica.
El angioedema hereditario tipo I, es una enfermedad genética rara debida a una mutación del gen que codifica la proteína inhibidora de la C1 esterasa activada (C1-INH). El C1-INH es una globulina alfa-2 de síntesis hepática, cuya acción primordial es regular la activación de la vía clásica del complemento.
La importancia de conocer esta enfermedad se debe a que su baja prevalencia dificulta su diagnóstico pero la gravedad del cuadro clínico hace necesario iniciar un tratamiento precoz y específico con el fin de evitar complicaciones. La afectación de laringe y glotis puede ocasionar la muerte por asfixia.
Palabras clave
: angioedema hereditario; deficiencia de C1-INH; manejo perioperatorio.
ABSTRACT
We present the clinical case of a patient with a history of hereditary type I Angioedema programmed for laparoscopic cholecystectomy.
Hereditary angioedema type I, is a rare genetic disease due to a gene mutation encoding activated AC-1 esterase inhibitor protein (C1-INH). C1-INH is an alpha-2 globulin of liver synthesis, whose primary action is to regulate the activation of the classical track of the complement.
The importance of knowing this disease is because its low prevalence makes it difficult to diagnose, but the severity of the clinical table makes it necessary to initiate early and specific treatment in order to avoid complications. The affection of larynx and glottis may cause death by asphyxiation.
Keywords
: hereditary angioedema; C1-INH deficiency; perioperative management.
INTRODUCCIÓN
El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante causada por una alteración del gen que codifica la proteína inhibidora del C1 del complemento (C1-INH). El C1-INH es una globulina alfa-2 de síntesis hepática y el déficit bien sea cualitativo o cuantitativo de C1-INH da lugar a una activación anormal de la vía clásica del sistema de complemento con consumo de los factores C4 y C2. Como resultado, se liberan a la circulación sustancias vasoactivas que aumentan la permeabilidad capilar y desencadenan el angioedema. (1)
Se han descrito tres variantes de angioma edema hereditario:
AHE tipo I: 80-90% de los casos se deben a una disminución o ausencia de C1-inhibidor. Alteración cuantitativa
AHE tipo II: 10-15 % de los casos. Se sintetiza una proteína anómala incapaz de inhibir a la C1 esterasa presentando cifras normales o incluso aumentadas. Alteración cualitativa.
AHE tipo III: herencia dominante ligada al cromosoma X, por lo tanto sólo se afecta el género femenino, donde tanto la concentración como la funcionalidad del inhibidor son normales. Se asocia al consumo de anticonceptivos con estrógenos.
Se considera una enfermedad rara con una prevalencia variable de 1:10000 a 1:50000 personas afectando por igual a hombres y mujeres. Si bien es una enfermedad hereditaria, entre un 20- 25 % de los pacientes con AEH no refieren historia familiar. En la mayoría de las ocasiones, los episodios aparecen de forma espontánea (Angioedema hereditario) pero otras veces los episodios pueden ser precipitados por factores desencadenantes como: exposición al frío, estrés emocional, traumas físicos o medicamentos como los antihipertensivos Inhibidores del Enzima Convertidor de la Angiotensina IECA y anticonceptivos con estrógenos entre otros (Angioedema adquirido). (2)
Clínicamente, el AEH se manifiesta por cuadros recurrentes de angioedema espontáneo cutáneo ó submucoso localizados preferentemente en piel, tracto gastrointestinal y vía aérea superior. Normalmente, se afectan las extremidades (97%) y el receptor tracto gastrointestinal (90%).Pueden ser cuadros leves, moderados o graves y cuando se afecta la laringe y glotis pueden producir la muerte por asfixia. En el 90% de los casos la edad de comienzo suele ser durante los primeros 30 años, preferentemente antes de los 10 años de edad con exacerbaciones en la pubertad y en la tercera edad. Dependiendo de la localización exacta del edema, la sintomatología clínica es diferente:
Los episodios de angioedema revierten espontáneamente a las 48-72 horas pero en algunas ocasiones pueden mantenerse hasta 4-5 días. En general, se tratan de edemas cutáneos difusos asimétricos e indoloros que no se acompañan de urticaria, dato este último fundamental para establecer un diagnóstico diferencial. Las zonas más frecuentemente afectadas son la cara, extremidades y abdomen. Pueden debutar en una región concreta y más tarde extenderse a otras zonas. (3)
Además de la piel, puede afectarse el tracto gastrointestinal, el aparato genitourinario y las vías aéreas superiores. Entre un 80-90% de los pacientes pueden presentar un episodio abdominal a lo largo de su vida. En el caso de afección del tubo digestivo las manifestaciones clínicas muchas veces se confunden con clínica de obstrucción intestinal. Cursan con dolor abdominal importante y un % elevado de los pacientes son sometidos a intervenciones quirúrgicos innecesarios por diagnósticos erróneos.
No suele asociarse prurito, urticaria ni broncoespasmo, pero la presencia de edema laríngeo puede comprometer la vía aérea. Las complicaciones más graves son el edema de la glotis con asfixia y el shock hipovolémico por diarreas y vómitos. El cuadro de asfixia es muy variable, y puede presentarse a los pocos minutos de haber comenzado el cuadro clínico o demorarse hasta 12 horas. (4)
El diagnóstico en la mayoría de las ocasiones se demora, debido a que se tiende a confundir con el angioedema común. El primer signo de alarma son los episodios repetidos de angioedema pero la presencia de edemas en las articulaciones en otros cuadros autoinmunes dificulta el diagnóstico. Algunos datos que orientan hacia el diagnóstico de AEH son:
historia familiar
ausencia de prurito y urticaria
falta de respuesta a anti-H1
falta de respuesta a corticoides
episodios repetidos sin una causa clara o bien desencadenado por un traumatismo local.
Existen criterios clínicos y criterios de laboratorio que ayudan en el diagnóstico de AH. Se considera necesario la presencia de al menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio.
El diagnóstico definitivo se realiza a través de la medición de las concentraciones del complemento. Se miden las concentraciones de C4, inhibidor de C1 y C1q (un componente de C1). El angioedema hereditario se confirma cuando se detectan:
Niveles bajos de C4, incluso entre episodios
Disminución de la función o del nivel del inhibidor de C1. (5)
DESCRIPCIÓN DEL CASO CLINICO
Resumen de historia clínica
Paciente varón de 63 años de edad, con historia familiar de angioedema hereditario, en seguimiento en consulta de alergología desde 2016 por el diagnóstico de AEH tipo I secundario a déficit cuantitativo de C1 inhibidor y C4. En la actualidad sigue tratamiento con Estanozolol® 2mg cada 24 horas. Acude a revisión cada 6 meses.
Antecedentes personales:
Sin enfermedades de interés, el paciente hace 8 años presentó episodios repetidos de angioedema no pruriginoso, no doloroso en pies y manos que no respondieron a medicación habitual: antihistamínicos ni corticoides. Fueron episodios autolimitados sin afección sistémica ni repercusión grave.
Ante la constancia de historia familiar de angioedema hereditario se realizaron los estudios oportunos donde se confirmó un déficit cuantitativo de C1 inhibidor y C4.
Nunca ha precisado hasta la fecha tratamiento por ataques agudos. Nunca ha referido episodios de edema facial, ni laríngeos. Solamente en una ocasión preciso profilaxis con C1 inhibidor para extracción dental, con buena evolución.
Enfermedad actual:
Actualmente, el paciente refiere moderado control de los síntomas. Desde hace un año, presenta cuadros de dolor abdominal que se han intensificado en los últimos meses con una frecuencia de 1-2 veces a la semana, de predominio postpandrial acompañado de náuseas y vómitos, que puede persistir de 1 hora a varias horas, y cede sin tratamiento. No episodios de cirugía abdominal.
Exploración física: Sin lesiones.
Por indicación urológica, ante síntomas de obstrucción del tracto urinario inferior y agotado el tratamiento farmacológico, es programado para la realización de resección Transuretral de próstata. Es remitida a consulta de alergología para iniciar profilaxis a corto plazo previo intervención. En nuestro caso, se recomendaron las siguientes medidas:
-Inhibidor de C1 humano derivado de plasma purificado (pdC1INH). Administrarlo entre 30 minutos-1 hora antes de la intervención. Se administra vía endovenosa 1000 U en un plazo de 10 minutos y 1500 U.
-Continuar con el tratamiento de base previo hasta la programación de la enfermedad.
-Evitar la utilización de hipotensores del grupo IECAS.
Evolución
:
Se realizó una anestesia locorregional evitando la manipulación de la vía aérea. El paciente fue intervenido quirúrgicamente de forma programada sin incidencias anestésicas ni quirúrgicas.
DISCUSIÓN
Estudios recientes revelan las siguientes características a tener en cuenta:
Los primeros episodios comienzan en la infancia generalmente antes de los diez años sin embargo, no suelen volverse severos hasta la pubertad.
La variabilidad de la gravedad es muy amplia entre pacientes (incluso de la misma familia), desde cuadros leves hasta muerte por A lo largo de la vida, hasta un 40% de los pacientes tendrán uno o más ataques por mes y un 50% de ellos tendrán al menos una vez en su vida un edema de laringe.
En general, el pronóstico del AEH es bueno en todos los pacientes diagnosticados y tratados adecuadamente salvo en aquellos donde la vía aérea está comprometida por edema de oído-nariz- garganta. En estos pacientes es igual de importante tanto el tratamiento de la fase aguda como una profilaxis adecuada.
El tratamiento de los pacientes con angioedema hereditario consiste en:
•   Aspectos básicos y fundamentales:
-vigilar la vía aérea evitar cualquier maniobra que contribuya a la formación o exacerbación de edema laríngeo.
-en episodios con afección intestinal, control del dolor (analgésicos, antieméticos y espasmolíticos).
-reposición hidroelectrolítica en caso de shock hipovolémico.
-determinar el factor desencadenante si lo hubiera
-evitar el uso de medicamentos como anticonceptivos con estrógenos y los IECA.(6)
•   Tratamiento farmacológico AGUDO: Se consideran fármacos de primera línea en las crisis agudas:
–
Inhibidor de C1 humano
derivado de plasma purificado (pdC1INH). Es el fármaco de elección sobre todo en el angioedema agudo laríngeo. Se administra vía endovenosa en un plazo de 10 minutos y la dosis recomendada es de 500 U en individuos de 50 k , 1000 U entre 50 y 100 kg y 1500 U si el peso es mayor de 100 kg. La respuesta se observa a los 30 min posteriores a la administración. La vida media es aproximadamente de 30 a 42 horas y su efectividad se ha demostrado para angioedema de cualquier localización incluyendo el edema laríngeo.
–
Inhibidor de C1 recombinante
obtenido de leche de conejos transgénicos. Posee características idénticas a la proteína derivada del plasma con la misma capacidad inhibidora.
–
Ecalantida
(proteína recombinante que actúa como inhibidor reversible de la calicreína). Uso subcutáneo a una dosis de 30 mg, con niveles máximos a las dos o tres horas y una vida media de dos horas.
–
Icatibant
(decapéptido sintético que actúa como antagonista reversible del receptor de bradicinina tipo 2). Se administra como en el caso anterior vía subcutánea como una dosis única de 30 mg, alcanzando una concentración máxima en 30 minutos y con una vida media en torno a las dos horas.
-Plasma fresco congelado ó el
ácido tranexámico,
si ninguno de los anteriores está disponible. Se ha observado que su uso en el episodio agudo es efectivo hasta en un 96% de los casos.
–
Si la vía respiratoria se ve afectada, asegurar una vía aérea es prioritario y la intubación endotraqueal puede ser necesaria. La adrenalina inicialmente es eficaz . Sin embargo, tanto los corticoides como los antihistamínicos no son eficaces en estos casos. En raras ocasiones es necesario realizar una traqueotomía de urgencias.(7)
•   Profilaxis a corto plazo (PCP):
Se iniciara una profilaxis a corto plazo en los casos con riesgo de desarrollar AEH como: procedimientos dentales, diagnósticos invasivos y cirugías, especialmente aquellas donde se tenga previsto realizar una intubación. Todo paciente con profilaxis a corto plazo debe ser vigilado y debe tener siempre disponible el tratamiento del episodio agudo durante 48 horas posteriores al procedimiento, porque el riesgo de sufrir angioedema no desaparece totalmente.
-C1-INH: En estos casos el tratamiento de elección son los concentrados de C1-INH. Se debe administrar entre 30 minutos-1 hora antes de los procedimientos de alto riesgo. (8)
-Andrógenos atenuados: Otras alternativas cuando no se dispone del fármaco anterior son los andrógenos atenuados como el danazol (200-800 mg/d), estanozolol (2-12 mg/d) ó metiltetosterona (10-30 mg/d) desde 5 días antes del procedimiento hasta 2 días después.
Los andrógenos incrementan en el suero el C1-inh, el C2 y el C4. Se indican en la profilaxis a corto y largo plazo y nunca en el episodio agudo porque su efecto no es inmediato y tardan por tanto varios días en actuar.
Debe utilizarse la dosis más baja con el propósito de disminuir los efectos adversos tales como la virilización y la hepatotoxicidad. Las principales contraindicaciones del uso de andrógenos atenuados son: el embarazo, la lactancia, el cáncer de próstata y los niños. (9)
-Los hemoderivados (p. ej., 2 unidades de plasma fresco congelado) pueden estar recomendados.
•   Profilaxis a largo plazo (PLP):
Se iniciará profilaxis a largo plazo cuando el número de episodios (más de un episodio agudo por mes) y las manifestaciones clínicas (edema laríngeo, dependencia de opioides debido a la intensidad y frecuencia del dolor abdominal) impliquen un deterioro en la calidad de vida del paciente. En la profilaxis a largo plazo se deben valorar variables como la disponibilidad de fármacos específicos y la distancia a un centro médico en caso de necesidad, por lo tanto a diferencia de la profilaxis a corto plazo debe ser más flexible.
-El tratamiento de elección consiste en la administración de antifibrinolíticos en menores de 18 años y andrógenos atenuados en adultos. Los andrógenos atenuados puede utilizarse diariamente, 2 o 3 veces por semana, o con una frecuencia menor. Se ha observado que el uso de danazol durante más de 10 años aumenta la posibilidad de adenoma o carcinoma hepatocelular.
-La administración de concentrado C1-INH se valora cuando con las medidas anteriores no hay mejoría o aparecen efectos secundarios. El inhibidor de C1 derivado del plasma puede administrarse en infusiones IV regulares o inyecciones subcutáneas. Se puede enseñar la  autoadministración  a los pacientes.
-Los antifibrinolíticos (p. ej., ácido tranexámico) se han utilizado como fármacos de segunda línea para la profilaxis a largo plazo en niños y mujeres embarazadas. No se ha evidenciado efectos teratogénicos. (10)
CONCLUSIÓN
El AEH es una enfermedad hereditaria rara con baja prevalencia, pero de gran importancia por el riesgo que representa para la vida del paciente.
En la mayoría de los casos, los pacientes presentan una historia familiar de angioedema y/o muerte temprana por edema laríngeo. Si el padre o la madre sufre de AH, el riesgo en los hijos es del 50%. Solo un 20%-30% de los AEH se deben a una mutación genética sin presentan historia familiar. Por lo tanto, todos los familiares de primer grado de un paciente con angioedema hereditario confirmado deberían ser estudiados aunque sean asintomáticos. El cribado debe incluir los niveles de inhibidor de C1 y C4.
El retraso en el diagnóstico implica un riesgo considerable.
El tratamiento de los pacientes con angioedema hereditario se centra en 2 principios fundamentales: que se trate de un tratamiento agudo intenso y eficaz y que sea un tratamiento temprano para evitar la progresión del cuadro y complicaciones añadidas.
La importancia del tratamiento profiláctico a largo y corto plazo es fundamental y se basa principalmente en el uso de andrógenos salvo en situaciones especiales como embarazo o infancia.
Los antihistamínicos y los corticosteroides no son eficaces para el angioedema hereditario o adquirido.
Ver anexo
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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