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Varón de 40 años con leucemia neutrofílica crónica. Caso clínico
Varón de 40 años con leucemia neutrofílica crónica. Caso clínico
12 abril, 2024
10 mayo, 2022
Varón de 40 años con leucemia neutrofílica crónica. Caso clínico
Autora principal: Clara Auría Caballero
Vol. XVII; nº 9; 352
40-year-old male with chronic neutrophilic leukemia. Clinical case
Fecha de recepción: 08/04/2022
Fecha de aceptación: 06/05/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 9 – Primera quincena de Mayo de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 9; 352
AUTORAS:
Clara Auría Caballero. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Barbastro. Huesca. España.
Irene Florencia Amarilla Lanzas. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Segovia. Segovia España.
Las autoras del presente manuscrito declaran que:
Todas ellas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/- El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
RESUMEN:
La leucemia neutrofílica crónica (LNC) es una enfermedad mieloproliferativa crónica, cuyos criterios diagnósticos se basan en la presencia de leucocitosis persistente >25×10
3
/μl y monocitos <1×10×10
3
/μl. La descripción de las mutaciones CSF3R y su especificidad en la LNC ha llevado a la actualización de los criterios diagnósticos, por parte de la OMS, en 2016.
Presentamos el caso de un varón de 40 años derivado a consultas de hematología por neutrofilia madura mantenida y esplenomegalia.
A pesar de que los nuevos avances a nivel de diagnóstico genómico permiten un aumento cada vez mayor de terapia molecular dirigida, en el momento actual, el trasplante alogénico continúa siendo la mejor opción terapéutica, aunque lamentablemente las edades de la mayoría de los pacientes no permiten su indicación en todos los casos.
PALABRAS CLAVE:
Leucemia neutrofílica crónica, neoplasia mieloproliferativa, mutación del receptor del factor 3 estimulante de colonias, leucemia mieloide crónico atípico.
ABSTRACT:
Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a chronic myeloproliferative disease, whose diagnostic criteria are based on the presence of persistent leukocytosis >25×103/μl and monocytes <1×10×103/μl. The CSF3R mutations and their specificity in NCL has led to the updating of the diagnostic criteria, by the WHO, in 2016.
We present the case of a 40-year-old man referred to hematology consultations for maintained mature neutrophilia and splenomegaly.
Although new advances in genomic diagnosis allow an increase in targeted molecular therapy, at the present time, allogeneic transplantation continues to be the best therapeutic option, unfortunately the ages of most patients do not allow its indication in all cases.
KEYWPRDS:
Chronic neutrophilic leukaemia, myeloproliferative neoplasm, colony-stimulating factor 3 receptor mutation, atypical chronic myeloid leukaemia, chronic myelomonocytic leukaemia
INTRODUCCIÓN
La leucemia neutrofílica crónica es una enfermedad es una enfermedad mieloproliferativa rara, clínicamente agresiva con pocas opciones efectivas terapéuticas. Se caracteriza por la presencia de mutaciones somáticas en el gen CSF3R, que codifica el receptor para el factor 3 estimulante de colonias (CSF3R), una citoquina que controla la producción, diferenciación y función de los granulocitos.
Los nuevos estudios genómicos que están emergiendo rápidamente están redefiniendo la patogénesis de la enfermedad y la evolución clonal, proporcionando información sobre los mecanismos de resistencia a la terapia.
Debido a la rareza de la enfermedad y la falta de ensayos clínicos, no existe tratamiento estándar, siendo el trasplante alogénico la mejor opción terapéutica en pacientes candidatos. A nivel de agentes farmacológicos tales como la hidroxiurea, interferón y los inhibidores de JAK son utilizados como alternativa al trasplante o para mejorar las condiciones clínicas pre-trasplante.
CASO CLÍNICO
Presentamos a un paciente de 40 años, con dos hermanos. Como antecedentes médicos refiere neuroblastoma suprarrenal, que se trató con cirugía y quimioterapia en la infancia, estenosis  uretral (ha requerido varias dilataciones uretrales), hepatitis C positiva, con RNA positivo, que recibió tratamiento con Sofosbuvir/velpatasvir.
Es derivado a consultas de hematología por leucocitosis persistente. La sospecha inicial fue de leucemia mieloide crónica, ya que el paciente presentaba leucocitosis granulocítica con mielemia, anemia leve y esplenomegalia.
Inicialmente se solicitaron los siguientes estudios:
Estudio medular (aspirado y biopsia de médula), que resultaban compatibles con neoplasia mieloproliferativa, presentando el cociente serie granulocítica/serie eritroide muy aumentado y trama de reticulina ligeramente incrementada (MF1). Un 2% de la celularidad medular correspondiente a células inmaduras.
Determinación y cuantificación de transcrito BCR-ABL en sangre periférica (SP) y médula ósea (MO): <Negativo.
Cariotipo: 46 XY.
Biología molecular (JAK2, CARL, MPL): Los genes estudiados resultaron no mutados.
En el panel NGS mieloide se identifican variantes en los genes: ASXL1, CSF3R.
Ante la aparición de estas mutaciones en el panel, se revisan los criterios diagnósticos de leucemia neutrofílica crónica, entre los que se encuentran:
Presencia de leucocitosis mayor de 25×109/l en sangre periférica, monocitos <1.000/mm3, mieloblastos < 1%, sin displasia.
Biopsia de médula ósea compatible.
Ausencia de reordenamientos PDGFRA, PDGFRB, FGRF1 y PCM1-JACK2)
Ausencia de criterios OMS de otras neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPc) (Leucemia mieloide crónica BCR-ABL positiva, trombocitemia esencial, mielofibrosis, leucemia neutrofílica crónica)
Presencia de CSF3R T6618I u otra mutación activadora de CSF3R o en ausencia de CSFR3 con neutrofilia persistente de mínimo 3 meses, esplenomegalia y ausencia de causa identificable de neutrofilia (infección, proceso inflamatorio o tumoral o neoplasia de células plasmáticas) o demostración de clonalidad de células mieloides por citogenética o biología molecular.
El paciente cumple con todos los criterios diagnósticos, por tanto, es diagnosticado de LNC.
En ese momento se decide iniciar tratamiento con hidroxiurea y ruxolitinib, y se solicitan las pruebas pre-trasplante alogénico.
Durante este periodo de tiempo (alrededor de seis meses), el paciente refiere la aparición de lesiones papulares de tonalidad violácea en tórax y abdomen (imagen 1). Se decide, en conjunto con el servicio de dermatología, realización de biopsia de la lesión, cuyo resultado confirma infiltración leucémica en la piel, objetivando células blásticas muy similares a las encontradas a las del diagnóstico inicial.
Se solicita en ese momento un  estudio de re-evaluación mediante aspirado de médula ósea se describe:
Estudio medular (aspirado y biopsia de médula): Estudio compatible con neoplasia mieloproliferativa en el que destaca un 7% de la celularidad medular correspondiente a células inmaduras.
En el estudio genético solicitado respecto a los estudios previos se observa:
Un aumento de la complejidad del cariotipo: 47XY, +21 [10]/46, XY [90] y aparición de nuevas mutaciones, RUNX1, CBL en el panel NGS.
Se inicia en ese momento tratamiento semanal con interferón/semanal y seguimiento estrecho en el Hospital de Día.
Sin embargo, ante empeoramiento de las lesiones dermatológicas y la presencia de células blásticas en sangre periférica, se decide la derivación del paciente a nuestro hospital de referencia para realizar tratamiento de inducción con esquema FLAGIDA previo a la realización de transplante alogénico.
DISCUSIÓN
La LNC una enfermedad mieloproliferativa rara, clínicamente agresiva y con pocas opciones efectivas terapéuticas.
En la clasificación de la OMS 2017 se incluye dentro de las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC), entidades que es necesario descartar para confirmar diagnóstico. Además, es fundamental realizar diagnóstico diferencial con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/NMP), especialmente leucemia mieloide crónica atípica (LMCa) y leucemia mielo-monocítica crónica (LMMC), así como reacciones leucemoides, que pueden ser secundarias a neoplasias, infecciones, fármacos u otras patologías inflamatorias.
Dicho diagnóstico diferencial debe estar basado en hallazgos clínicos, analíticos, tanto en sangre periférica como en médula ósea, inmunofenotípicos, genéticos y moleculares.
A diferencia de las reacciones leucemoides y la leucemia mieloide crónica (LMC), en las que se observan en sangre periférica precursores mieloides (mielocitos, metamielocitos etc), así como eosinofilia y basofilia, en la LNC predomina la presencia de neutrofilia madura. Los niveles de vitamina B12 suelen ser más elevados en LNC que en LMC, pero no permiten diferenciarlo de reacciones leucemoides. El inmunofenotipo es útil para distinguir transformación blástica. En cuanto al análisis citogenético, este es negativo en reacciones leucemoides, a diferencia de LNC. La detección de la traslocación t(9;22) es fundamental para el diagnóstico de LMC, aunque no está presente en la LMC atípica. La presencia de mutaciones somáticas en el gen CSF3R es muy específica de LNC, y ha llevado a la actualización de los criterios diagnósticos, por parte de la OMS, en 2016.
Este gen codifica el receptor para el factor 3 estimulante de colonias (CSF3R), una citoquina que controla la producción, diferenciación y función de los granulocitos. Se asocia habitualmente a mutaciones en los genes
SETBP1
o
ASXL 1
, como es el caso de nuestro paciente, otorgándole un peor pronóstico.
Por lo tanto, volviendo a nuestro caso, la predominante neutrofilia crónica madura en sangre periférica, con hiperplasia de la serie granulocítica a nivel de médula ósea y presencia de hepatoesplenomegalia, así como, de la mutación en el gen CSF3R en ausencia de otros criterios diagnósticos morfológicos y genéticos de otras enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas nos permitieron establecer el diagnóstico de LNC.
Debido a la rareza de la enfermedad y la falta de ensayos clínicos, no existe tratamiento estándar.
Los nuevos estudios genómicos, que están emergiendo rápidamente, están redefiniendo la patogénesis de la enfermedad y la evolución clonal, proporcionando información sobre los mecanismos de resistencia a la terapia.
En el artículo publicado por Szuber et al., se propone un modelo de estratificación de riesgo, que deberá ser aplicado a todos los pacientes, previo inicio de tratamiento. Según este la presencia de plaquetas por debajo de 160 x 10 /L, otorga 2 puntos, el contaje de leucocitos por encima de 60 x 10 /L, otorga 1 punto, y la presencia de la mutación
ASXL1
otro punto, de manera que los pacientes se clasifican en bajo riesgo (0-1 punto) y alto riesgo (2-4 puntos). Los pacientes de alto riesgo presentan una supervivencia global significativamente menor que aquellos de bajo riesgo.
Aunque no existen guías basadas en evidencia para el manejo de esta enfermedad, el trasplante alogénico es la mejor opción terapéutica, pero son pocos los pacientes candidatos al mismo. Ningún otro agente farmacológico ha demostrado modificar significativamente la progresión de la enfermedad o mejorar la supervivencia, sin embargo, son útiles para el control de los síntomas, disminución de la esplenomegalia y mejora de la calidad de vida.
Dentro de esos agentes se encuentra, la hidroxiurea, el más comúnmente utilizado y que reciben hasta un 75% de los pacientes en primera línea. Hasta un 25% de los mismos no presentan respuesta, y la mayoría precisan tratamiento de segunda línea.
El interferón alfa a dosis de 0,5-1 millón de unidades 3 veces a la semana, es otro fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de pacientes con LNC, y el único, con remisiones duraderas documentadas en series de casos.
Dasatinib a dosis de 100 mg/24h, es otro agente que demostró utilidad in vitro, en pacientes con mutaciones truncadas de CSF3R, aunque existe poca literatura que soporte su uso in vivo en pacientes con LNC, por lo que uso sigue siendo provisional.
Ruxolitinib a dosis de 5-20 mg/12h, a pesar de no estar aprobado, ha sido evaluado tanto en modelos murinos como en individuos con CSF3R mutado en LNC y LMC atípica. Parece ser más efectivo en estadios iniciales de la enfermedad, en términos de reducción de leucocitosis y tamaño del bazo.  La mediana de supervivencia fue mayor en pacientes respondedores que en no respondedores. Hallazgos recientes destacan que: 1) La detección de mutaciones STAT3 en pacientes que ya estaban recibiendo ruxolitinib, parece definir un mecanismo resistencia al tratamiento; y 2) la detección de mutaciones RUNX1 y STAG2 en la progresión de la enfermedad, pudiendo definir estas, como un marcador temprano de transformación a leucemia mieloide aguda. Aunque se requieren estudios adicionales para determinar el impacto del tratamiento con inhibidores de JAK en la evolución natural de la LNC, los datos disponibles son alentadores para establecer ruxolitinib como un recurso terapéutico.
No se ha demostrado que la quimioterapia de inducción “7 +3” con idarrubicina y citarabina, induzca remisión hematológica en LNC, y por tanto su uso no se recomienda de manera estándar.
En cuanto a nuevos agentes, la identificación de mutaciones NRAS en una parte de los pacientes con CNL podría abrir la puerta al empleo del inhibidor de MEK, conocido como trametinib. que se espera que sea igual de efectivo en mutaciones proximales y compuestos de CSF3R.
Dada la eficacia restringida de los agentes terapéuticos actualmente disponibles y el curso tan agresivo de la LNC, se recomienda que los pacientes elegibles sean derivados a centros de referencia para trasplante, especialmente si muestran características de alto riesgo. El momento óptimo del trasplante sigue siendo una pregunta sin respuesta, aunque en una revisión se demostró, que el 71% de los pacientes trasplantados en fase crónica tuvieron remisiones duraderas de más de 7 meses en comparación con períodos de remisión más cortos, en aquellos trasplantado en fase acelerada
Ver anexo
BIBLIOGRAFÍA:
Current Management of Chronic Neutrophilic Leukemia. Szuber N, Tefferi A. Curr. Options in Oncol. (2021) 22: 59. DOI 10.1007/s11864-021-00856-x
Chronic Neutrophilic Leukemia with Monocytosis. Alromaih L, Abdalla L, Arifa J, Assim O, Mohanad B, Lina AS, Tamer MA.
Szuber N, Finke CM, Lasho TL, ElliottMA, Hanson CA, Pardanani A, et al. CSF3R-mutated chronic neutrophilic leukemia: long-term outcome in 19 consecutive patients and risk model for survival. Blood Cancer J. 2018;8(2):21.
Lasho TL, Mims A, Elliott MA, Finke C, Pardanani A, Tefferi A. Chronic neutrophilic leukemia with concurrent CSF3R and SETBP1 mutations: single colony clonality studies, in vitro sensitivity to JAK inhibitors and lack of treatment response to ruxolitinib. Leukemia. 2014;28(6):1363–5.
Stahl M, Xu ML, Steensma DP, Rampal R, Much M, Zeidan AM. Clinical response to ruxolitinib in CSF3R T618-mutated chronic neutrophilic leukemia. Ann Hematol. 2016;95(7):1197–200.
Borthakur G, Popplewell L, Boyiadzis M, Foran J, Platzbecker U, Vey N, et al. Activity of the oralmitogenactivated protein kinase inhibitor trametinib in RAS mutant relapsed or refractory myeloid malignancies. Cancer. 2016;122(12):1871–9.
Categorías
Hematología y Hemoterapia
Etiquetas
caso clínico
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Leucemia neutrofílica crónica
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mutación del receptor del factor 3 estimulante de colonia
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neoplasia mieloproliferativa
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