RESUMEN
El Mieloma Múltiple representa la segunda neoplasia hematológica más frecuente, afecta principalmente a pacientes de más de 60 años, caracterizado por proliferación anormal de células plasmáticas monoclonales productoras de proteína M (proteína monoclonal). El cuadro clínico se caracteriza por alteraciones clínicas como lesiones óseas, hipercalcemia, insuficiencia renal, anemias y daño a otros órganos. El diagnóstico se realiza mediante historia clínica completa, hemograma, proteinograma, electroforesis, niveles de calcio, ácido úrico, función renal, punción o biopsia de médula ósea, citometría de flujo, citogenética y biología molecular para determinar el pronóstico individual de cada paciente. En el presente artículo se describen características clínicas y analíticas de un paciente de 65 años de edad, sexo masculino con diagnóstico de mieloma múltiple en nuestra área geográfica (Loja – Ecuador), al diagnóstico, el paciente presentó lesiones óseas líticas características de la enfermedad y metástasis óseas.
Palabras clave:
mieloma múltiple, proteína M, células plasmáticas
Abstract
Multiple Myeloma represents the second most frequent hematological neoplasm; affecting mainly patients over 60 years of age, characterized by abnormal proliferation of monoclonal plasma cells that produce M protein (monoclonal protein). The clinical picture is characterized by clinical alterations such as bone lesions, hypercalcemia, kidney failure, anemia, and damage to other organs. The diagnosis is made through a complete medical history, blood count, proteinogram, electrophoresis, calcium levels, uric acid, kidney function, bone marrow puncture or biopsy, flow cytometry, cytogenetics, and molecular biology to determine the individual prognosis of each patient. This article describes the clinical and analytical characteristics of a 65-year-old male patient with a diagnosis of multiple myeloma in our geographic area (Loja – Ecuador). At diagnosis, the patient presented lytic bone lesions characteristic of the disease and bone metastases.
Keywords:
multiple myeloma, M protein, plasma cells
INTRODUCCIÒN
Mieloma Múltiple se caracteriza por la proliferación neoplásica de las células plasmáticas monoclonales, con producción excesiva de inmunoglobulina monoclonal o de sus fracciones. Existe presencia de proteína monoclonal sérica o en orina, prolifera en la médula ósea provocando la disminución del resto de líneas celulares y clínicamente se manifiesta por hueso lítico, anemia, hipercalcemia y deterioro renal.  Por tanto, la sospecha clínica se inicia ante la presencia de dolor óseo acompañado de manifestaciones clínicas antes señaladas.  Es de curso variable, a veces con progresión rápida con una mortalidad estimada entre el 10-20% en los primeros meses desde su presentación (Moreno & Villaseñor, 2015) (Arellano, 2020)
Existen factores que aumentan el riesgo de presentar mieloma múltiple como raza (afroamericana), sexo (masculino), edad (a partir de 62 años) antecedentes familiares de mieloma múltiple y personales de gammapatía monoclonal de significado incierto o plasmocitoma solitario. A nivel mundial representa aproximadamente el 1% de las neoplasias y el 13% de las hematológicas, con una incidencia de aproximadamente de 3-4/100000/año y mediana de edad al diagnóstico de 62 años. Por otro lado en Latinoamérica la incidencia más alta corresponde a Paraguay, Colombia y Ecuador con mayor predominancia en pacientes mayores de 60 años y afecta ligeramente más a hombres con una relación de 14.2/100000 y 12.8/100000 para mujeres. La incidencia de mieloma múltiple en Ecuador, de acuerdo a la última actualización publicada por la «Sociedad de Lucha Contra el Cáncer» (SOLCA), informa que se encuentra entre los primeros 25 tumores y es considerablemente mayor en pacientes de edad avanzada, además se evidencia una frecuencia del 54% y 46% de casos en hombres y mujeres respectivamente  (Garrido & Granja, 2019) (Leone, 2016)
CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 65 años de edad, casado, jubilado, procedente de Loja, Ecuador, con antecedentes patológicos familiares de cáncer gástrico hermano (fallecido), cáncer de colon mamá (fallecida), cáncer  de hígado  hermana (fallecida) y  antecedente patológico personal  de caída  de dos metros de altura a los 18 años de edad sobre región vertebral, sin antecedentes de exposición a mielotóxicos;  presenta dolor de región dorso-lumbar de larga data (30 años), de predominio nocturno, de leve intensidad (3/10 en la escala visual análoga del dolor (EVA)), tipo opresivo, sin irradiación, acompañado de impotencia funcional, ingresó en marzo 2015 con intensificación del dolor a 8/10 en la EVA teniendo como causa aparente esfuerzo físico, se prescribe analgésicos (paracetamol y diclofenaco) sin mejoría, por lo que es admitido a una casa de salud. En la exploración física se observa disbasia y disminución marcada para la deambulación con intenso dolor a la palpación de articulaciones costo vertebral a nivel de L1, en piel se evidencia petequias y equimosis distribuidas en piernas. Resto del examen sin datos relevantes.
Se solicita estudios por imagen: en radiografía simple de columna se evidencia acuñamiento de L1.  En resonancia magnética (RM) 28/11/2015 del canal espinal existe leve rectificación de cifosis fisiológica, cuerpos vertebrales dorsal con espondilosis leves, canal medular sin lesiones ocupativas, sin herniación discal (Ver Figura Nº1 al final del artículo), en RM lumbar cuerpo de L1 fractura con acuñamiento (Ver Figura Nº 2 al final del artículo). En estudio Brain Scan gammagrafía (27/11/2015) hipercaptaciòn sugestivas de   metástasis óseas en unión costo vertebral izquierda en L1 (Ver Figura Nº 3 al final del artículo). Tomografía Axial Computarizada (TAC) 25-01-2016: múltiples imágenes líticas distribuidas en todos los cuerpos vertebrales en huesos de pelvis, esternón, costillas, acuñamiento y destrucción, con pérdida de la morfología L1; en radiografía (Rx) simple lateral de cráneo muestra lesiones líticas, radiolùcidas difusas en todos los huesos del cráneo. (Ver Figura Nº 4 al final del artículo).
El hemograma (19/12/2015)  mostro leucopenia de  4.0 x 10
3
/up,  anemia (hemoglobina (Hb) 11.2 g/dl, hematocrito (Hto) 32.4%), neutrófilos 47.4%, linfocitos 46.7%, función renal conservada (urea 32 creatinina 1.0 ) velocidad de sedimentación globular  (VSG) 25 mm/h, Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) 17.0,  sin hipercalcemia, electroforesis de proteínas (09 /12/2015 ) muestra proteínas totales 6.2 con hipoalbuminemia (47%)  y presencia de pico monoclonal de las globulinas sobre todo en alfa 2 (15.4%) y gama, relación Alb/Glob: 0.89
El medulograma reportó hipercelularidad 1:3, hiperplasia de células plasmáticas de 45%; serie megacariocitica normal e hiperplasia del 15.4% (sistema eritroide).
Informe de sangre periférica (19/12/2015) reporta: eritrocitos macrocìticos e hipercròmicos, neutrófilos displàsicos, diferencia de maduración   núcleo citoplasma, escasa granulación, rasgos compatibles con Pelger Huet.
Paciente es referido a interconsulta con Neurocirujano en Hospital Seguro Social (Cuenca- Ecuador) el 24 de enero 2016 quien solicita exámenes adicionales e interconsulta a Oncología.
En fecha 20 de febrero 2016, nefelometría: IgG 663.00 mg/dl, IgA 28.00 mg/dl, IgM 16.30 mg/dl beta-2-microglobulina 0,36 mg/dl.
Inmunología en fecha 17-02-2016: cadena lamda menor 30.0 mg/dl y cadena kappa 768 mg/dl.
Confirmando así el diagnóstico de mieloma múltiple en el paciente por lo que pasa a protocolo de tratamiento sistemático y apoyo constante con ácido zoledrónico. Paciente ingresado en SOLCA en fecha 24 de febrero 2016 inicia tratamiento con Bortezomib, Lenalidomida 25 mg una tableta/ día por 14 días de quimioterapia adyuvante, dexametasona, Trimetropin 800/160 mg cada doce horas lunes, miércoles y domingo, Aciclovir 800 mg, Aspirina 100 mg cada día de manera continuo.
Se le educa continuar con quimioterapia ambulatoria desde el 26 de febrero 2016 desde ese momento se añade dexametasona 8 mg, y radioterapia diaria por 15 días.
DISCUSIÓN
El mieloma múltiple es una neoplasia con repercusión multiorgánica, caracterizada por la proliferación anormal de las células plasmáticas en la médula ósea y rara vez fuera de ella (plasmocitosis medular), productora de inmunoglobulina monoclonal, identificada en sangre, orina o ambas, lo que constituye junto a las lesiones osteolíticas la tríada clásica del mieloma múltiple.  En el 98% de los casos la edad media de diagnóstico es a partir de 62 años (Neira, Morán, Correa, & Estrada, 2014) (Marc SR, 2009) (Baldovinos-Naranjo, Rivera-Trujillo, Hernández-Rodríguez, Velázquez-Delgado, Villaseñor-Aguirre, & Gómez-Guijosa, 2015).
La   presentación clínica es diversa en cada paciente, lo que impide realizar un diagnóstico oportuno, el dolor óseo es el síntoma más frecuente (70%), de carácter mecánico y localizado en columna vertebral y parrilla costal, esto es debido a las lesiones líticas que se producen, por otro lado, se producen lesiones radiculares y/o medulares secundarias al colapso vertebral producido por las fracturas patológicas de columna vertebral o por afectación mielomatosa. La anemia es otra manifestación frecuente (>50%) de etiología multifactorial, hipercalcemia (30%) y disfunción renal (25-30%) (Neira, Morán, Correa, & Estrada, 2014) (García-Sanz, Mateos, & San Miguel, 2007).
Es importante realizar exámenes complementarios en todo paciente que exista la sospecha de mieloma múltiple (Ver Tabla Nº 1 al final del artículo). La importancia de reportar el presente caso es primero por el tiempo que llevó realizar el diagnóstico, siendo la manifestación clínica más significativa del paciente el dolor óseo en columna dorsal y lumbar. En la TAC se identificaron múltiples lesiones líticas en huesos de pelvis, esternón, costillas., en la RM lumbar cuerpo de L1 fractura con acuñamiento, mientras que en la Rx de cráneo lesiones líticas, radiolùcidas difusas en todos los huesos del cráneo
Estudios similares demuestran que tanto la resonancia magnética como la TAC pueden identificar pequeñas lesiones óseas líticas (96% de pacientes con mieloma múltiple) con mayor precisión que la radiografía convencional, además permite evaluar lesiones en zonas como hombros, costillas y esternón, permitiendo valorar el riesgo de fracturas (García-Sanza, Mateosa, & San Miguel, Mieloma múltiple, 2007). Sin embargo, implica mayor exposición al paciente de la carga de radiación, además del costo lo que entorpece el diagnóstico (Arellano, 2020)
En lo que concierne a las fracturas vertebrales, se presentan frecuentemente a debido a la menor irrigación y mayor extensión a nivel de vértebras torácicas, sin embargo, las vértebras lumbares, no están exentas, en el paciente en estudio significa que el cáncer es primariamente óseo, debido a que afecta al cuerpo vertebral de L1 ocasionando deformidad, aumento de cifosis y podría provocar compresión de espina o cauda equina (Dubón, 2011)
A continuación, se complementó el diagnóstico mediante medulograma que mostró hiperplasia de células plasmáticas y  sangre periférica con  rasgos compatibles con Pelger Huet, resto de exámenes  hemoglobina disminuida, proteínas séricas normales con  hipoalbuminemia y normocalcemia, función renal conservada, , electroforesis de proteínas evidencia presencia de pico monoclonal de las globulinas sobre todo en alfa 2 y gama, finalmente se confirmó el diagnóstico mediante cuantificación de cadenas ligeras con resultado positivo debido a la presencia  de cadenas ligeras kappa. Por lo antes dicho es importante guiarse de criterios diagnósticos para mieloma múltiple establecido por el International Myeloma Working Group – Ver Tabla Nº2 Criterios Diagnósticos de mieloma múltiple – al final del artículo).
Neutrófilos de Pelger-Huet es una corrección autosómica dominante, implica la diferenciación terminal de los leucocitos en el que hay segmentación incompleta del núcleo de granulocitos, mientras que su forma adquirida (pseudo-Pelger-Huet) muestra células con núcleos ovales de los casos de homozigote característico de  leucemia granulocítica, enfermedades mieloproliferativas y algunas infecciones, su identificación en el frotis de sangre de otros miembros de la familia es vital importancia para establecer el origen hereditario (Matsumoto T, 1984) (Calderan, Campiolo, Saavedra, & Bonini-Domingos, 2008).
Al paciente en estudio se le realizó además de manera externa exámenes de próstata (ecografía prostática) para descartar tumoración ósea por metástasis de cáncer de próstata, para fines de pronóstico y tratamiento
Entre las opciones de tratamiento de mieloma múltiple se mencionan quimioterapia y terapia de soporte, con el objetivo de tratar las complicaciones asociadas (hipercalcemia, insuficiencia renal, entre otras), se dispone además del transplante de médula ósea y radiación, especialmente en pacientes que tengan insuficiencia renal (Òrgano Oficial de la academia Nacional de Medicina de Mèxico, A. C., 2020).
Se recomienda intervención quirúrgica del tumor al inicio de la sintomatología si existe inestabilidad estructural o deformidades, además de mantener inmovilización de la columna con corset en forma permanente tipo TLO Johnson confeccionado por un ortesista hasta controlar el dolor y posteriormente como mantenimiento.
El objetivo de los fármacos es evitar la progresión del mieloma múltiple, eliminar las células plasmáticas anormales y mejorar los resultados. En la actualidad se disponen de una gran variedad de opciones terapéuticas con nuevos fármacos inmunomoduladores ( talidomida, lenalidomida o pomalidomida) e inhibidores de la proteasoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) los cuales deberán ser administrados cuidadosamente  de acuerdo al perfil de toxicidad  especialmente en personas de edad avanzada debido a la mayor susceptibilidad de eventos adversos, se recomienda combinaciones entre un agente inmunomodulador,  inhibidor de la proteasoma y corticoesteroide (dexametasona, metilprednisolona o prednisona) de acuerdo a las características del mieloma y si el paciente cumple o no el perfil para un trasplante de células madre (Cerrato, Mina, & Palumbo, 2014).
Por otro lado, recomienda la prescripción profiláctica de fármacos antivirales (aciclovir, valganciclovir) en pacientes en tratamiento con un inhibidor de la proteasoma o un anticuerpo monoclonal (daratumumab, elotuzumab) (Berenson, 2019).
El bortezomib se constituye en una excelente alternativa en el tratamiento de mieloma múltiple puesto que ha sido usado en pacientes mayores de 65 años. Se evaluó su eficacia en un grupo de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple, de sexo masculino y una edad media de 67 años obteniéndose respuesta positiva en el 58% de los pacientes, siendo parcial en el 33% y respuesta completa en el 25% entre los principales efectos adversos estuvieron neuropatía y toxicidad gastrointestinal en los pacientes sin respuesta por lo que se descontinuo el tratamiento; mientras que en la población española se obtuvo respuesta en 88% de pacientes de ,los cuales el 11% mostró respuesta parcial y el  32% respuesta completa (García-Sanza, Mateosa, & San Miguela, Mieloma múltiple, 2007) (Guzmán, Funes, Martínez, Morales, Vidal, & Sirvent, 2008)
Lenalidomida es otra buena alternativa sobre todo costo-efectiva tal es así un estudio realizado en la población chilena en asociación con dexametasona se evidenció que proporciona 1,41 años de vida y 0,83 años de vida ajustados por calidad, por otro lado existe otro estudio en pacientes de reciente diagnóstico de mieloma múltiple, con buenos resultados lenalidomida/dexametasona  con el 91% de respuestas a este tratamiento (6% de respuesta completa y 32% muy buena respuesta) (García-Sanz, Mateos, & San Miguel, 2007) (P.J.J, J, & F, 2016) (Aceituno, Gozalbo, Appierto, & Lizán, 2018)
Algunos autores mencionan la eficacia del tratamiento con melfalan y prednisona siendo estándar en la terapia con respuesta de 50% a 3 años de supervivencia media y supervivencia global es mayor a 10 años, el transplante autòlogo de células madre ha resultado ser eficaz (Rajkumar, Hayman, & Lacy, Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone( Rev/ Dex) for newly diagnosed mieloma).
Mejorar la calidad de vida del paciente es igual de importante que el control de la progresión de la enfermedad enfocada al control de síntomas y reducción de complicaciones mediante el tratamiento del dolor óseo mediante analgésicos de acuerdo a la escalera analgésica propuesta por la Organización Mundial de la salud (OMS), considerando si el dolor es provocado por lesión localizada la opción terapéutica de radioterapia, en el caso de nuestro paciente que presenta fractura de cuerpo vertebral L1  con acuñamiento es importante instaurar  bifosfonatos (4 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato por vía intravenosa cada mes) con el fin de prevenir nuevas fracturas y complicaciones óseas. Es importante además el tratamiento de infecciones concomitantes sobre todo en pacientes con neutropenia grave mediante el uso de antibióticos evitando siempre los nefrotòxicos (aminoglucòsidos).
Existen crietrios de derivaciòn desde la atenciòn primaria a atenciòn especializada cuando el paciente presenta ciertas condiciones en las que la derivaciòn debera ser de manera urgente (Ver tabla Nº3 criterios de derivaaciòn del paciente con diagnóstico de mieloma multiple al final de artìculo)
El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica derivada de células plasmáticas, con manifestaciones clínicas variadas que requiere para su diagnóstico realizar una historia clínica detallada e integral asociada a la solicitud de exámenes complementarios adecuados y oportunos de acuerdo a la característica de la enfermedad la cual permite el cumplimiento de 3 criterios diagnósticos para su confirmación y por tanto ayuda al pronóstico de la enfermedad y a la elección del tratamiento adecuada para el paciente.
Un factor de mal pronóstico para la supervivencia del paciente en un 12-20% es el fracaso renal agudo (FRA) ocasionado por obstrucción de cilindros en los túbulos distales, se requiere de diálisis con membrana High- Cut-off que depura cadenas ligeras libres, si se requiere de hemodiálisis crónica la supervivencia media es de 11 meses.
El tratamiento del mieloma múltiple comprende quimioterapia convencional, considerando fármacos inmunomoduladores e inhibidores de la proteasoma y en aquellos que no sean candidatos a trasplante, considerar esquemas clásicos (melfalan y prednisona o dosis altas de dexametasona), en combinación con talidomida o el bortezomib.
Ver anexo
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