RESUMEN
Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores poco frecuentes. El tratamiento principal cuando la enfermedad se diagnostica en estadio localizado es quirúrgico. A lo largo de los años se han aprobado varios fármacos (terapias dirigidas) indicadas en el entorno adyuvante, localmente avanzado y metastásico.
El imatinib, un inhibidor tirosina quinasa (TKI), es el tratamiento estándar en la mayoría de los pacientes con GIST resecados de alto riesgo y en pacientes con GIST localmente avanzado irresecable o metastásico en primera línea. Presentamos un caso clínico de una paciente diagnosticada de GIST que presentó un efecto adverso grave y raro como es la ectasia vascular antral gástrica (GAVE) y el manejo clínico realizado.
Palabras clave
: GIST, IMATINIB, GAVE
Abstract
Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are rare tumors. The main treatment when the disease is diagnosed in a localized stage is surgical one. Several drugs (targeted therapies) indicated in the adjuvant, locally advanced, and metastatic setting have been approved over these past years. Imatinib, a tyrosine kinase inhibitor (TKI), is the standard treatment in most high-risk resected GIST patients and in first-line patients with unresectable or metastatic locally advanced GIST. We present a clinical case of a patient diagnosed with GIST who presented a serious and rare adverse effect such as gastric antral vascular ectasia (GAVE) and the clinical management performed.
Keywords:
GIST, IMATINIB, GAVE
INTRODUCCIÓN
Aunque los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se consideran un cáncer raro, son la neoplasia maligna de origen mesenquimatoso más frecuente (1) y un modelo paradigmático para el desarrollo racional exitoso de terapias dirigidas para el cáncer. La introducción de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) con actividad contra KIT/PDGFRA tanto en estadios localizados como avanzados ha mejorado notablemente la supervivencia en una enfermedad que antes se consideraba resistente a todas las terapias sistémicas. (2)
Dentro de los GIST, el estómago es la localización más frecuente (50-60%), seguido del íleon y yeyuno (20-30%), duodeno (3-5%), recto (2-4,4%) y otras localizaciones (<2%). Los casos de GIST extragastrointestinales son excepcionales. Estos tumores ocurren generalmente en adultos, con una edad promedio al momento del diagnóstico de 60 a 65 años y con similar frecuencia en ambos sexos. El sangrado gastrointestinal y el dolor abdominal son los síntomas más frecuentes al diagnóstico y su patrón de diseminación metastásica comúnmente involucra el hígado y el peritoneo, mientras que otras ubicaciones rara vez se encuentran afectadas. (1,2).
Entre el 85 y el 90% de los GIST están causados por mutaciones activadoras en los genes KIT o PDGFRA. Se recomienda realizar el análisis mutacional, tanto en lesiones localizadas como metastásicas, cuando esté indicado el tratamiento sistémico, porque estos análisis proporcionan información pronóstica y predictiva de la respuesta a los TKI. (2)
Estas mutaciones de ganancia de función mutuamente excluyentes de los genes KIT o PDGFRA ubicados en 4q12 que codifican la tirosina cinasas del receptor tipo III, conducen a la activación de las vías de señalización de la cinasa PI3K/AKT/mTOR y RAS/MAPK. Un subconjunto de casos de GIST está impulsado por mecanismos alternativos, que incluyen la inactivación de NF1 o genes que codifican subunidades de succinato deshidrogenasa (SDH). (1)
Aproximadamente el 30% de los GIST desarrollaran metástasis. Por lo tanto, la predicción precisa del potencial metastásico con base en la evaluación histopatológica de las muestras de resección es crucial para identificar el subgrupo de pacientes con GIST localizados que tienen un alto riesgo de recaída, y podrían beneficiarse de tratamiento adyuvante con imatinib. Actualmente el sistema de estratificación de riesgo se basa en el tamaño del tumor, la tasa mitótica y el sitio anatómico para clasificar los GIST en categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto. Sin embargo, estos enfoques convencionales de estratificación del riesgo no se aplican a los distintos subtipos de GIST con deficiencia de SDH, donde se ha demostrado que no predicen la progresión de la enfermedad. (2)
La quimioterapia y la radioterapia no son eficaces en los GIST, por lo que la resección quirúrgica siempre ha sido el pilar del tratamiento en la enfermedad localizada; actualmente disponemos de varias terapias dirigidas como tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada que han logrado mejorar la supervivencia de los pacientes con GIST. (3)
El imatinib, en dosis de 400 mg al día, es el tratamiento estándar en pacientes con GIST resecados de alto riesgo y en pacientes con GIST localmente avanzado irresecable o metastásico. Esta evidencia se basa en los resultados de ensayos aleatorizados de fase III en los que imatinib ha demostrado su beneficio clínico.  (4,5,6)
El imatinib normalmente se tolera bien a la dosis diaria de 400 mg. Los eventos adversos más comunes son edema (70 %), principalmente periorbitario, náuseas (50 %), diarrea (45 %), mialgia (40 %), fatiga (35 %), dermatitis o eritema (30 %), dolor de cabeza (25 %). %) y dolor abdominal (25%) (7)
La ectasia vascular antral gástrica (GAVE) se ha descrito como efecto adverso raro, con frecuencia no conocida en la ficha técnica de imatinib.
Presentamos el caso clínico de una paciente con GIST que presentó una complicación severa, como es la GAVE, durante el tratamiento con imatinib y su evolución.
CASO CLINICO
Mujer de 65 años con antecedentes personales de hipotiroidismo que consultó por dolor abdominal de varios meses de evolución. En las pruebas de imagen se encontró una lesión quística en pared del intestino delgado. En enero de 2015 se intervino realizándose una resección ileal con anastomosis LL y resección de un implante peritoneal. La anatomía patológica informó de GIST con mutación en KIT exón 11 de intestino delgado estadio IV resecado. La paciente inició en marzo de 2015 tratamiento con imatinib 400 mg cada 24 h.
En septiembre de 2015, consultó por aumento de astenia y melenas encontrando en la analítica sanguínea una hemoglobina (Hbg) de 7,7. Ingresó para completar estudio, se realizó un TAC sin evidencia de enfermedad, una colonoscopia sin hallazgos relevantes y una gastroscopia que informó de mucosa del antro con lesiones hiperémicas, longitudinales que confluían en píloro, con friabilidad al roce, sugestivas de GAVE. Se tomaron biopsias que informaron de mucosa tipo pilórica con dilatación y congestión capilar y microtrombos de fibrina compatibles con GAVE. (Ver Imagen 1, al final del articulo).
Se decidió suspender imatinib, se pautaron inhibidores de la bomba de protones (IBP), trasfusión de hematíes y control en un mes con gastroscopia que apreció mejoría de las lesiones; ante la estabilidad del hemograma y mejoría clínica se reintrodujo imatinib a dosis reducida de 300 mg diario con buena tolerancia y manteniendo cifras de Hbg normales.
En marzo de 2017 presentó nuevo episodio de anemia aguda que requirió trasfusión, se realizó gastroscopia confirmando GAVE que ocupaba todo el antro y se realizó tratamiento con coagulación con plasma de argón (APC). (Ver Imagen 2, al final del articulo) Requirió nuevos tratamientos con APC en abril y julio de 2017, y en febrero de 2018, así como trasfusiones de hematíes y ácido tranexámico. Tras completar 3 años de tratamiento con imatinib adyuvante, se suspendió tratamiento y la paciente siguió controles sin presentar anemia, ni signos de hemorragia digestiva alta (HDA).
En el control de enero de 2019 con TAC se objetivó recaída peritoneal y hepática. Se inició imatinib a dosis estándar de 400 mg con buena tolerancia hasta julio de 2019, que se objetivó Hbg de 7 y episodio de melenas. La gastroscopia confirmó la presencia de GAVE, se realizó tratamiento con APC, IBP y trasfusión de hematíes. Tras estabilización clínica, se reintrodujo imatinib a una dosis inferior de 300 mg al día y se continuó realizando tratamientos periódicos con APC y trasfusiones de hematíes, manteniendo imatinib 300 mg hasta agosto de 2019 que se confirmó por TAC progresión de la enfermedad con aumento del tamaño de los implantes peritoneales.
En septiembre de 2019 se inició tratamiento de segunda línea con sunitinib a dosis diaria de 37, 5 mg que mantuvo con buena tolerancia. En enero de 2020, nuevo episodio de melenas y anemia grado 3, se realizó gastroscopia que informó de antro con lesiones angiodisplasias en progresión respecto a exploración previa, cuya extensión hizo imposible el control de las mismas endoscópicamente. (Ver imagen 3, al final del articulo)
Se comentó el caso con el servicio de digestivo, ante no posibilidad de tratamiento local, se recomendó soporte con hierro y/o trasfusiones y valorar tratamiento con sandostatin lar 10 mg mensual. Se reintrodujo tratamiento con sunitinib a dosis reducida de 25 mg diario y sandostatin 10 mg mensual. Ante la necesidad de soporte trasfusional frecuente, se comentó con hematología que asoció eritropoyetina y hierro intravenoso, consiguiendo una mejoría clínica y analítica que permitió mantener el tratamiento oncológico, reduciendo los requerimientos de soporte transfusional hasta mayo de 2021 que presentó nuevo episodio de anemia grado 3. En dicho momento se decidió tratamiento de soporte, descanso terapéutico del tratamiento oncológico y se aumentó la dosis de sandostatin mensual a 20mg.
En el TAC de junio de 2022 se informa de progresión hepática, por lo que se modificó el tratamiento oncológico a regorafenib que inició a dosis de 120 mg cada 24h para ver tolerancia. En el primer ciclo precisó de trasfusiones de hematíes por lo que se decidió iniciar el segundo ciclo a una dosis más reducida de 80 mg con mejor tolerancia clínica y analítica.
En el TAC de enero de 2022 informaron de progresión de las metástasis hepáticas; ante ausencia de disponibilidad de otros fármacos o ensayos clínicos se decidió retratamiento con imatinib a dosis de 300 mg que continuo junto con soporte transfusional, hierro y eritropoyetina hasta mayo de 2022. En dicho momento estuvo disponible ripretinib dentro del uso expandido que fue solicitado y aprobado, se inició a dosis de 100 mg cada 24h y continuó hasta agosto de 2022 que fue suspendido por progresión de la enfermedad en TAC.
Nuevamente, ante ausencia de otras opciones y con paciente con ECOG 1 (Eastern Cooperative Oncology Group) se decidió reintroducir imatinib a dosis de 300 mg que recibió hasta marzo de 2023 junto con tratamiento de soporte. En abril de 2023 la paciente ingreso por disnea y ascitis refractaria secundaria a la progresión tumoral, falleciendo durante el ingreso hospitalario.
DISCUSIÓN
Varios fármacos están aprobados para el tratamiento sistémico del GIST: imatinib, sunitinib, regorafenib y ripretinib. (2)
Los GIST expresan el receptor transmembrana de superficie celular KIT que tiene actividad de tirosina cinasa y es el producto proteico del protooncogén KIT. Hay mutaciones frecuentes de ganancia de función de KIT en los GIST. Estas mutaciones dan como resultado la activación constitutiva de la señalización de KIT, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada y resistencia a la apoptosis. Se ha informado que la activación de KIT ocurre en todos los casos de GIST, independientemente del estado mutacional de KIT. (8)
El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de ciertas proteínas tirosina cinasas: la cinasa ABL intracelular, la oncoproteína de fusión quimérica BCRABL de la leucemia mieloide crónica, el receptor transmembrana KIT y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas. (8)
Los efectos adversos relacionados más frecuentemente con el imatinib son edemas superficiales, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. (7)
Las hemorragias digestivas son un evento común en GIST por la vascularidad aumentada y su propensión a hemorragias, siendo parte de la naturaleza y el curso clínico de los tumores GIST. (7). Se estima que la hemorragia digestiva ocurre en el 5 % de todos los pacientes tratados con imatinib, posiblemente debido a la necrosis tumoral inducida por imatinib. (10) El riesgo de hemorragia es mayor para los GIST duodenales, estimado en cerca del 75 % de los casos en comparación con los GIST gástricos (54 %) y los GIST ileoyeyunales (28 %). (8)
Sin embargo, en nuestra paciente, la etiología del sangrado gastrointestinal (GI) es completamente diferente del sangrado que complica el 5 % de los casos de GIST tratados con imatinib.
GAVE se describió por primera vez en 1953 en un paciente con anemia crónica.
Mediante gastroscopia, el antro se describió como «rojo fuego» con áreas dispersas de sangrado y sangre coagulada. Microscópicamente, se describieron inflamación crónica, así como edema submucoso y venas dilatadas. Debido al patrón de convergencia de los pliegues antrales longitudinales en el píloro, GAVE tiene la apariencia de rayas en una sandía en EGD, y a menudo se le llama «estómago de sandía». (8)
GAVE puede manifestarse como un sangrado GI superior crónico oculto o agudo. Los pacientes suelen presentar anemia por deficiencia de hierro o con una caída brusca de la hemoglobina. Se estima que GAVE representa hasta el 4% de todas las hemorragias digestivas altas no varicosas y su patogenia sigue siendo desconocida. Se ha observado con mayor frecuencia en pacientes con cirrosis y en pacientes con trastornos autoinmunitarios, pero también se ha encontrado en pacientes con enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica, cardiopatía valvular, leucemia mieloide aguda y otros trastornos. (8,11)
Como se ha comentado, la patogénesis de GAVE es poco conocida. Algunos autores han relacionado el GAVE con la concentración local elevada de sustancias vasoactivas, como la gastrina, la prostaglandina E2, la serotonina o el péptido intestinal vasoactivo (VIP). El estrés mecánico en el antro también se ha sugerido como una causa de GAVE, según los resultados de un estudio de motilidad antral; donde el aumento de la motilidad antral estimula la proliferación fibromuscular, la angiogénesis y la subsiguiente ectasia vascular. Se sabe que imatinib aumenta la motilidad gastrointestinal, lo que provoca los efectos secundarios comunes de náuseas, vómitos y diarreas y podría contribuir al desarrollo de GAVE inducido por imatinib. (11)
También se ha informado que imatinib inhibe el potencial marcapasos de las células de Cajal en un modelo de ratón. Por lo tanto, un cambio en la motilidad del estómago a través de la función alterada de las células de Cajal podría ser una etiología de GAVE relacionada con el uso de imatinib. (10)
GAVE bajo tratamiento con imatinib se informó inicialmente durante un estudio piloto abierto de Fase I/IIa con imatinib en veinte pacientes con esclerosis sistémica que presentaban enfermedad pulmonar intersticial asociada. Tres pacientes fueron diagnosticados de GAVE. Sin embargo, GAVE no puede atribuirse con confianza a imatinib en estos casos, debido a que también podría asociarse a la propia enfermedad autoinmune. (12)
Han sido notificados varios casos de GAVE en pacientes en tratamiento con imatinib con leucemia mieloide crónica (LMC) y un caso en paciente con GIST, en la experiencia post-comercialización.
El primer caso publicado de GAVE en paciente con LMC en tratamiento con imatinib precisó de tratamiento con IBP, soporte transfusional y cauterización local en varias ocasiones.
Fue tras la retirada de imatinib cuando la paciente mostró recuperación clínica y analítica completa, lo que sugiere su implicación etiológica.  (13)
Posteriormente se han reportado dos series de 3 casos de paciente con LMC que desarrollaron GAVE durante el tratamiento con imatinib.
En los dos primeros casos de la primera serie, el tratamiento endoscópico repetido con APC y el soporte transfusional no fue suficiente para resolver la anemia y fue necesario suspender el imatinib y/o cambiar a nilotinib para controlar el sangrado gastrointestinal. Añaden que las lesiones endoscópicas de GAVE mejoraron rápidamente después de suspender el imatinib, aunque pueden persistir vestigios menores de ectasia vascular durante años después. (11)
En la segunda serie de tres casos con LMC en tratamiento con imatinib, GAVE se resolvió con el cese y/o cambio de imatinib por otro fármaco. En uno de los pacientes, el sangrado GI reapareció después de la readministración de imatinib. (10) De forma que, todos casos presentan una relación causal entre GAVE e imatinib.
Se han publicado 2 casos de GAVE en pacientes en tratamiento con imatinib. Un primer caso se describe en una paciente tras 8 meses de tratamiento con imatinib que ingresó por astenia intensa, objetivando anemia y GAVE en la exploración endoscópica, se decidió suspender el tratamiento con imatinib presentando mejoría significativa del eritema en el control endoscópico tras la suspensión. (8) Posteriormente, se publicó un segundo caso de una paciente con GIST metastásico en tratamiento con imatinib que presentó GAVE que requirió tratamientos locales con APC, transfusiones de hematíes, eritropoyetina, suplementos de hierro e IBP. Tras varios años de tratamiento con imatinib, manteniendo los tratamientos previamente descritos y ante no evidencia de enfermedad se suspendió imatinib con mejoría posterior de GAVE en gastroscopia, así como ausencia de necesidad de transfusiones de hematíes, hierro y eritropoyetina.  (9) En ambos casos probablemente la GAVE fue inducida por el tratamiento con imatinib.
En cuanto al tratamiento de GAVE, existen varias estrategias. La terapia sintomática con transfusiones de hematíes y la sueroterapia tiene como objetivo corregir la anemia y mantener la estabilidad hemodinámica, respectivamente. Otras terapias médicas que se han utilizado, con tasas de éxito variables, incluyen corticosteroides, ácido tranexámico y talidomida. La terapia endoscópica sigue siendo la terapia de elección para GAVE. La fotocoagulación con láser y la coagulación con plasma de argón han tenido éxito en el tratamiento de la GAVE y en la supresión o reducción de los requerimientos transfusionales. Para casos intratables, la antrectomía quirúrgica es el tratamiento de último recurso; aunque es curativa, la antrectomía se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. (8,9,14,15)
La APC es un método térmico de hemostasia sin contacto. Las ventajas teóricas de la APC son su facilidad de aplicación, rapidez en el tratamiento de múltiples lesiones en el caso de angiodisplasias o áreas amplias, seguridad por menor profundidad de penetración y menor coste en comparación con el láser.  (15,16)
La eficacia de octreotide administrado por vía subcutánea en el tratamiento de la angiodisplasia se ha evaluado en informes de casos, una serie pequeña y un metaanálisis en el que se ha observado una respuesta en algunos pacientes. El metaanálisis resumió los resultados de tres estudios prospectivos con un total de 62 pacientes que fueron tratados con un análogo de la somatostatina por hemorragia recurrente por GAVE.
En este análisis se encontró un 76% de respuestas, junto con menores requerimientos de transfusiones en los pacientes que continuaron el tratamiento a largo plazo en comparación con el inicio.  OctreotideLAR (acción prolongada) con administración mensual se estudió en 15 pacientes con hemorragia recurrente por angiodisplasia GI. El porcentaje de pacientes que experimentó un evento hemorrágico fue menor durante el tratamiento que antes del mismo (20 vs 73 %), la mediana de los requisitos de transfusión fue menor durante el tratamiento (2 vs 10 unidades) y la mediana de los niveles de hemoglobina fue mayor durante el tratamiento (10 vs 7 g/dL). (16)
En nuestra paciente, como en los otros casos descritos se encuentra una relación causa y efecto entre la aparición de GAVE y el tratamiento con imatinib. GAVE apareció tras iniciar el tratamiento con imatinib, mejoró durante la retirada y reapareció tras su reintroducción. Con la ayuda de los tratamientos locales, soporte transfusional, hierro, eritropoyetina y octreotide, se pudo mantener el tratamiento oncológico, aunque a dosis reducidas durante largo tiempo permitiendo una supervivencia de más de 8 años.
Aunque GAVE persistió durante el tratamiento con sunitinib y otros fármacos, no se han encontrado publicados casos de GAVE en relación con sunitinib, ni aparece reflejado como efecto adverso en ficha técnica en este momento; por lo que suponemos que GAVE persistió por la larga exposición que mantuvo la paciente al imatinib. (17)
CONCLUSIONES
El sangrado gastrointestinal complica hasta el 5% de los casos de GIST tratados con imatinib, principalmente debido a la necrosis tumoral inducida por imatinib. En pacientes con GIST en los que se sospecha hemorragia GI, se debe considerar la posibilidad, aunque infrecuente, de que el sangrado sea por GAVE inducida por el tratamiento con imatinib. Es importante recordar que con esta complicación el sangrado gastrointestinal puede presentarse de forma aguda o crónico. La terapia endoscópica sigue siendo la terapia de elección para GAVE, ya que ha demostrado eficacia y reducción de los requerimientos transfusionales. Se debe valorar el riesgo/beneficio asociado de continuar con imatinib si se considera el agente causal de GAVE.
Ver anexo
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