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Adenocarcinoma de pulmón en una gestante, revisión literaria
Adenocarcinoma de pulmón en una gestante, revisión literaria
23 febrero, 2024
6 octubre, 2023
Adenocarcinoma de pulmón en una gestante, revisión literaria
Autora principal: Carmen Bellido Bel
Vol. XVIII; nº 19; 997
Lung adenocarcinoma during pregnancy: clinical case and literature review
Fecha de recepción: 02/08/2023
Fecha de aceptación: 03/10/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 19; 997
Autoras:
Carmen Bellido Bel, Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Centro actual de trabajo: Hospital Ernest Lluch Martín, Calatayud, España.
Leticia Anadón Ruiz. Enfermera especialista en de Salud Mental. Hospital Obispo Polanco de Teruel.
Eugenia Valle Vidal, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
María Martín Lahuerta. Enfermera especialista en Obstetricia y Ginecología. IBCLC®, Hospital Ernest Lluch Martín, Calatayud, España
Asunción Coves Segarra, Centro actual de trabajo: Hospital Universitario de Alicante, Alicante, España.
Teresa Bellido Bel, Centro actual de trabajo: Imperial College, Londres, Inglaterra.
Resumen:
El cáncer de pulmón durante el embarazo sigue siendo una enfermedad muy rara con menos de 70 casos publicados hasta la fecha. La información sobre cáncer de pulmón específico como adenocarcinoma es aún más limitada. Las técnicas genéticas pueden detectar mutaciones de oncogenes que parecen ser más frecuentes entre los casos de cáncer de pulmón en mujeres embarazadas y podrían determinar tanto el tratamiento como el pronóstico. El manejo de las enfermedades oncológicas durante la gestación sigue siendo complicado ya que hay que sopesar cada prueba y tipo de tratamiento teniendo en cuenta la edad gestacional y las posibilidades de afectación y/o supervivencia del feto.
Palabras clave:
cáncer de pulmón, embarazo, adenocarcinoma, ALK+, inhibidor de tirosin-quinasa
Abstract:
Lung cancer during pregnancy is still a very rare disease with less than 70 cases published to date. Information about specific lung cancer as adenocarcinoma is even more limited. Genetic techniques can detect oncogene mutations which seem to be more frequent among cases of lung cancer in pregnant women and could determine both the treatment and prognosis. We present a recent case seen at our hospital and a literature review.
The management of oncological diseases during pregnancy continues to be complicated since each test and type of treatment must be evaluated taking into account the gestational age and the possibilities of affectation and/or survival of the fetus.
Keywords:
lung cancer, pregnancy, adenocarcinoma, ALK+, tyrosine kinase inhibitor
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Caso clínico:
Mujer embarazada de 42 años de edad que acude a las 30 semanas de gestación por dolor torácico y disnea de 15 semanas de evolución, previamente diagnosticada de osteocondritis. Debido a la ausencia de respuesta a los analgésicos, se realizó una radiografía de tórax y se informó sobre la existencia de una masa pulmonar central izquierda. Una biopsia por aspiración con aguja fina de las adenopatías supraclaviculares confirmó la existencia de metástasis ganglionar por adenocarcinoma de pulmón con mutación positiva para la quinasa del linfoma anaplásico, mutación comúnmente conocida como ALK+. Debido a las quejas del paciente por dolor en la fosa poplítea, se realizó una ecografía Doppler venosa de las extremidades inferiores. Mostró una extensa trombosis bilateral que afectaba a la vena ilíaca externa izquierda. La tomografía computarizada y la resonancia magnética mostraron múltiples metástasis en el cerebro, el hígado y la columna vertebral y una fractura patológica en D3.
El recién nacido fue diagnosticado intraútero de un aneurisma del vértice del ventrículo izquierdo con función cardíaca eficiente (índice Tei 0,61) ya conocido desde la ecografía de la semana 20. La dilatación era de forma redondeada y en gran parte conectada con el resto del ventrículo, sin orificio de comunicación, su pared estaba adelgazada y presentaba poca contractilidad. No había otras malformaciones.
A las 30+6 semanas de gestación, con el fin de no posponer el tratamiento de quimioterapia, dio a luz un recién nacido masculino sano de 1800 gr por cesárea electiva.
Inmediatamente, la mujer comenzó la terapia dirigida con un inhibidor de ALK llamado Crizotinib. Después de 2 meses con este fármaco se objetivó toxicidad hepática y además, existía una respuesta disociada a la quimioterapia (reducción de la masa pulmonar pero agravamiento de la metástasis). Inició un segundo inhibidor de ALK llamado Alectinib con buena respuesta y presentando como único efecto secundario la presencia de hirsutismo facial importante. También recibió radioterapia de la columna vertebral con mejoría clínica del dolor de espalda. Un año después del diagnóstico, la paciente continua con vida. El seguimiento médico del recién nacido también está libre de enfermedades. Se habían realizado reconocimientos médicos a los 1, 2, 4 y 8 meses del alta hospitalaria. La ecografía abdominal a los 2 meses de vida mostró múltiples lesiones focales hiperecogénicas en hígado, pero la resonancia magnética concluyó sobre la presencia de 2 hemangiomas sin relevancia médica; controlados por ecografía abdominal a los 2 meses, sin cambios clínicos.
Revisión literaria
Adenocarcinoma de pulmón ALK+
Un grupo de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tienen tumores que contienen una inversión en el cromosoma 2 que afecta al gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), lo que da como resultado el nuevo oncogén de fusión EML4-ALK [1] con una potente actividad oncogénica [2]. Este oncogén de fusión se descubrió en 2007 y puede detectarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o inmunohistoquímica (IHC) [3]. La incidencia general de reordenamientos del gen ALK en series posteriores ha sido de alrededor del 4 por ciento [4-9], casi siempre independiente del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones KRAS [10]. La gran mayoría de los tumores de pulmón que albergan el oncogén de fusión ALK son adenocarcinomas, con la particularidad de un alto riesgo de trombosis venosa y tromboembolismo pulmonar. Los pacientes con esta anomalía genética son relativamente más jóvenes al inicio que los que no la tienen. Además, este tipo de cáncer de pulmón está fuertemente asociado con un historial de tabaquismo leve o nunca (<10 paquetes-año) [1,11,12].
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado asociado con el oncogén de fusión ALK positivo es muy sensible a los inhibidores de la tirosina quinasa (TK) de ALK (crizotinib, ceritinib, alectinib), por lo que este tratamiento se prefiere como terapia inicial. Los resultados de un ensayo de fase III que comparó la inhibición de ALK usando crizotinib con quimioterapia en pacientes sin tratamiento previo demostraron una prolongación en la supervivencia libre de progresión y una mejor tasa de respuesta y calidad de vida [13].
Cáncer de pulmón y embarazo
Aproximadamente 1 de cada 1000 embarazos se complica con enfermedad oncológica. Los cánceres que se diagnostican con mayor frecuencia son los que se observan con mayor frecuencia durante la edad reproductiva de una mujer. En orden decreciente de incidencia: cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, linfoma de Hodgkin, melanoma y leucemias. Sin embargo, el cáncer de pulmón es en general el segundo tipo de cáncer más común en las mujeres, pero es un tumor raro durante el embarazo [14]. Sesenta y ocho casos han sido publicados en la literatura inglesa desde 1953. Sin embargo, se puede esperar una incidencia creciente de esta condición debido a la tendencia creciente de retrasar el embarazo hasta la tercera y cuarta década de la vida de las mujeres y una importante tasa de tabaquismo entre las mujeres en las sociedades modernas (el 30% de las mujeres en edad fértil en los países occidentales son fumadoras y el 20-30% de ellas continúan fumando durante la gestación) [16].
Sin embargo, es bien sabido que el adenocarcinoma de pulmón no está influido por el tabaquismo o el antecedente de tabaquismo pasivo, como en nuestro caso. Hasta el momento, no hay datos que evalúen las características moleculares y genómicas del cáncer de pulmón en mujeres embarazadas. Dado que en pacientes embarazadas la tasa de cáncer de pulmón en mujeres no fumadoras puede alcanzar más del 40% en los casos publicados, se podría suponer una mayor incidencia de cánceres con alteraciones moleculares susceptibles de tratamiento [15].
La revisión de Mitrou et al. publicado en este número en 2016 muestra estos resultados: entre 66 casos publicados, la edad promedio de los pacientes es de 36 años (17-45), la media de edad gestacional en el momento del diagnóstico de cáncer es de 27,3 semanas, el 82% de los casos fueron cáncer de pulmón de células no pequeñas y estadio de la enfermedad avanzado (III-IV) 97%. [17]. Nuestro paciente encaja con estas características.
Este último dato es sumamente relevante ya que es una de las razones por las cuales ese desenlace materno es muy pobre. Por un lado, existe el enmascaramiento de los síntomas/signos del embarazo, la vacilación en la realización de estudios radiológicos, la postergación de procedimientos diagnósticos invasivos y el bajo nivel de sospecha de los médicos tratantes. Por otro lado, no se puede descartar el ambiente gestacional hormonal e inmunosupresor [18]. La mayoría de estas pacientes sucumbieron a las pocas semanas o meses después del parto. Según la serie reportada por Boussios et al. (2013) mostró que, de ocho pacientes con resultado posparto conocido, seis (75 %) fallecieron en el mes posterior al parto o aborto. A pesar de ello, el estudio de Dagogo-Jack et al. informa que en mujeres embarazadas con cáncer de pulmón con alteración molecular objetivo (ALK o EGFR +) el resultado es mucho mejor que el promedio de supervivencia general informado previamente en la literatura para mujeres embarazadas en quienes han sido diagnosticadas de cáncer de pulmón no escamoso [15].
Diagnóstico del cáncer de pulmón durante el embarazo
Según la Sociedad Europea de Oncología Médica, la radiación fetal no debe exceder los 50-100 mGy. Una radiografía de tórax provoca una radiación de 0,002 mGy y una tomografía computarizada de tórax supone una radiación fetal de 1 mGy, lejos del umbral teratogénico.
Si una mujer embarazada presenta signos y/o síntomas de tumor pulmonar, el algoritmo de diagnóstico será casi idéntico al de la paciente no embarazada: en primer lugar, se debe realizar una radiografía de tórax, luego una tomografía computarizada o resonancia magnética de tórax. Para el diagnóstico anatomopatológico del subtipo de tumor se realizará biopsia de las adenopatías sospechosas existentes o biopsia guiada por ecografía o tomada durante broncoscopia si es un tumor de pulmón central, y finalmente, una tomografía computarizada o resonancia magnética establecerá el estadio del tumor.
Una trombosis venosa profunda es una patología frecuente en el contexto del cáncer de pulmón ALK+ (por un síndrome paraneoplásico) por lo que una ecografía doppler de miembros inferiores será de utilidad para su diagnóstico.
Impacto del embarazo en el cáncer de pulmón
Es obvio que, durante el embarazo, el cuerpo de la mujer experimenta varios cambios, pero, ¿la gestación aumenta el riesgo o incluso agrava el cáncer de pulmón?
El diagnóstico y el tratamiento del cáncer de pulmón se retrasan con frecuencia. Este hecho sería, al igual que en las pacientes no embarazadas, el principal motivo de un peor pronóstico.
Varios estudios han intentado determinar la relevancia de la alteración de la farmacocinética durante el embarazo, ya que podría comprometer la eficacia del tratamiento [19]. Sin embargo, la importancia clínica de estos resultados aún no se ha determinado [20], y lo mismo ocurre con el efecto de las hormonas femeninas.
Un estudio de Pavlidis et al. señalaron que el pronóstico y el resultado de las mujeres embarazadas afectadas por cáncer de pulmón parecen ser los mismos que los de las pacientes no embarazadas con controles pareados por etapa, con una mediana de supervivencia pobre, aproximadamente de 4,5 meses (rango 1-42 meses) [14].
Impacto del cáncer en el embarazo
Después de hacer un diagnóstico de cáncer durante el embarazo, al igual que en pacientes no embarazadas, se requiere un tratamiento, y muchas veces, urgente. Sin embargo, varios tratamientos (por ejemplo, la terapia dirigida a un gen) no están aprobados durante el embarazo. Entonces, hay dos opciones: iniciar un tratamiento de quimioterapia asumiendo el riesgo de efectos adversos fetales o evitar estos riesgos terminando la gestación lo antes posible, pero asumiendo riesgos de prematuridad, bien conocidos y discutidos en la literatura. En la mayoría de los casos presentados en artículos publicados, el parto es inducido yatrogénicamente [18]. Hasta el año 2010, la mediana de edad gestacional al momento del parto de las mujeres afectadas por cáncer de pulmón de los 44 casos publicados fue de 32 semanas [16].
En algunos casos, las consecuencias del cáncer para el feto no son causadas por los medicamentos de quimioterapia ni por la prematuridad, sino por el propio cáncer. Se han informado aproximadamente 100 casos de invasión metastásica de la placenta o el feto. Incluso si el cáncer de pulmón no está frecuentemente involucrado en esta transmisión en particular (13% frente a 30 % en los casos de melanoma, el cáncer más frecuente que provoca la invasión de los productos de la gestación), hay algunos casos publicados. Hasta 2016 se describieron 14 casos, 11 casos de metástasis en placenta y 3 fetos afectados [14]. Uno de ellos presentó una metástasis en cuero cabelludo a los 2 meses del nacimiento. Se extirpó y se consideró curado después de 5 años sin recidiva tumoral. Otro murió a la edad de 23 meses a causa de múltiples metástasis cerebrales. El último presentó metástasis pulmonares y hepáticas y estaba vivo un año después del diagnóstico [16].
Según el artículo de Mitrou et al. [17], el cáncer de pulmón ha sido reconocido recientemente como un tumor adicional con alta predilección por los productos de la gestación. Además, según el artículo de Kerjouan et al. [16], hasta 2012 todos los casos de transmisión metastásica a los productos de la concepción (placenta y/o feto) se presentaron en pacientes no tratadas.
Como en nuestro caso, la placenta puede ser macroscópicamente normal, sin evidencia de invasión tumoral, por lo que debe ser obligatorio realizar un análisis histológico de la placenta y el cordón umbilical [14]. Asimismo, según el artículo de Boussios et al. [6], los neonatos deben ser examinados clínicamente, e incluso recomiendan un seguimiento estrecho durante los 2 primeros años de vida que incluya exploración física, radiografía de tórax y otras pruebas de imagen, y pruebas de función hepática (incluida la lactatodeshidrogenasa) cada 6 meses.
Manejo y tratamiento
Una vez realizado el diagnóstico, surge el dilema principal: ¿tratar o no tratar? En la actualidad, no existe ningún estudio prospectivo sobre el tratamiento quimioterápico durante el embarazo [16].
Además de la quimioterapia, la cirugía debe realizarse si el paciente es apto para ella (por lo general, estadios I y II de cáncer de pulmón de células no pequeñas) antes de que se produzca la progresión de la enfermedad. Sin embargo, como ya se ha dicho, el cáncer de pulmón durante el embarazo rara vez se detecta en la etapa inicial.
Se debe ofrecer una interrupción del embarazo si el cáncer se diagnostica durante el primer trimestre o antes de la viabilidad fetal si se requiere un tratamiento citotóxico intensivo o si la enfermedad se encuentra en una etapa terminal [16].
Siempre que sea posible, se debe realizar la cirugía. Se acepta globalmente que los tratamientos antineoplásicos deben introducirse después del primer trimestre. Asimismo, el tratamiento de quimioterapia debe interrumpirse 3 semanas antes de la fecha prevista del trabajo de parto o después de la semana 35, tratando de evitar la mielosupresión que aumentará el riesgo de infección y hemorragia de cara al parto [16]. Hasta 2016, solo hubo un caso de una mujer embarazada con cáncer de pulmón tratada con taxanos durante el primer y segundo trimestre de gestación (de un embarazo no reconocido), que dio a luz a un bebé sano [21]. Varios artículos defienden el uso de fármacos quimioterapéuticos clásicos en lugar de tratamientos hormonales o terapias dirigidas, ya que no hay suficientes datos para considerarlo un tratamiento seguro.
Según un artículo de Pavlidis [22], entre 826 mujeres embarazadas tratadas después del segundo trimestre (excepto 2) por diferentes tipos de cáncer hasta 2008, la tasa de malformaciones fetales fue del 11%. El fármaco más utilizado fue el cisplatino. Hubo 6 muertes fetales (5 de ellas después de radioterapia pélvica y menos de un 5% de casos de restricción del crecimiento fetal). Podemos concluir que existe suficiente experiencia en la literatura sobre el uso de productos derivados del platino, y de elección el carboplatino frente al cisplatino debido a su menor tasa de complicaciones (incluyendo restricción del crecimiento intrauterino, ventriculomegalia bilateral o síndrome de dificultad respiratoria [18]). La transferencia transplacentaria de cisplatino disminuye a medida que aumenta la edad gestacional, pero se ha descrito que el cisplatino es causa con mayor frecuencia de lesión renal durante el embarazo [23].
Recientemente, el tratamiento del cáncer de pulmón cuenta con una opción nueva y diferente a la quimioterapia clásica: la terapia dirigida como inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK. Recordando la alta proporción de pacientes embarazadas no fumadoras a las que se les diagnostica un cáncer de pulmón, podemos imaginar fácilmente que esos tipos de cáncer de pulmón a menudo son diferentes de los que afectan a la población general; podemos suponer una mayor incidencia de cánceres con alteraciones moleculares dirigidas. No obstante, hasta el momento no hay datos que evalúen las características moleculares y genómicas de la enfermedad en mujeres embarazadas [15].
En 2007, Zambelli et al. [24] publicaron el primer caso de una mujer embarazada tratada con el inhibidor de la tirosina quinasa Erlotinib durante el primer trimestre (2 meses) de un embarazo no reconocido. A fecha de hoy, hay seis casos reportados de tratamiento con TKI, todos ellos durante un embarazo no reconocido: dos con erlotinib, uno con gefitinib, uno con erlotinib seguido de gefitinib y dos con crizotinib; en ninguno se observaron respuestas importantes ni anomalías en el feto [17].
En el estudio de Dagogo-Jack et al. [25] informaron de ocho casos de pacientes embarazadas con mutación molecular: seis pacientes tenían una translocación de ALK y dos pacientes mostraban una mutación sensibilizante de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Todas ellas fueron tratadas tras el parto con una terapia dirigida contra la mutación específica diagnosticada consiguiendo resultados muy positivos: la mediana de supervivencia global de estas ocho pacientes no se había alcanzado en una mediana de seguimiento de 30 meses tras el diagnóstico. [15].
Sin embargo, hoy en día, los inhibidores de la tirosina quinasa y otras terapias dirigidas generalmente no se recomiendan durante el embarazo debido a la falta de ensayos clínicos que respalden su seguridad.
En pacientes embarazadas, un procedimiento terapéutico correcto debe incluir: primero, una prueba de EGFR y ALK en el momento del diagnóstico, segundo, considerando los riesgos y beneficios de la quimioterapia clásica (preferiblemente con productos derivados del platino) y tercero, si existe mutación ALK/EGFR, iniciar la terapia dirigida una vez finalizada la quimioterapia clásica o si hay progresión del cáncer a pesar de la quimioterapia.
Conclusiones
El cáncer de pulmón durante el embarazo sigue siendo una patología rara pero su incidencia va en aumento debido a los cambios de comportamiento en la vida de la mujer. Los obstetras deben tenerlo en cuenta y si existe una sospecha real de cáncer de pulmón, buscarlo activamente, cualquier prueba de imagen no debe aplazarse.
A pesar del mal pronóstico, la terapia dirigida como el inhibidor de la tirosina quinasa podría representar una nueva vía terapéutica eficaz que podría mejorar sustancialmente las tasas de supervivencia.
Aunque no hay evidencia de efectos secundarios fetales (malformaciones congénitas) o complicaciones gestacionales, se necesitan estudios adicionales para confirmar su seguridad. Ante la preocupación de que se pueda utilizar este nuevo tratamiento de línea, la prueba EGFR/ALK debería convertirse en un procedimiento de rutina.
Además, la frecuente afectación metastásica de la placenta y el feto hace que el examen de ambos sea obligatorio. La placenta debe ser estudiada macro y microscópicamente y el recién nacido debe ser incluido en un programa de seguimiento médico de al menos 2 años de duración.
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Oncología
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Adenocarcinoma
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ALK
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embarazo
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inhibidor de tirosin-quinasa
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revisión bibliográfica
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