RESUMEN
Se presenta el caso de una mujer diagnosticada de porfiria aguda intermitente.
A propósito de este caso se realiza una revisión de la fisiopatología de la enfermedad, su etiología, las principales manifestaciones clínicas y las recomendaciones terapéuticas.
En la porfiria aguda intermitente es de vital importancia evitar los factores desencadenantes de las crisis, los cuales se exponen a lo largo de esta revisión.
PALABRAS CLAVE
Porfiria aguda intermitente, dolor abdominal, hemina, fármacos.
ABSTRACT
We present the case of a woman diagnosed of acute intermitent porphyria. Regargind this case, we have done a review of the pathphysiology of the disease, its etiology, the main clinical manifestation and the therapeutic recommendations.
In acute intermittent porphyria, it is vitally important to avoid the triggering factors for seizures, which  are discussed thought this review
CASO CLÍNICO
Mujer de 60 años con antecedentes de:
Alergia a Pirazolonas
Peritonitis aguda en la infancia.
Síndrome de preexcitación (Long-Ganon-Levine).
Episodios repetidos de dolor abdominal difuso de varios años de evolución
Colecistectomía por litiasis biliar (2000).
Posteriores episodios de dolor abdominal en 2005 atendidos en Urgencias y atribuidos a ITU.
Portadora de DIU
Ingresada en Ginecología en enero 2006 por episodio de dolor abdominal con diagnóstico de enfermedad inflamatoria pélvica.
Fue tratada con antibioterapia basada en ceftriaxona y doxiciclina, tras mejoría parcial inicial, se intensificó el dolor abdominal precisando analgesia cada vez más potente hasta precisar mórficos en perfusión intravenosa.
Se valoró por los servicios de Ginecología, Cirugía y Digestivo y se le realizaron numerosas exploraciones (Radiografía abdominal, Ecografías, tránsito intestinal, TC abdominal) y análisis sin llegar a un diagnóstico de la etiología del dolor.
En todo momento se refleja la discrepancia entre la sintomatología y la exploración física y los nulos hallazgos en las exploraciones complementarias. Se acompaña de síntomas depresivos y gran desánimo, por lo que se consideraba que el dolor podría justificarse en gran parte por patología psiquiátrica
En las pruebas complementarias se encuentra:
Análisis de sangre: Hemogramas y bioquímica normales.
Hemocultivos y Urocultivos: negativos.
Hiponatremia (Na: 117-122 mEq/l)
Se solicitó por parte del Servicio de Digestivo la determinación de porfirinas en orina de 24 horas:
Porfirinas totales: 564,6 (25-220)
Uroporfirinas: 320,8 (3-60)
Coproporfirinas: 234,8 (22-160 )
ALA: 26,1 (1,5-7,5)
Porfobilinógeno: 7,3 (0-3,4)
Se realizó test de Hoesch: Positivo
Se estableció el diagnóstico de Porfiria Aguda Intermintente con brote grave, por lo que se instauró tratamiento con hemina intravenosa, según protocolo: 3 mg/kg/día, durante 4 días.
Mejoró progresivamente el dolor, se corrigió la hiponatremia, mejoró la depresión y se retiró progresivamente la morfina que había requerido a altas dosis para control de la analgesia.
Se le dió de alta tras 28 días de ingreso hospitalario. Al alta no se indicó tratamiento de base, pero sí se entregó la recomendación de fármacos seguros y evitar la toma de fármacos y situaciones que pueden desencadenar un brote de porfiria.
MATERIAL Y MÉTODOS
Tras presentarse el caso clínico se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica sobre el manejo de la porfiria aguda intermitente mediante una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Cochrane y Google académico. La búsqueda se ha realizado utilizando la unión de palabra clave a través de operadores booleanos, incluyendo aquellos artículos y guías clínicas cuyo contenido se ajusta a objetivo de dicha revisión.
INTRODUCCIÓN
Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del hemo componente de la hemoglobina. Se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo de las porfirinas o sus precursores como el ALA (ácido delta-aminolevulínico) y el porfobilinógeno (PBG).
Dentro de las porfirias, la aguda intermitente es la más frecuente. Es una enfermedad autosómica dominan­te causada por un defecto en la enzima encargada de acelerar la conversión de porfobi­linógeno a hidroximetilbilano, denominada porfobilinógeno desaminasa. Está codificada por el gen HMBS, también conocido como PBGD
.
Las mutaciones en el gen HMBS no son suficientes para causar la expresión clínica de la porfiria intermitente aguda, debido a que la capacidad residual de la enzima PBG-D es suficiente para suplir las necesidades basales de hemo del organismo.
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Se necesitan factores (endógenos u exógenos) capaces de inducir (directa o indirectamente) a la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1) para descompensar la homeostasia biosintética de hemo y aumentar la producción de porfirinas y sus precursores, que son las moléculas relacionadas con la aparición de síntomas.
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Es una enfermedad genética bien definida autosómica dominante con una penetrancia del 10%. La prevalencia de portador genético se estima en 1/10.000 habitantes, pero la prevalencia de casos es solo de 1–5/100.000 habitantes. Aunque existen acúmulos geográficos como los descritos en el norte de Suecia, Gran Bretaña y, en España, en la región de Murcia.
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La mayor parte de los portadores permanecen asintomáticos si no concurren los factores desencadenantes de las crisis.
El diagnóstico precoz de la porfiria aguda intermitente es difícil ya que se trata de una entidad poco frecuente, que puede iniciarse con una clínica inespecífica y poco florida, que se manifiesta con dolor abdominal, alteraciones psiquiátricas y afectación neurológica. Esto conlleva que el diagnóstico se demore durante años, con tratamientos inadecuados, aumentando la morbilidad y utilizando recursos de manera innecesaria
4,5
La crisis aguda está provocada por un
aumento de la demanda del grupo hemo en el organismo
. La combinación, por un lado, del aumento en la actividad del ALA sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimático, dan como resultado una
sobreproducción y acumulación de ALA y PBG en los fluidos biológicos.
Los factores desencadenantes son muy variados e incluyen:
Factores nutricionales y estrés psicológico:
Ayuno y situaciones de hipoglucemia: estimulan la activación de la Hemo‐1‐oxigenasa, lo que lleva a una reducción de las reservas hepáticas de grupo hemo y, por otra parte, la hipoglucemia induce una mayor actividad de la ALA‐sintetasa, mecanismo ambos inductores de ataques de porfiria.
Cirugía
Factores endocrinos: raros antes de la pubertad
Fase lútea del ciclo menstrual (progesterona)
Embarazo: suele ser bien tolerado
Drogas y fármacos: por inducción de la enzima ALA sintetasa.
Son los factores implicados con más frecuencia como precipitantes de ataques agudos de porfirias agudas. Un número importante de medicamentos de uso común ha sido calificado como seguro o no para su uso en pacientes con PAI. La mayoría de los fármacos que agravan la PAI tienen la capacidad de inducir actividad de la ALA‐sintetasa en el hígado, y lo hacen a través de la inducción del citocromo p450, un proceso que aumenta la demanda de hemo.
Un listado de fármacos de uso común que producen crisis son:
Andrógenos
Barbitúricos
Antibioticos: eritromicina, cloranfenicol, clindamicina, ketoconazol, trimetroprím-sulfametoxazol, rifampicina, isoniacida
Antiarrítmicos: amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina
Antiepilépticos: carbamazepina, oxcarbazepina, primidona, valproato, fenitoína, diazepam
Estrógenos y Progestágenos
Ergotáminicos y derivados
Inhibidores de MAO, Sertralina
Hidantoinas
Paracetamol en infusión iv
Quinina y derivados
Sulfamidas
Cardiovascular: simvastatina, espironolactona, repaglinida, pioglitazona, nifedipino, alfa metildopa
Pentoxifilina,
Clopidogrel
Tramadol
Terbinafina
Sumatriptán
CLÍNICA
Las porfirias hepáticas agudas se presentan en su mayoría en mujeres (80%), con un rango de edad de 18 a 45 años. Característicamente, las crisis son en forma recurrente, intensas, incluso con riesgo vital. Estos ataques parecen estar en relación con un aumento de producción y excreción de ALA y PBG. Ambos están elevados en suero y tejidos durante las crisis. Experimentalmente, in vitro, se han reproducido diferentes reacciones neurotóxicas, que se deben a la similitud estructural del ALA con el ácido aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio; por lo que parece que los síntomas agudos podrían estar mediados por un desequilibrio entre neurotransmisores, con predominancia de aquellos que expresan una función inhibitoria.
7, 8
La crisis aguda de porfiria ocasiona un síndrome clínico de alto riesgo si no se establece el diagnóstico en las fases iniciales.
Los síntomas son diversos e incluyen:
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Dolor abdominal agudo en crisis (85-95%)
Síntomas urinarios:
disfunción vejiga: retención, incontinencia y disuria.
Neuropatía periférica aguda:
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Sensitiva:
Dolor en espalda, tórax, extremidades
Parestesias, disestesias
Motora:
Comienza en EESS y progresa a EEII
Puede afectar a pares craneales
Parálisis respiratoria en casos graves
Afectación sistémica:
Taquicardia (80%), HTA, Sudores, insomnio…
Alteración sistema nervioso central:
Convulsiones
Alteraciones psiquiátricas:
Delirio, alucinaciones, somnolencia, depresión
Alteraciones electrolíticas:
Hiponatremia al producir SIADH
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Efectos a largo plazo:
Riesgo de hepatocinoma
Insuficiencia renal crónica
Suicidio
DIAGNÓSTICO
Debido a la clínica tan florida del cuadro requiere un alto índice de sospecha mediante: valoración de cuadro clínico en conjunto y búsqueda de alteraciones del metabolismo del grupo hemo.
Podemos encontrar diversos signos que orientan a ello:
Emisión de orina rojiza
Espuma blanca al agitar la orina
Oscurecimiento de la orina al exponerla a la luz: Test de Hoesch
Antecedentes familiares.
Hiponatremia
Determinación de PBG y ALA en orina en crisis agudas. Entre crisis valores normales.
Inicialmente para el cribado tenemos los métodos cualitativos, con ellos podemos evidenciar de modo rápido la presencia de cantidades anormales de precursores y/o porfirinas, indicativa de la existencia de una porfiria. Estos métodos pueden aplicarse en diferentes tipos de muestras biológicas:
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Observación directa de una muestra de orina reciente bajo una lámpara de fluorescencia (lámpara de Wood).
Test de Hoesch. Es un procedimiento rápido que produce el inmediato cambio de color de la orina en contacto con el reactivo de Ehrlich.
Sangre
Cuantificación de porfirinas totales en una muestra de sangre tras un proceso de extracción con un solvente orgánico en medio ácido.
Barrido espectrofluorimétrico. La dilución de una alícuota de plasma en un buffer fosfato/salino, nos mostrará un pico de emisión de fluorescencia específico para cada tipo de porfiria cuando se realiza un barrido espectrofluorimétrico de la muestra.
Heces
Cuantificación de porfirinas totales en una muestra de heces tras un proceso de extracción con un solvente orgánico en medio ácido.
Por otro lado, tenemos los métodos cuantitativos:
Análisis de precursores. Ácido delta‐aminolevulínico y Porfobilinógeno. La determinación se realiza en una muestra de orina de 24 horas recogida en condiciones de refrigeración a 4°C y protegida de la luz.
Cuantificación de porfirinas fraccionadas.
Determinación en orina: Uroporfirina, Coproporfirina:
Determinación en sangre: Uroporfirina, Coproporfirina, Protoporfirina.
Determinación en heces. Uroporfirina, Coproporfirina, Protoporfirina
El análisis conjunto de los precursores (ALA y PBG) y las diferentes porfirinas fraccionadas en las distintas muestras biológicas, nos dará una idea muy aproximada sobre el tipo de porfiria de que se trata.
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Sin embargo, diagnóstico de confirmación de la porfiria aguda intermitente se realizará con un estudio enzimático y molecular.
TRATAMIENTO
Hay que diferenciar tres puntos diferentes del tratamiento de la enfermedad:
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Ataque agudo:
El objetivo es la reposición del hemo intracelular para detener la síntesis del ALA, PBG y porfirinas
Tratamiento sintomático:
Analgésicos (opioides generalmente) y antieméticos (ondasetron)
Benzodiazepinas de acción corta para ansiedad e insomnio.
Beta bloqueantes para taquicardia e HTA
Clonazepam y Gabapentina para las crisis.
Carbohidratos: la glucosa y otros hidratos de carbono suprimen la actividad de la enzima ALA‐ La ingesta debe mantenerse en 300 g/24 horas; si no se tolera la vía oral, debe iniciarse una infusión de dextrosa al 15% o 20%, teniendo especial atención en las concentraciones de sodio para evitar hiponatremia.
Hemina IV: Forma ácida del grupo Hemo. Pretende frenar la vía metabólica aportando su represor natural. Se administra a 3 mg/kg/día durante 4 días (máximo 250 mg/día)
Se recomienda como tratamiento precoz en la mayor parte de las crisis agudas
Prevención de ataques agudos
Evitar el uso de fármacos peligrosos para tratar enfermedades o síntomas intercurrentes.
Evitar el ayuno
Tratamiento rápido de las infecciones.
Dejar de fumar
Corregir la ferropenia
Análogos de GnRH. Estrógenos en parches y bifosfonatos si es preciso.
Monitorización a largo plazo.
Vigilar aparición de Insuficiencia renal
Descartar hepatocarcinoma
Tratar la HTA
Tratar la sobrecarga férrica
DISCUSIÓN
Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades que incluyen sintomatología muy diversa, desde patología cutánea hasta afectación neuromuscular.
Una vez obtenemos el diagnóstico confirmado de la enfermedad o de estado de portador asintomático. La información de calidad sobre la fisiopatología, mecanismos de producción, precipitantes y tratamiento de la crisis aguda de porfiria, es de vital importancia.
Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas, ayuda a los pacientes a evitarla en lo posible, y a los portadores asintomáticos a no desarrollar la enfermedad. Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias como desplazamientos, visita a un nuevo médico, urgencia médica o accidente con pérdida de conciencia.
Se deben evitar los periodos, incluso breves, de ayuno durante las dietas para reducción de peso, durante los periodos de postoperatorio o durante una enfermedad intercurrente.
Por otro lado, la respuesta a los fármacos en pacientes con porfiria aguda es muy variable y la lista de fármacos seguros está en continua actualización por lo que ante la mínima duda es preciso consultarlo y revisar la bibliografía más actualizada que se puede encontrar en páginas web oficiales como
http://www.porphyria
‐
europe.org/.
Sin embargo, ningún medicamento debe suspenderse si se considera esencial para el tratamiento de una afección potencialmente mortal.
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