Un síndrome febril de larga duración

El síndrome hemofagocítico (SH) es una entidad rara y grave producida por hiperactivación inmune, que conlleva una actividad macrofágica descontrolada. Puede ser primario/genético, propio de la infancia, o secundario a infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes, en ese orden de frecuencia, incluida entre estas últimas la enfermedad de Still de adulto (ESA).

Historia clínica

Mujer de 71 años que llegó a Urgencias por caída en domicilio. Como antecedentes personales presentaba hipertensión arterial, fibrilación auricular paroxística anticoagulada con warfarina y tromboembolismo pulmonar 15 años antes secundario a inmovilización por cirugía protésica de rodilla, sin hábitos tóxicos conocidos.

Refería caída accidental, no presenciada, con pérdida de control de esfínteres y posterior desorientación, sin poder precisar si había sufrido pérdida de consciencia, movimientos involuntarios o traumatismo craneoencefálico. Relataba además un cuadro de fiebre de hasta 39 ºC, odinofagia, artromialgias, malestar general, cefalea y disuria de 1 mes de evolución.

A la exploración destacaba impresión de malestar general, inflamación y dolor del carpo derecho, dolor de hombro derecho con movilidad activa casi nula, pasiva de hasta unos 45º limitada por el dolor para la abducción y dolor a la palpación a nivel de la corredera del tendón del bíceps, con auscultación, abdomen y miembros inferiores anodinos.

Analíticamente destacaban leucocitos 15,09 x 109/l (normal 4-11,5) con 87,6% de neutrófilos, aspartato transaminasa (AST) 105 U/l (13-40), alanina transaminasa (ALT) 129 (7-40), gamma glutamiltransferasa (GGT) 411 U/l (5-55), fosfatasa alcalina 316 U/l (45-117), con bilirrubina normal y proteína C reactiva (PCR) 373 mg/l (< 5), mientras que en la tira de orina aparecieron dos cruces de proteínas e indicios de hematíes. Radiografía de tórax normal.

Fue ingresada como un síndrome febril de larga duración sin foco claro, a estudio. Al inicio se trató como una infección del tracto urinario con ceftriaxona, sin mejoría. Este hecho obligó a replantear el diagnóstico, sospechando un proceso autoinmunitario. Se inició corticoterapia oral y se cambió a piperacilina-tazobactam por aparecer clínica digestiva en forma de dolor abdominal.

Durante toda la evolución los cultivos (sangre, orina, heces) fueron negativos. Tras replantear el diagnóstico se recibieron los siguientes resultados analíticos: ferritina > 40.000 ng/ml (8-252 ng/ml) e hipertrigliceridemia de 249 mg/dl (20-200 mg/dl) y empeoramiento del perfil hepático.

Se realizaron ecocardiografía transtorácica y ecografía de abdomen, que resultaron normales, y una tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen, en la que el único hallazgo fue una ligera esplenomegalia. En ese momento se comenzó a pensar en un SH, por lo que se inició, con la sospecha y HScore de 185 (probabilidad del 74,6%) y HLH-2004 con cuatro de los cinco criterios mínimos, pulsos de metilprednisolona intravenosa e inmunoglobulinas durante 5 y 3 días, respectivamente.

Se continuó posteriormente con corticoterapia oral y hubo leve mejoría de la clínica articular y leve descenso de ferritina, aunque persistieron la fiebre y el quebrantamiento del estado general. Se realizó biopsia de médula ósea que no fue diagnóstica.

Durante su hospitalización empezó con disminución de la agudeza visual, y fue valorada por Oftalmología, con el diagnóstico de queratitis herpética bilateral. Se inició aciclovir intravenoso durante 2 semanas hasta la resolución del cuadro oftalmológico, pero sin mejoría de la clínica sistémica.

Se investigó una neoplasia oculta y como la TC de tórax y abdomen era negativa se realizó una tomografía por emisión de positrones-TC (PET-TC) en la que aparecieron poliadenopatías hipermetabólicas supra e infradiafragmáticas e incremento metabólico esplénico compatibles como primera posibilidad con linfoma de bajo grado sin poder descartar patología neoplásica o inflamatoria sistémica. Se realizó biopsia de la adenopatía de mayor significación, siendo negativa para linfoma.

Apareció un nuevo síntoma en este punto del estudio, un rash no pruriginoso en tronco. Con este dato, se sospechó ESA al cumplir sus criterios diagnósticos. Se inició tratamiento con anakinra, persistiendo la fiebre y el malestar general, anemizándose hasta llegar a una hemoglobina de 6,5 mg/dl.

En ese momento se intentó yugular el SH con ciclosporina, acompañada de inmunoglobulinas intravenosas, quedándose afebril y mejorando progresivamente de las artromialgias y la astenia. Tras el inicio de la ciclosporina se realizó una nueva biopsia de médula ósea en la que se observó hemofagocitosis, cumpliéndose en ese momento el quinto criterio HLH-2004 y un HScore de 220 (probabilidad del 96,27 %). Todo el estudio microbiológico resultó negativo, salvo IgG para virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus herpes simple.

Desde el inicio de la ciclosporina, la paciente se ha mantenido sin fiebre y, actualmente, 20 meses después del diagnóstico, continúa tratamiento de mantenimiento con ciclosporina y anakinra.

Diagnóstico

* Síndrome hemofagocítico secundario a enfermedad de Still del adulto.
* Queratitis herpética bilateral.

Discusión

El SH es una entidad rara y potencialmente mortal que se produce por la hiperactivación inmune y la liberación masiva de citoquinas inflamatorias, que conlleva una actividad macrofágica descontrolada. Se manifiesta de forma sepsis-like, con hemofagocitosis, disfunción celular, fiebre alta, citopenias, hiperferritinemia, organomegalias, disfunción neurológica o edemas, que puede conllevar un fracaso multiorgánico.

El SH es una entidad infradiagnosticada, con una incidencia de 1/2.000 adultos ingresados en hospitales de tercer nivel. Debido a lo previo, y a su potencial gravedad, es necesario que sea identificado de forma prematura para iniciar un tratamiento precoz.

Su manejo requiere tratamiento de soporte y diagnosticar y tratar la causa subyacente. En la primera línea se encuentran los corticoesteroides, fundamentalmente dexametasona y metilprednisolona, por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, junto con ciclosporina y etopósido. Las inmunoglobulinas intravenosas se pueden usar, con mejores resultados cuando la enfermedad de base es una enfermedad reumatológica.

La ESA es la forma adulta de la artritis idiopática juvenil. Es una rara enfermedad autoinflamatoria caracterizada por fiebre, rash evanescente, artritis, odinofagia, organomegalias, leucocitosis con neutrofilia, disfunción hepática e hiperferritinemia, que en este caso no es posible diagnosticar hasta que no aparece el rash, gracias al cual nos hace sospecharla, cumpliendo además criterios diagnósticos.

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