RESUMEN
Introducción El síndrome opsoclono-mioclono-ataxia (OMA) es un trastorno neurológico infrecuente caracterizado por movimientos oculares conjugados sacádicos involuntarios, mioclonías y ataxia. Existen pocos casos en la bibliografía de pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y OMA. Caso clínico Varón de 41 años y diagnóstico de infección por el VIH-1 desde 1997, que cursó con múltiples esquemas antirretrovirales debido a una pobre adhesión al tratamiento. En 2008 presentó una carga viral de 100.000 copias/mL y una cuenta linfocitaria CD4+ de 10 células/mm3. En 2013 sufrió un cuadro progresivo de 11 meses de evolución caracterizado por opsoclonía y ataxia. En ese momento, su carga viral era indetectable, y la cuenta de CD4+, de 606 células/mm3. Se descartaron infecciones oportunistas. El examen del líquido cefalorraquídeo demostró hiperproteinorraquia leve y una carga viral de 534 copias/mL. El examen del tropismo de correceptor en el líquido cefalorraquídeo demostró un uso selectivo de CCR5. La resonancia magnética cerebral objetivó atrofia hipocámpica e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2. El paciente mostró una recuperación clínica franca y un aclaramiento de la carga viral en el líquido cefalorraquídeo tras el ajuste de antirretrovirales basado en la resistencia de genotipo y el análisis de tropismo. Conclusiones En pacientes con infección por el VIH y disfunción del sistema nervioso central sin infecciones oportunistas, debería llevarse a cabo una determinación de la carga viral en el plasma y el líquido cefalorraquídeo para descartar un potencial fenómeno de escape viral, así como exámenes de resistencia y tropismo para diseñar el tratamiento antirretroviral adecuado.
Palabras claveAtaxiaMioclonoOpsoclonoSistema nervioso centralVIHVirus

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome opsoclono-mioclono-ataxia (OMA) es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos oculares conjugados involuntarios, rápidos, continuos, caóticos, multidireccionales, sin intervalo intersacádico, presentes durante la fijación, seguimiento lento y convergencia, los cuales persisten durante el sueño y el cierre palpebral [1]. Estos movimientos usualmente causan oscilopsia y visión borrosa. El síndrome también incluye mioclonías generalizadas, como lo describió originalmente Kinsbourne en 1962 [2]. El opsoclono es clave para diagnosticar el síndrome, y éste se puede presentar con o sin mioclonías o ataxia, o incluir temblor postural, encefalopatía, alteraciones conductuales y una gran variedad de alteraciones neuropsicológicas [1].
El síndrome OMA en niños es predominantemente de origen paraneoplásico asociado a un neuroblastoma. Aunque también puede ocurrir el síndrome OMA postinfeccioso en este grupo etario, la mayoría de las veces está asociado a etiología viral (p. ej., herpes, sarampión, gripe, dengue y virus del Nilo occidental). En adultos, el síndrome OMA es infrecuente, y las causas son variadas, incluyendo encefalitis parainfecciosa y paraneoplásica, esta última mayormente asociada a cáncer de pulmón y de mama [3]. Además del síndrome idiopático, otras causas misceláneas incluyen esclerosis múltiple, meningitis, tumores intracraneales, hidrocefalia, hemorragia talámica, enfermedades sistémicas (p. ej., sida, enfermedad celíaca, virus de la hepatitis, sarcoidosis), trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, coma hiperosmolar y algunas toxinas [1,3,4]. La fisiopatología es incierta y el correlato neuroanatómico es objeto de debate; sin embargo, frecuentemente incluye lesiones en el cerebelo, el mesencéfalo, el tálamo o la formación reticular paramediana pontina [3].
Existen pocos informes en la bibliografía acerca de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida y síndrome OMA. Los que existen incluyen los siguientes escenarios clínicos: en el momento de la seroconversión o infección aguda por el VIH, como parte del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y concurrente con una infección oportunista del sistema nervioso central [5-7].

Caso clínico
Varón de 41 años, diagnosticado con infección por el VIH-1 en 1997. Recibió múltiples esquemas antirretrovirales combinados, que incluyeron inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la fusión, debido a fracaso virológico por pobre adhesión al tratamiento. El paciente fue valorado por primera vez en nuestra institución en 2008, con una carga viral del VIH-1 de 100.000 copias/mL y una cuenta de linfocitos CD4+ de 10 células/mm3. También se estableció el diagnostico de coinfección por el virus de la hepatitis B. Se administró un esquema antirretroviral con tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir + raltegra­vir con base en un examen de resistencia de genotipo en plasma para el VIH-1 (Tabla). El examen de tropismo de correceptor en el plasma mostró un uso dual (CCR5 y CXCR4). El paciente, subsecuentemente, tuvo cargas virales del VIH-1 indetectables y cuentas de linfocitos T CD4+ >200 células/mm3.

Tabla. Resistencia genotípica en el plasma y el líquido cefalorraquídeo del VIH-1 en un hombre de 41 años con infección por el VIH-1 y síndrome opsoclono-mioclono-ataxia a.

Plasma

Líquido cefalorraquídeo

Mutaciones resistentes a los fármacos

Nivel de resistencia a los fármacos

Mutaciones resistentes a los fármacos

Nivel de resistencia a los fármacos

Alto nivel de resistencia

Bajo nivel de resistencia

Alto nivel de resistencia

Bajo nivel de resistencia

NRTI

M41L, L74V, M184V, L210W, T215Y

3TC, ABC, AZT, D4T, DDI, FTC, TDF

–

M41L, L74V, M184V, L210W, T215Y

3TC, ABC, AZT, D4T, DDI, FTC, TDF

–

NNRTI

K103S, G190A, F227L

EFV, NVP

ETR, RPV

K103S, G190A, F227L

EFV, NVP

ETR, RPV

PI

M46L, I54V, V82A, I84V

ATV/r, FPV/r, IDV/r, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r

DRV/r

M46L, I54V, I84V

ATV/r, FPV/r, IDV/r, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r

–

Inhibidores de integrasa

–

–

–

E157Q

–

EVG, RAL

a Los exámenes de resistencia en el plasma se realizaron en 2008, antes de que se instituyera el régimen de tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir + raltegravir. Los exámenes de resistencia en el líquido cefalorraquídeo se realizaron en 2013, antes de la adición de la etravirina y el maraviroc al régimen previo. Todos los exámenes virológicos se llevaron a cabo en el laboratorio de virología molecular de nuestro instituto como sigue: carga viral con Real-Time HIV-1 Abbott Molecular Inc. Resistencia genotípica a ARV con ViroSeq TM HIV-1 Genotyping System v2.0 Celera Corp., con una modificación en el volumen de entrada a 1 mL y parámetros de centrifugación inicial (tiempo inicial: 2 h; 17.000 rpm; 4 °C), volumen ajustado a 25 μL para la suspensión del ARN cuando la carga viral es < 1.000 copias/mL. La interpretación del patrón de resistencia se llevó a cabo con el Stanford HIV db Program Genotypic Resistance Interpretation Algorithm v7.0. Los exámenes de tropismo de correceptor del VIH-1 se llevaron a cabo utilizando HIV-1 V3 loop amplicons con iniciadores, como describe el HIV French Resistance Group [9] con el algoritmo de interpretación Geno2Pheno v2.5. 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; ATV/r: atazanavir/ritonavir; AZT: zidovudina; D4T: estavudina; DDI: didanosina; DRV/r: darunavir/ritonavir; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; FPV/r: fosamprenavir/ritonavir; FTC: emtricitabina; IDV/r: indinavir/ritonavir; LPV/r: lopinavir/ritonavir; NFV: nelfinavir; NVP: nevirapina; RPV: rilpivirina; SQV/r: saquinavir/ritonavir; TDF: tenofovir; TPV/r: tipranavir/ritonavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

El paciente ingresó en urgencias en noviembre de 2013 por una historia de 11 meses caracterizada por mareo, oscilopsia, temblor generalizado y dificultad para la marcha progresivos. En el examen neurológico se encontró a un paciente ansioso con disartria y movimientos oculares amplios, erráticos, multidireccionales, espontáneos a la mirada primaria central y sin intervalo intersacádico. Otros hallazgos neurológicos adicionales fueron ataxia troncal, marcha con base de sustentación amplia y temblor generalizado de predominio postural. Con este cudro se estableció el diagnóstico de síndrome OMA. Los estudios de laboratorio demostraron una carga viral en el plasma del VIH-1 indetectable (sensibilidad analítica: 40 copias/mL) y una cuenta de linfocitos CD4+ de 606 células/mm, test de VDRL negativo, antígenos para HBsAg y HBeAg con resultados positivos y ADN para el virus de la hepatitis B in­detectable. La tomografía craneal con contraste no mostraba alteraciones. El análisis del líquido cefa­lorraquídeo (LCR) demostró un nivel de proteínas elevado (57 mg/dL), un nivel de glucosa normal (cociente de glucosa en LCR/plasma: 0,53) y ausencia de células (0 células/mm3). Las tinciones de Gram, Ziehl-Neelsen y tinta china en el LCR tuvieron resultados negativos. Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para los genomas de citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de la varicela zóster y Mycobacterium tuberculosis en el LCR fueron negativas. La actividad de la enzima adenosina desaminasa en el LCR fue de 0,1 U/L (resultado no negativo). Una resonancia magnética cerebral demostró disminución del volumen del hipocampo derecho en la secuencia T1 con hiperintensidad correspondiente en las secuencias ponderadas en T2, sin realces anormales después de la administración del medio de contraste (Figura). Se llevó a cabo un videoelectroencefalograma, que mostró ausencia de actividad epiléptica.

Figura. Las imágenes de la resonancia magnética cerebral muestran el cuerno temporal del ventrículo lateral derecho con incremento en su tamaño, lo cual corresponde a un volumen menor del hipocampo homolateral e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2 (‘apariencia gliótica’): a) Imagen axial ponderada en T1; b) Imagen axial ponderada en T2; c) Imagen axial ponderada en difusión; d) Imagen axial ponderada en T2 FLAIR; e) Imagen axial ponderada en T2* (eco de gradiente).

Se llevaron a cabo tomografías axiales computarizadas de cuerpo completo y colonoscopia en búsqueda de una posible etiología paraneoplásica del síndrome OMA, sin hallar evidencia de neoplasia. Se administró esteroide intravenoso (tres dosis de 500 mg/día de metilprednisolona), sin mejoría clínica. Se llevaron a cabo determinaciones de anticuerpos onconeurales anti-Hu, anti-Yo y anti-Ri en el LCR y el plasma, los cuales fueron indetectables. Una segunda punción lumbar y análisis del LCR demostró una concentración de proteínas elevadas de 56,7 mg/dL y una carga viral del VIH-1 de 534 copias/mL. En la tabla se muestran los resultados comparativos de resistencia de genotipo en el plasma y el LCR. El examen de tropismo de correceptor en el LCR demostró el uso selectivo de CCR5 en el sistema nervioso central. Sobre la base de la interpretación de los exámenes moleculares en el plasma y el LCR, se modificó el tratamiento antirretroviral, añadiendo etravirina y maraviroc al esquema previo. Considerando la actividad y la penetración al sistema nervioso central de los fármacos antirretrovirales, este régimen tuvo una puntuación de 8 en el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central (suma de puntuaciones individuales de cada fármaco basadas en los patrones de penetrancia previamente conocidos) [8], el cual, de acuerdo con la evidencia previa, predice una alta probabilidad de aclaramiento viral en el LCR. Después de esta modificación, observamos una resolución franca del síndrome OMA en los seis meses siguientes. En el seguimiento de 36 meses, el paciente no demostró evidencia clínica del síndrome OMA.

Discusión
Hasta donde conocemos, éste es el primer caso de síndrome OMA en un paciente con infección por el VIH, cuyas manifestaciones clínicas no estuvieron relacionadas con una infección oportunista, sino asociadas a un fenómeno de escape viral en el sistema nervioso central. El paciente presentó evidencia de recuperación clínica y aclaramiento del VIH-1 en el LCR después de ajustar el esquema antirretroviral, basado en las cargas virales en LCR/plasma, los marcadores de resistencia por genotipo y los exámenes de tropismo. Los hallazgos sugieren que deben instituirse la medición de la carga viral en el LCR y el empleo de fármacos antirretrovirales que penetren en el sistema nervioso central en pacientes con carga viral para el VIH-1 indetectable en plasma, pero que presenten signos neurológicos y ausencia de infección oportunista del sistema nervioso central, inde­pendientemente del recuento de linfocitos CD4+.
Igual que otros reservorios del VIH, el sistema nervioso central puede ser un santuario para cuasi especies virales con un patrón de resistencia diferente al compararlo con el de especies identificadas en plasma, especialmente en pacientes expuestos a múltiples esquemas antirretrovirales [8]. La penetración de los fármacos antirretrovirales al sistema nervioso central es esencial para lograr la supresión del ARN del VIH-1. La penetración subóptima de los fármacos antirretrovirales al sistema nervioso central puede promover una replicación viral continua, una selección de especies con mutaciones que confieren resistencia a fármacos y un daño neurológico.
En este caso, el esquema antirretroviral se ajustó basado en las cargas virales en LCR/plasma, y los exámenes de tropismo y de resistencia teniendo en cuenta el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central propuesto por Letendre et al [8], el cual se basa en propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antirretrovirales, así como en la efectividad de los fármacos para lograr la supresión del VIH-1 en el LCR. En nuestro paciente, la puntuación se elevó de 3 a 8 con el ajuste realizado, por lo que cruza el corte recomendado de 7. A pesar de que esta puntuación no correlaciona perfectamente con la detección del VIH-1 en el LCR [8], representa una herramienta útil para la evaluación de la penetración y la eficacia de los antirretrovirales en el sistema nervioso central. Además de la inferencia del patrón de penetración en el sistema nervioso central, proponemos llevar a cabo exámenes de tropismo de correceptor y resistencia de genotipo en plasma y LCR en escenarios similares para el diseño individual del régimen antirretroviral para cada paciente.
Permanece incierta la fisiopatología del síndrome OMA en el contexto del fenómeno de escape viral por el VIH-1 en el LCR. Como hipótesis, puede ser que el síndrome OMA y otras manifestaciones neurológicas correspondan con inflamación mal regulada, la cual consista en una ratio de células T CD4+/CD8+ reducida en asociación con un nivel crítico preservado de células CD4+ funcionales pa­ra una citotoxicidad de células CD8+ eficiente, lo cual da lugar a una disfunción del circuito tallo-cerebelo en individuos susceptibles [8]. Apenas comienza a reconocerse la importancia de una supresión discordante del VIH entre plasma y LCR que se asocie con manifestaciones neurológicas. En 2003, Wendel y McArthur informaron de tres casos de meningoencefalitis aguda en pacientes con infección por el VIH-1 [9]. Los tres pacientes tuvieron un cociente de carga viral del VIH-1 en LCR/plasma elevado e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2 en la resonancia magnética craneal, con respuestas drásticas al tratamiento antirretroviral. Canestri et al [10] también describieron el fenómeno de escape viral en el LCR en 11 pacientes con signos neurológicos. El fenómeno de escape viral en el LCR es un fenómeno caracterizado por la discordancia entre los niveles de ARN del VIH-1 entre el plasma y el LCR, con cualquier nivel detectable de ARN viral en el LCR > 200 copias/mL y con una carga viral en el plasma < 50 copias/mL, o bien por una diferencia igual o mayor a 1 log de ARN del VIH-1 en el LCR al comparar con niveles plasmáticos en el contexto de tratamiento antirretroviral [10]. La modificación de la terapia en estos pacientes debe lograr un mejor control virológico en el LCR, con una potencial mejoría clínica como resultado del control de la replicación viral en el sistema nervioso central.
Recientemente, Vale et al [7] informaron del caso de una mujer con sida diagnosticado ocho años antes, la cual estaba en su segundo régimen antirretroviral y presentaba síndrome OMA con una cuenta de CD4+ de 537 células/mm3 y una carga viral plasmática indetectable. La paciente fue tratada de manera sintomática con clonacepam, con lo cual presentó mejoría leve del vómito, la cefalea, la ataxia y la opsoclonía, pero con persistencia de mioclonías distales en los miembros superiores. Aunque puede inferirse que este caso es similar al nuestro, no se llevó a cabo una determinación de la carga viral en el LCR para el VIH-1 en aquella paciente [7]. Nuestro paciente no demostró una mejoría con la administración de esteroides, pero tuvo una mejoría clínica completa y aclaramiento de la carga viral en el LCR del VIH-1 después de modificar el régimen antirretroviral basado en los exámenes de tropismo y la resistencia en plasma y LCR.

En conclusión, éste es el primer informe de un paciente con infección crónica por el VIH-1 y síndrome OMA como probable manifestación del fenómeno de escape viral por el VIH-1 en el LCR. La fisiopatología del síndrome OMA asociado al VIH en este contexto específico permanece incierta. Proponemos que debe considerarse el fenómeno de escape viral en el LCR en pacientes con infección por el VIH-1 en los que se hayan descartado infecciones oportunistas, con cargas virales indetectables en plasma y con manifestaciones clínicas de disfunción del sistema nervioso central. Consecuentemente, el tratamiento antirretroviral debe ajustarse a la resistencia de genotipo y con la puntuación en el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central. Se necesitan más investigaciones para clarificar los mecanismos de las manifestaciones en el sistema nervioso central en pacientes con fenómeno de escape viral.

Bibliografía

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↵ 9.  Wendel KA, McArthur JC. Acute meningoencephalitis in chronic human immunodeficiency virus (HIV) infection: putative central nervous system escape of HIV replication. Clin Infect Dis 2003; 37: 1107-11.
↵ 10.  Canestri A, Lescure FX, Jaureguiberry S, Moulignier A, Amiel C, Marcelin AG, et al. Discordance between cerebral spinal fluid and plasma HIV replication in patients with neurological symptoms who are receiving suppressive antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2010; 50: 773-8.