Anamnesis
Mujer 63 años con antecedentes personales de hipertensión arterial probablemente esencial en tratamiento con IECA, endometriosis ovárica e histerectomía con doble anexectomía. Como antecedentes familiares con interés oncológico destacaba: madre fallecida por cáncer de mama a los 62 años y cáncer de mama en una hermana. Sin hábitos tóxicos. Serología de virus hepatotropos negativa.
Se diagnostica en 2015 de hepatocarcinoma multicéntrico (lesiones en segmentos V, VI, VII y VIII, LIRADS 4 y 5, sin evidencia de lesiones en lóbulo hepático izquierdo) tratada en un inicio según BLCC (BLCC B) con quimioembolización. Se desestimó multidisciplinarmente más tratamiento local debido a complicaciones tras el procedimiento de quimioembolización (clínica infecciosa y evidencia de colección líquida compatible con biloma por perforación de pared vesicular, con necesidad de drenaje percutáneo de vesícula), siendo derivada a Oncología Médica de nuestro centro e iniciando tratamiento con sorafenib 800 mg/día (400 mg/12 h) en enero de 2016. Precisó reducción de dosis a 200 mg/12 h por toxicidad cutánea (síndrome mano pie) grado 3, y se suspendió finalmente en marzo de 2016 por persistir toxicidad. Entró en ensayo clínico ReLiver (en Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga), siendo aleatorizada al brazo experimental con doxorrubicina liposomal a 20 mg/m2, que inició en abril de 2016. Recibió un total de 27 ciclos, el último en mayo de 2018, con estabilidad de la enfermedad, suspendiéndose por límite de dosis y siendo derivada de nuevo a nuestro centro para continuar seguimiento estrecho. En enero de 2019 (ILP 9 meses) se evidencia progresión de la enfermedad por TC, que informa de crecimiento de las lesiones hipervasculares en segmento IV. Se produce, además, elevación importante de marcadores tumorales (alfafetoproteína 37.410). Ante dicha situación, y teniendo la paciente un ECOG de 0, se decide plantear tercera línea de tratamiento. La paciente no era candidata a inhibidores de la tirosina quinasa (cabozantinib, regorafenib) debido a la importante intolerancia a sorafenib que presentó con sólo 2 semanas de tratamiento. Se planteó el uso de ramucirumab, pero, revisando la historia, se evidencia que la paciente había sufrido un accidente isquémico transitorio (AIT) en agosto de 2018 (5 meses antes), por lo que se desestima el uso de dicho fármaco. En estas circunstancias, y dado el buen estado clínico de la paciente y su deseo expreso de recibir tratamiento, se plantea como alternativa y de forma individualizada el uso de nivolumab, que inicia en marzo 2019.
El 29/03/2019, cuando tenía programado el segundo ciclo de nivolumab, la paciente acude a consulta refiriendo importantes mialgias de varios días de evolución, sobre todo en miembros inferiores, que limitan la deambulación, así como diplopía en ojo izquierdo desde el día anterior. No había sufrido episodios previos de dicha clínica. No tiene otras alteraciones de interés. Está afebril en todo momento. La paciente había acudido en días previos a Urgencias de su centro de salud, donde administraron dexametasona, metamizol y diazepam intramuscular, con mejoría inicial de los síntomas. Desde consulta se solicitó TC craneal urgente, que fue normal, y se decidió ingreso hospitalario para continuar estudio y tratamiento.

Exploración física
En consulta, la paciente presenta buen estado general, con saturación de oxígeno del 98 % a aire ambiente, eupneica en reposo. La auscultación cardiorrespiratoria y la exploración abdominal eran normales. Presentaba edematización de miembros inferiores a nivel distal de forma bilateral, con fóvea +/+++. Glasgow 15/15. En la exploración neurológica se evidenció: oftalmoplejía con paresia de ambos rectos externos (de predominio derecho), con desconjugación en la mirada primaria y diplopía, una alteración del balance muscular (difícil de valorar debido a disnea de mínimos esfuerzos), siendo de 3/5 en MMSS (miembros superiores) y 2/5 en MMII (miembros inferiores), reflejos osteotendinosos abolidos en MMII e hipoactivos en MMSS, y marcha imposible por debilidad. Sensibilidad conservada. Resto sin alteraciones.

Pruebas complementarias
Aporta analítica extraída en días previos donde destaca GOT 408 U/l, GPT 195 U/l, GGT 53 U/l, ALP 177 U/l, CPK 5.282 U/l, LDH 750 U/l, 10.520 leucocitos con 84,4 % de neutrófilos. Marcadores tumorales en descenso (alfafetoproteína 25.830,4). Perfil tiroideo sin alteraciones. Se solicita una TC de cráneo urgente en la que no se observaban imágenes sugerentes de lesión hemorrágica intracraneal ni de lesión expansiva ocupante de espacio.

Diagnóstico
Dados estos hallazgos, la paciente ingresó con juicio clínico de probable hepatotoxicidad y mialgias inmunorrelacionadas.

Tratamiento
Se inició tratamiento con dexametasona 8 mg cada 8 horas por vía intravenosa.

Evolución
Tras el ingreso, la paciente sufrió una parada cardiorrespiratoria. Se contactó con UCI y se objetivó bajo nivel de consciencia, pero con respuesta a estímulos (Glasgow 10), hipotensa y con perfusión distal disminuida. En el electrocardiograma se evidenció un bloqueo auriculoventricular completo con respuesta ventricular a 20-30 lpm. Paralelamente, se evidenció en analítica un importante ascenso de troponinas (10.567,6 pg/ml). Se inició marcapasos transcutáneo mediante desfibrilador con buena respuesta neurológica y hemodinámica, y se decidió paso a cargo de UCI para colocación de marcapasos bicameral transitorio, el cual se implantó sin incidencias ese mismo día, quedando la paciente a un ritmo de 60 lpm con morfología de QRS de bloqueo de rama izquierda. Por parte de Oncología, se sugirió la posibilidad de miocarditis tóxica por nivolumab. Tras estabilización regresó a planta de Oncología Médica. Se realizó ecocardiografía a posteriori que mostró disfunción ventricular izquierda grave (20 %).
Al día siguiente, la paciente presentó dolor torácico acompañado de cortejo vegetativo, así como ascenso de marcadores cardiacos (troponinas 1.665,2 pg/ml y BNP 1.266,5 pg/ml). Se solicitó valoración por Cardiología, realizándose electrocardiograma, radiografía de tórax e instaurándose tratamiento sintomático con morfina y furosemida. Durante la exploración destacaba tensión arterial elevada (150/112), taquipnea de reposo con uso de musculatura accesoria, regular estado general, y tendencia a la somnolencia, aunque despertando a la llamada y respondiendo con coherencia. En la auscultación cardiorrespiratoria se encontraba taquicárdica, con murmullo vesicular disminuido globalmente y crepitantes hasta campos medios. Con el juicio clínico de Edema agudo de pulmón hipertensivo se inició tratamiento para el mismo, con perfusión de nitroglicerina, retirada de sueroterapia y aumento de tratamiento deplecionador. La paciente experimenta mejoría clínica y estabiliza cifras tensionales, posibilitando la retirada de la perfusión de nitroglicerina al cabo de 2 días, persistiendo disnea de mínimos esfuerzos y requerimiento de oxígeno a alto flujo.
Analíticamente, destacaba CPK de 3.774 al ingreso (29/03), que descendió en sucesivos controles, alcanzando un nadir de 186, 10 días después del ingreso.
El diagnóstico de presunción fue el de miositis y miocarditis (con bloqueo AV de tercer grado) asociada a nivolumab como primera posibilidad; no obstante, se solicitó estudio de autoinmunidad (anticuerpos antirreceptor de acetilcolina, anti-MuSK, y batería de anticuerpos asociados a miopatías inflamatorias autoinmunes) para descartar otra etiología, siendo completamente anodino.
La evolución fue desfavorable, con escasa mejoría de las mialgias y debilidad de extremidades pese al tratamiento corticoide (primero con dexametasona 8 mg/8 horas [24 mg/día] y después con metilprednisolona 60 mg/8 horas [180 mg/día], aumentando la dosis de forma continuada durante el ingreso hasta 480 mg/día), así como con mala evolución cardiorrespiratoria con desarrollo de edema agudo de pulmón. Debido a la mala situación clínica, se decidió dar prioridad al control sintomático y se optó por no introducir otras terapias como inmunoglobulinas intravenosas, infliximab, etc. El día 16/04/2019 la paciente sufre empeoramiento de estado general, con agitación, sudoración, taquipnea y taquicardia mal tolerada. Auscultación de crepitantes y roncus bibasales, en probable relación con situación de preedema. La paciente desarrolla retención de carbónico tras agotamiento neuromuscular y finalmente fallece, 20 días después del ingreso.