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Resolución de un defecto epitelial persistente mediante aplicación de insulina tópica en un paciente con queratopatía neurotrófica, a propósito de un caso clínico
Resolución de un defecto epitelial persistente mediante aplicación de insulina tópica en un paciente con queratopatía neurotrófica, a propósito de un caso clínico
11 abril, 2024
25 agosto, 2022
Resolución de un defecto epitelial persistente mediante aplicación de insulina tópica en un paciente con queratopatía neurotrófica, a propósito de un caso clínico
Autora principal: Isabel López Sangrós
Vol. XVII; nº 16; 643
Topical insulin for treating persistent corneal epithelial defect in a patient with neurotrophic keratopathy: a case report
Fecha de recepción: 10/07/2022
Fecha de aceptación: 22/08/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 16 –Segunda quincena de Agosto de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 16; 643
Autores:
Isabel López Sangrós
1
, Gisela Karlsruher Riegel
2
, Guillermo Pérez Rivasés
2
, Jorge Izquierdo Maza
2
, Francisco Javier Cortés Rodríguez
3
, María del Mar Rivas Estepa
2
, Sara Marco Monzón
2
1
Hospital de Barbastro, Huesca, España.
2
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
3
Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España.
Resumen:
La queratopatía neurotrófica (QN) es una enfermedad degenerativa en la que se produce una alteración estructural de la inervación trigeminal, que conduce a una disminución de la capacidad de regeneración del epitelio corneal. La infección por la familia de los virus herpes es la causa más frecuente de QN. Las manifestaciones clínicas de la QN son de gravedad variable, pudiendo presentarse mcomo una queratitis punteada superficial, a defectos epiteliales persistentes (DEP), ulceraciones corneales profundas capaces de progresar hacia la lisis estromal o la perforación corneal. Frecuentemente, el tratamiento de los DEP supone un reto para los oftalmólogos, ya que existen varias herramientas terapéuticas en función de la severidad. En este artículo, se presenta un caso clínico de un DEP en un paciente con QN, refractario a los tratamientos convencionales. Tras la aplicación de colirio de insulina tópica, se produce una repitelización progresiva que conduce al cierre completo del DEP en 32 días.
Palabras clave:
Defecto Epitelial Persistente (DEP), Úlcera Corneal, Queratopatía Neurotrófica, Insulina, Colirio.
Abstract:
Neurotrophic keratopathy (NK) is a degenerative disease caused by impairment of corneal innervation leading to corneal epithelial breakdown. Prior corneal herpetic infection is the most common etiology of NK. Clinical manifestations are characterized by corneal epithelial changes ranging from superficial punctate keratopathy to persistent corneal epithelial defects (PCED), corneal ulcers, which may progress to stromal melting and corneal perforation. Management of NK is based on clinical severity and aimed at preventing the progression of corneal damage and promote corneal healing. In this paper we report the clinical course of a patient with PCED treated with topical insulin drops. After 32 days of treatment, the PCED has healed completely.
Keywords:
Persistent Corneal Epithelial Defect (PCED), Corneal Ulcer, Neurotrophic Keratopathy, Insulin, Eye-drops.
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Se han obtenido los permisos necesarios para las imágenes utilizadas. La identidad del paciente ha sido preservada.
Introducción
La córnea es un tejido conectivo avascular, responsable de la mayor parte de la potencia dióptrica ocular. Sus características histológicas, además de la asegurar una adecuada función visual, garantizan la protección frente a las infecciones y agresiones externas. Las uniones celulares estrechas del epitelio corneal actúan como una barrera hermética que impide la entrada microrganismos.
1,2
La córnea es el tejido corporal más densamente inervado, ya que cuenta con un plexo nervioso estromal compuesto por más de 20.000 axones. La inervación corneal, a cargo la rama oftálmica del nervio trigémino juega un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis epitelial.
3,4
En las córneas sanas, las células epiteliales están sometidas a un proceso de renovación y regeneración constantes, a expensas de la reserva de células madre limbares.
5,6
Algunas enfermedades, como la queratopatía neurotrófica (QN), afectan significativamente a la capacidad de regeneración corneal, pudiendo llegar a causar un grave compromiso de la visión y de la salud ocular.
7,8
En este artículo, se presenta un caso clínico de resolución de una úlcera corneal neurotrófica, gracias a la aplicación de colirio de insulina tópica.
Presentación del caso clínico
Varón de 71 años, intervenido de queratoplastia penetrante (QPP) en el ojo derecho hace 1 año y de cataratas en ambos ojos hace 5 años, que se presentó en el servicio de urgencias por enrojecimiento ocular derecho y fotofobia de cuatro días de evolución. La QPP se realizó por opacifiación corneal central, secundaria a la cicatrización de una úlcera, que apareció tras la aplicación de tratamiento quimioterapéutico por leucemia de células T. A la exploración, el paciente presentaba hiperemia conjuntival difusa, con reacción folicular. El injerto corneal estaba transparente y no se observaron signos de inflamación de la cámara anterior. Ante la sospecha de conjuntivitis inespecífica, se pautó tratamiento con colirio de tobramicina y dexametasona (Tobradex
R
) cada 8 horas.
Dos días después, el paciente volvió al servicio de urgencias por empeoramiento de los síntomas, con intensificación del dolor ocular derecho. En el examen oftalmoscópico, se observó una lesión corneal dendrítica en el injerto corneal, de 2*2 mm. Ante este nuevo hallazgo, se suspendió el colirio de tobramicina y dexametasona, y se pautó ganciclovir (Virgan gel
R
) tópico cada 6 horas y tobramicina (Tobrex
R
) cada 8 horas. También se indicó tratamiento sistémico con 500 mg de valaciclovir (Valtrex
R
) cada 12 horas.
En la revisión programada de la semana siguiente, el paciente presentaba cierta mejoría de los síntomas subjetivos, con disminución significativa del dolor. A la exploración en la lámpara de hendidura, la lesión dendrítica había desaparecido. En cambio, el paciente presentaba un defecto epitelial de nueva aparición de 7 * 4 mm, de bordes aplanados. Se tomaron muestras de los bordes del defecto epitelial mediante raspado con aguja de insulina y se realizaron cultivos microbiológicos. Se decidió reconducir la actitud terapéutica, instaurando tratamiento con 100 mg al día de doxicilina sistémica, ciprofloxacino tópico sin conservantes (Cetraflux
R
) cada 8 horas y lubricación cada 2 horas con lágrimas artificiales sin conservantes. Dos semanas después, no se observó ninguna reducción del tamaño del defecto epitelial.
Ante la ausencia de mejoría, y tras la confirmación de los resultados negativos de los cultivos, se añadió insulina tópica cada 6 horas al tratamiento anteriormente pautado. El colirio de insulina fue preparado por el servicio de farmacia hospitalaria, con una concentración de 1 UI/ml. El excipiente utilizado para la dilución fue una solución estéril de hialuronato sódico (systane hidratación
R
). Tras la aplicación del nuevo tratamiento se produjo una repitelización progresiva del defecto epitelial. En las imágenes, se muestran las fotografías de la evolución terapéutica del ojo derecho del paciente. El cierre completo del defecto epitelial se produjo a los 32 días.
Discusión
La QN es una enfermedad degenerativa, en la que se produce una alteración de la sensibilidad corneal, debida a un daño estructural en las fibras nerviosas trigeminales. Cualquier enfermedad ocular o sistémica con alguna repercusión a nivel de la inervación trigeminal, desde el núcleo craneal a las terminaciones nerviosas corneales, puede ocasionar una QN. La infección por la familia de los virus herpes es la causa más frecuente, siendo responsable del 27% al 32% del total de las QN. Otras etiologías comunes son las causticaciones, el uso abusivo de lentes de contacto, la iatrogenia por cirugías oftalmológicas o neurocirugías con implicación la rama oftálmica del trigémino. Algunos trastornos sistémicos como la diabetes, la esclerosis múltiple o la lepra también pueden ocasionar anestesia corneal.
3,7
Las manifestaciones clínicas de la QN pueden ser de gravedad muy variable, desde una queratitis punteada superficial, a defectos epiteliales persistentes (DEP), ulceraciones, melting estromal o incluso perforaciones corneales.
8
Se define como DEP aquellos defectos epiteliales, en los que no se produce una repitelización rápida, que conduzca al cierre completo en un periodo de 10 a 14 días, a pesar del tratamiento de soporte adecuado.
9,1
Frecuentemente se observa una discrepancia entre los signos y síntomas oculares presentados por el paciente debido a la anestesia corneal. El daño de las fibras trigeminales provoca una hiposecreción de la glándula lagrimal, que puede ser exacerbada por el uso de medicaciones tópicas.
6
El diagnóstico de QN es fundamentalmente clínico, basándose en la historia clínica del paciente y en la exploración oftalmológica. La evaluación de la sensibilidad corneal puede resultar de gran ayuda para la confirmación diagnóstica. Ante la presencia de una úlcera corneal, es recomendable tomar muestras microbiológicas para descartar la etiología infecciosa.
4
El tratamiento de la QN dependerá de la severidad de los signos oftalmológicos. En caso de úlcera corneal, el objetivo terapéutico consiste en frenar la lisis estromal y evitar la perforación.
2,7,8
Las medicaciones tópicas que puedan incrementar la toxicidad epitelial deben ser suspendidas. La lubricación con lágrimas artificiales sin conservantes se recomienda en todos los estadios, puesto que ayuda a mejorar la estabilidad de la película lagrimal y el estado de la superficie ocular. La utilización de antibióticos tópicos hasta el cierre del defecto epitelial es recomendable para prevenir la infección.
8
En caso de melting corneal, se aconseja el uso de inhibidores de las colagenasas, como las tetraciclinas sistémicas. La doxiciclina oral a dosis inferiores de las recomendadas para su actividad antibiótica tiene una acción antinflamatoria, e inhibidora las metalproteinasas.
10
La colocación de lentes de contacto terapéuticas o lentes esclerales puede aportar una protección y una lubricación adicional a la córnea, favoreciendo la resolución de los DEP. Sin embargo, su aplicación puede incrementar el riesgo de infección.
3
El suero autólogo, obtenido a partir de la sangre del propio paciente, se utiliza habitualmente para tratar los DEP. Su composición, osmolaridad y pH son muy similares a los de la lágrima natural. Además, contiene factores de crecimiento que ayudan a promover la regeneración corneal. A diferencia de la lágrima natural, el suero autólgo contiene IGF1, esencial para la regulación del crecimiento y migración epitelial.
2,11
Los tratamientos quirúrgicos, como la tarsorrafia parcial o el recubrimiento con membrana amniótica se reservan para casos resistentes a los tratamientos anteriormente mencionados.
11
La bibliografía científica cuenta con varias publicaciones que avalan el uso de insulina tópica para el tratamiento de DEP o úlceras neurotróficas refractarias a las terapias convencionales.
En 1945, Aynsley fue el primero en aplicar insulina, por las vías de administración sistémica y tópica, para tratar a 5 pacientes con úlceras corneales refractarias. A pesar de los resultados alentadores de este estudio, la investigación con insulina tópica quedó abandonada durante varias décadas.
12
En 1994, se realizó un ensayo clínico en pacientes diabéticos para explorar la vía tópica ocular como alternativa a la administración subcutánea de insulina. En este ensayo, se demostró la ausencia de toxicidad de la insulina tópica en córneas sanas.
13
En el año 2004, un experimento realizado en córneas in vitro mostró que la aplicación de insulina tópica aceleraba la epitelización de las erosiones corneales.
13
Los estudios llevados a cabo en modelos animales probaron que la insulina acelera los procesos de regeneración epitelial. En el año 2007, Zagon et al demostraron que la terapia con insulina sistémica prevenía la aparición de defectos epiteliales en ratas diabéticas. Posteriormente, los mismos autores, trataron con insulina tópica a ratas diabéticas con abrasiones corneales inducidas iatrogénicamente. Los resultados mostraron que las ratas tratadas con insulina tópica presentaban defectos epiteliales de menor tamaño que las que no habían recibido ningún tratamiento.
14
En el año 2013, Bastion y Ling testaron la eficacia de la insulina tópica en pacientes diabéticos. En este estudio, 15 ojos fueron sometidos a un desbridamiento epitelial tras la realización de cirugía retiniana, con el objetivo de mejorar la visión del cirujano. Posteriormente, los pacientes fueron divididos en 3 grupos según el abordaje terapéutico y la presencia de diabetes. El primer grupo, incluyó a 5 ojos de pacientes diabéticos que fueron tratados con insulina tópica (1UI/ml cada 6 horas). El segundo grupo, formado por controles diabéticos, incluyó 5 ojos que fueron tratados únicamente con lubricación. El tercer grupo, formado por controles no diabéticos, recibió la misma medicación que los controles diabéticos. Los resultados mostraron un tiempo de repitelización completa significativamente menor en los pacientes del primer grupo. No se observaron diferencias en los tiempos de repitelizacón de los dos grupos controles. En este ensayo clínico, todos los pacientes tratados con insulina tópica eran diabéticos, por lo que no se evaluó la eficacia de este fármaco en pacientes sanos.
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En el 2017 Wang publicó una serie de 6 casos de úlceras neurotróficas o DEP refractarios al tratamiento, en los que se produjo una epitelización completa tras la aplicación de insulina tópica (1UI/ml cada 12 u 8 horas). El cierre completo de los DEP se demoró entre 7 y 25 días. Ninguno de los sujetos era diabético, por lo que se postuló que la insulina tópica podría ser beneficiosa en todos los pacientes con alteraciones en la cicatrización corneal.
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Galvis et al reportaron un caso en el que se produjo el cierre de un DEP de 6,4* 6,2 mm en 14 días. Se trataba de un caso extremadamente complejo, ya que la paciente presentaba una úlcera neurotrófica sobreinfectada en el contexto de una parálisis facial periférica. Previamente, se había probado la utilización de suero autólogo, antibióticos tópicos y la colocación de una lente de contacto sin éxito terapéutico.
13
Diaz Valle et al. han reportado la serie de casos más amplia y heterogénea hasta la fecha. Su estudio incluye 21 ojos afectados por diferentes patologías como la queratitis infecciosa, la queratopatía cálcica, el desbridamiento postquirúrgico, la queratopatía bullosa y la queratitis herpética. En todos los pacientes se utilizó insulina tópica, además del tratamiento específico de su patología de base. La insulina fue bien tolerada por todos los participantes, y no se observaron defectos epiteliales de nueva aparición a medio plazo. Gracias a este trabajo se confirma una vez más que la insulina acelera la epitelización corneal, incluso en ojos con morbilidades asociadas.
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Serrano et al publicaron en el 2020 la resolución de un DEP sobre una QPP gracias a la aplicación de insulina tópica (1 IU/ml cada 6 horas). El tiempo total en el que se produjo el cierre completo del DEP fue de dos meses. A lo largo de los dos años anteriores, se habían probado varios tratamientos médicos y quirúrgicos sin conseguir la resolución del defecto.
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En nuestro caso clínico se muestra la resolución de un DEP en el contexto de una QN de etiología herpética. La lesión dendrítica inicial, que apareció tras la aplicación de dexametasona tópica, es altamente sugestiva de queratitis herpética epitelial. Los antecedentes médicos del paciente refuerzan esta hipótesis. En el pasado, probablemente sufrió una queratitis herpética complicada desencadenada por la inmunosupresión inducida por la quimioterapia.
El uso de medicaciones tópicas en la primera semana pudo inducir una toxicidad epitelial, que favoreció la aparición del DEP de gran tamaño. Las lágrimas artificiales, el ciprofloxacino tópico sin conservantes y la doxiciclina sistémica forman parte de las terapias farmacológicas convencionales para la QN. En nuestro caso, se decidió no utilizar lente de contacto terapéutica por evitar el riesgo de sobreinfección adicional. En vez de aplicar suero autólogo al paciente, se prefirió apostar por la insulina tópica. La reciente publicación de un metanalisis de cochrane, que revela el bajo nivel de evidencia científica de los estudios que avalan la terapia con suero autólgo, motivó en parte esta decisión.
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La preparación del suero autólogo supone un coste más elevado y un tiempo de elaboración más largo que el colirio de insulina tópica. Además, ocasiona una mayor incomodidad para los pacientes, puesto que deben someterse a una extracción sanguínea. Los ensayos clínicos mencionados anteriormente, nos impulsaron a probar la insulina tópica en el paciente. Además, comprobamos que previamente se había utilizado la insulina tópica para tratar un DEP sobre una QPP con buenos resultados. La preparación del colirio fue similar a la de los estudios previos, utilizando la concentración de 1UI/ml y la posología cada 6 horas. La evolución clínica hasta el cierre completo del DEP concuerda con los resultados de los estudios publicados.
13,16,17,18
Conclusión
El caso clínico presentado aporta evidencia adicional para apoyar el uso de insulina tópica en el tratamiento de DEP o ulceraciones producidas por QN. Se trata de un tratamiento novedoso, que ha demostrado acelerar los procesos de regeneración epitelial. El colirio de insulina ha supuesto la solución terapéutica definitiva para algunos pacientes con DEP no respondedores a los tratamientos habituales. Además, presenta una serie de ventajas importantes, como la ausencia de toxicidad ocular, la sencillez en su elaboración y los costes económicos reducidos. Los ensayos clínicos o las series de casos publicados en los que se utiliza la insulina tópica ocular todavía son escasos. Los resultados disponibles son altamente esperanzadores, lo que debería impulsar a otros oftalmólogos a ampliar el campo de investigación de esta nueva terapia.
Ver anexo
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