RESUMEN
Introducción  La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es un efecto adverso infrecuente del ácido valproico (VPA) que debemos conocer por sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Caso clínico Presentamos tres casos de niños de entre 5 y 9 años, con epilepsia y resonancia magnética craneal previa normal, que llevaban el fármaco con dosis correctas. La pseudoatrofia se manifiesta de forma subaguda con síntomas e imagen de atrofia cerebral y/o cerebelosa, reversible tras la retirada del fármaco. Discusión y conclusiones. Se trata de un tipo de encefalopatía relacionada con VPA diferente a la encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, la encefalopatía hiperamoniémica o la relacionada con fallo hepático. En niños, cursa con deterioro cognitivo, motor, anímico y conductual, y puede acompañarse de descompensación epiléptica. La retirada del fármaco conlleva una recuperación completa clinicorradiológica, y la disminución de dosis, una mejoría.
Palabras claveÁcido valproicoAntiepilépticoCerebeloCerebroNiñoPseudoatrofia CategoriasNeuropediatría

TEXTO COMPLETO

Introducción
El ácido valproico (VPA) tiene un uso muy extendido como fármaco anticrisis en niños con epilepsias focales y generalizadas, y encefalopatías epilépticas. Aunque habitualmente se tolera bien, se han descrito múltiples efectos adversos asociados a su uso [1].
La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es uno de los efectos adversos menos conocidos del VPA, debido a su baja prevalencia. No obstante, conocer este efecto adverso es muy importante para evitar pruebas innecesarias y un diagnóstico precoz permite la retirada rápida del fármaco, con la consecuente recuperación clínica y radiológica [2-5].
El objetivo de este trabajo es presentar tres casos de niños con epilepsia, con resonancia magnética craneal (RMC) previa normal. Todos desarrollaron síntomas subagudos de atrofia cerebral difusa, dos con afectación cerebelosa. Cuando se retiró el VPA, el cuadro clínico se resolvió completamente en 1,5-4 meses, y la alteración radiológica, en 1-3 años.

Casos clínicos
Paciente 1
Niña de 9 años sin antecedentes de interés, con desarrollo psicomotor y capacidad cognitiva previa normales, diagnosticada de síndrome de Landau-Kleffner a los 6 años. En el estudio inicial, la RMC de alta resolución fue normal (Fig. 1: 1a, 1b, 1c); el electroencefalograma mostró estado epiléptico durante el sueño en forma de punta onda continua durante el sueño. Se intentaron distintos abordajes terapéuticos sin conseguir mejorar el patrón electroencefalográfico. Sólo presentó una crisis clínica a los 8 años, caracterizada por estado epiléptico focal con alteración de la conciencia.

Figura 1. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 1. Situación basal, sin evidencia de enfermedad. a) Durante el episodio de pseudoatrofia; b) Cinco meses después de retirar el ácido valproico (VPA), recuperación parcial; c) 16 meses tras retirar VPA, recuperación completa.

Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas (32 mg/kg/día) con niveles séricos de 118 mg/L, en combinación con clobazam y lamotrigina, la paciente desarrolló ptosis palpebral izquierda, presentó una crisis generalizada y somnolencia diurna.
Se realizó una analítica de sangre, con iones, función renal, hepática y tiroidea, sin alteraciones, y niveles de amonio ligeramente aumentados (38 mg/L). El electroencefalograma continuaba teniendo patrón de punta onda continua durante el sueño. La RMC reveló atrofia corticosubcortical difusa predominante en la sustancia gris supratentorial, sin lesiones focales (Fig. 1: 2a, 2b, 2c). Además, la espectroscopia mostró un moderado descenso del pico de N-acetilaspartato. El estudio de metabolismo intermediario en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo fue normal, y la biopsia muscular, negativa para enfermedades mitocondriales.
El fármaco fue retirado al sospechar pseudoatrofia relacionada con el VPA. Tras 1,5 meses, la paciente presentaba apertura ocular completa, buen control de las crisis y desaparición de la hipersomnia.
La RMC de control a los 4,5 meses tras la retirada del VPA mostraba una mejora significativa de la atrofia corticosubcortical (Fig. 1: 3a, 3b, 3c), y a los 16 meses se había normalizado completamente la imagen y el pico de N-acetilaspartato (Fig. 1: 4a, 4b, 4c).
Paciente 2
Niño de 5 años diagnosticado de síndrome de Lennox-Gastaut no estructural a los 4,5 años. Tras un año de tratamiento con VPA en dosis terapéuticas (46 mg/kg/día) con niveles sanguíneos en rango normal (95 mg/L) en combinación con clobazam y levetiracetam, presentó deterioro cognitivo y conductual progresivo, con irritabilidad, inquietud motora, impulsividad e inatención. En cuanto a la función motora, el paciente se había mostrado más lento y torpe, con ataxia y disartria, en los meses previos. Además, presentaba hiperfagia y marcada somnolencia (dormía más de 14 horas diarias). La frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas también había aumentado.
El análisis de sangre revelaba niveles de amonio ligeramente elevados (42 µmol/L). La RMC mostró atrofia difusa del hipotálamo y la corteza cerebral, y la espectroscopia, reducción del pico de N-acetilaspartato, hallazgos no presentes en la anterior RMC.
El electroencefalograma no mostró cambios. La evaluación neuropsicológica mostró deterioro cognitivo (cociente intelectual 63, según la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence  (WPPS)-III–. El estudio etiológico se completó mediante biopsia muscular y de piel, descartando enfermedades mitocondriales y lisosómicas.
Tras reducir la dosis de VPA en un 24% (35 mg/kg/día), se objetivó una importante mejoría de la conducta y las funciones motoras, y la desaparición de la somnolencia excesiva, manteniendo un buen control de las crisis. Las RMC mostraron muy lenta resolución de la atrofia cerebral (a los tres años, resuelta) y persistencia de una leve atrofia cerebelosa. Para entonces, el pico de N-acetilaspartato se había normalizado. Dada la resolución de la clínica y que el VPA era indispensable para el control de la epilepsia, no se planteó la retirada completa (Fig. 2).

Figura 2. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 2. a) Situación inicial, sin evidencia de enfermedad; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Tres años después del episodio de pseudoatrofia, resolución completa de la atrofia cerebral.

Paciente 3
Niña de 5 años y 11 meses con epilepsia focal diagnosticada a los 18 meses de edad, debido a mutación en el gen PCDH19. Tenía antecedente de retraso psicomotor en los dos años previos y un episodio de encefalomielitis aguda diseminada con anticuerpos anti-MOG positivos.
Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas, con niveles en rango (78 mg/L), desarrolló progresivamente deterioro cognitivo, inestabilidad de la marcha, disartria y episodios de mirada ausente con escasa interacción con el medio.
En el momento del ingreso, los niveles de amonio en sangre estaban ligeramente elevados (49 mg/dL), sin otras alteraciones analíticas. La RMC mostraba signos de leve atrofia corticosubcortical con surcos marcados de la convexidad cerebral bilateral y las folias cerebelosas, y muy discreto aumento de los ventrículos laterales comparados con el mismo estudio realizado un año atrás, que fue normal. El videoelectroencefalograma no mostraba anomalías epileptiformes.
La valoración neuropsicológica reveló deterioro cognitivo evidente, con una caída en el cociente intelectual (47 al ingreso) en comparación con su discapacidad leve previa (66) mediante WPPS-V. El estudio etiológico se completó con biopsia muscular y estudio de neurotransmisores y metabolismo intermediario en el líquido cefalorraquídeo, con resultados normales.
Dada la sospecha, el VPA fue sustituido por levetiracetam.
Tres meses después, la clínica había desaparecido y la RMC un año después fue completamente normal. La evaluación neuropsicológica también se repitió al año y mostraba una recuperación cognitiva, con un cociente intelectual de 61 (WPPS-V) (Fig. 3).

Figura 3. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 3. a) Situación inicial, sin alteraciones; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Dieciséis meses tras retirar el ácido valproico, recuperación completa.

Las características de los tres casos descritos están resumidas en la tabla.

Tabla. Características epidemiológicas, clínicas y radiológicas, y curso clínico de los pacientes del estudio con pseudoatrofia cerebral asociada al VPA.

Caso

Edad (años)

Sexo

Diagnóstico previo

Tiempo recibiendo VPA (años)

Dosis (mg/kg/día)

Monoterapia/politerapia

VPA niveles (mg/L)

Amonio (mg/mL)

Síntomas

Actitud terapéutica

Tiempo hasta la resolución de los síntomas (meses)

Tiempo hasta la resolución de la atrofia (meses)

1

9

F

Síndrome de Landau- Kleffner

3

32

Politerapia:
VPA, CLB y LCM

118

38

Descompensación epiléptica. Somnolencia excesiva. Ptosis palpebral izquierda

Retirada del VPA

1,5

16

2

5

M

Síndrome de Lennox-Gastaut

1

46

Politerapia: VPA, LEV y CLB

95

42

Descompensación epiléptica. Deterioro cognitivo. Comportamiento impulsivo, irritable, inquieto. Inatención. Somnolencia excesiva. Ataxia

Reducción de dosis (un 24% menos)

4

36 (persistiendo una leve atrofia cerebelosa)

3

6

F

Epilepsia focal. Mutación gen PCDH 19.

4.5

50

Monoterapia: VPA

78

49

Descompensación epiléptica. Deterioro cognitivo. Ataxia. Disartria

Retirada del VPA

3

12

CLB: clobazam; F: femenino; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; M: masculino; VPA: ácido valproico.

Discusión
Aunque el VPA generalmente se tolera bien, puede causar efectos secundarios graves sobre el sistema nervioso, incluyendo encefalopatías agudas y subagudas, que pueden presentarse como encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, encefalopatía hiperamoniémica, encefalopatía relacionada con disfunción hepática o fallo hepático fulminante. Además, un cuarto tipo de encefalopatía asociada al VPA se ha descrito en las últimas décadas como ‘pseudoatrofia cerebral y cerebelosa reversible’ [6].
Los síntomas más frecuentes de la pseudoatrofia cerebral y cerebelosa en adultos son parkinsonismo y deterioro cognitivo con pérdida de volumen cerebral, lo que simula una clínica de demencia [6]. Ya se conocía que, en pacientes con epilepsia, el VPA disminuye el volumen de la sustancia blanca y causa afinamiento de la corteza parietal [7], pero en la pseudoatrofia, además, se ha descrito ataxia, parkinsonismo, temblor, dismetría, disdiadococinesia, deterioro cognitivo, estupor, bradilalia, enlentecimiento motor, pérdida de memoria y pensamiento abstracto, amimia, sonrisa inmotivada, e incluso alucinaciones y desorientación [2,5,8,9].
En los pocos casos descritos de niños, los síntomas principales son deterioro cognitivo, motor y conductual, así como alteraciones del estado de ánimo. Se incluyen dificultades de aprendizaje (problemas de lectoescritura, regresión del lenguaje, inatención, pérdida de memoria y apatía), alteraciones conductuales (irritabilidad, impulsividad y labilidad emocional) y dificultades motoras (torpeza, temblor y ataxia) [3,4,6]. Nuestros pacientes, además, presentaron descompensación epiléptica, dos tuvieron excesiva somnolencia y uno presentó ptosis intermitente, síntoma no descrito previamente.
La retirada del tratamiento con VPA revirtió completamente la afectación clínica, por lo que la sintomatología no pareció deberse a la propia epilepsia, sino al efecto de VPA. En los casos pediátricos previamente descritos, la clínica desapareció entre dos días y 19 meses tras la retirada [2-6,9].En nuestra serie, la normalización clínica ocurrió en 1,5 y tres meses en los dos pacientes en los que se retiró el VPA, y en el que se redujo dosis de VPA al 76%, en cuatro meses.
La normalización radiológica ocurrió sólo con la retirada completa pero la reducción de la dosis debe también considerarse en los niños en los que el VPA es efectivo en el control de la epilepsia antes de retirar completamente. Esto sugiere un efecto dependiente de la dosis. No obstante, todos los pacientes llevaban dosis correcta del fármaco, lo que concuerda con publicaciones previas, en las que los niveles eran normales en la mayoría de los casos [2,6] o levemente elevados [3-5,9].
Creemos que puede existir una predisposición genética, probablemente independiente de la enfermedad de base, diferente en cada paciente.

Conclusión
En pacientes tratados con VPA que presentan deterioro cognitivo, motor y/o conductual agudo o subagudo, descompensación epiléptica sin desencadenante claro, síntomas de afectación cerebelosa o trastorno del movimiento, aun en casos de tratamiento previo prolongado con VPA con niveles correctos y sin otros efectos adversos, debemos sospechar esta entidad. En estos casos, sería recomendable retirar o reducir la dosis de VPA antes de iniciar pruebas invasivas.

Bibliografía

↵ 1. Abou-Khalil BW. Update on antiepileptic drugs 2019. Continuum (Minneap Minn) 2019; 25: 508-36.
↵ 2. Straussberg R, Kivity S, Weitz R, Harel L, Gadoth N. Reversible cortical atrophy and cognitive decline induced by valproic acid. Eur J Paediatr Neurol 1998; 2: 213-8.
↵ 3. Guerrini R, Belmonte A, Canapicchi R, Casalini C, Perucca E. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproate treatment. Epilepsia 1998; 39: 27-32.
↵ 4. Papazian O, Cañizales E, Alfonso I, Archila R, Duchowny M, Aicardi J. Reversible dementia and apparent brain atrophy during valproate therapy. Ann Neurol 1995; 38: 687-91.
↵ 5. Zaret BS, Cohen RA. Reversible valproic acid-induced dementia: a case report. Epilepsia 1986; 27: 234-40.
↵ 6. Lovett M, Skidmore DL, Mohamed IS. Valproate-induced pseudoatrophy: expanding the clinical and imaging spectrum. Pediatr Neurol 2014; 51: 284-5.
↵ 7. Pardoe HR, Berg AT, Jackson GD. Sodium valproate use is associated with reduced parietal lobe thickness and brain volume. Neurology 2013; 80: 1895-900.
↵ 8. Armon C, Shin C, Miller P, Carwile S, Brown E, Edinger JD, et al. Reversible parkinsonism and cognitive impairment with chronic valproate use. Neurology 1996; 47: 626-35.
↵ 9. Moyal D, Sanyal S, Khanna A. Valproate induced cerebellar atrophy presenting as movement disorder. Schizophr Res 2017; 184: 143-4.