RESUMEN
Introducción La variante conductual de la demencia frontotemporal se caracteriza por el deterioro progresivo de la personalidad, social y cognitivo que se asocia con diversas patologías moleculares de la degeneración lobar frontotemporal (DLFT): DLFT-tau, DLFT-TDP y DLFT-FUS. El estudio anatomopatológico es necesario para su diagnóstico. Caso clínico Varón de 61 años, con un cuadro progresivo de tres años de evolución de trastorno conductual, apatía, lenguaje pobre, perseveración, falta de empatía, bulimia y disfunción ejecutiva. En la neuroimagen se objetivó una atrofia cortical frontal de predominio derecho, y en la tomografía simple por emisión de fotón único cerebral, una hipoperfusión frontoparietotemporal bilateral con afectación de tálamos y caudados. Clínicamente, se le diagnosticó probable demencia frontotemporal, variante conductual. Tras su fallecimiento, se donó el cerebro al Banco de Tejidos Neurológicos y el diagnóstico neuropatológico fue el de degeneración corticobasal. Conclusiones La degeneración corticobasal es una de las taupatías de la DLFT-tau. Los criterios diagnósticos de degeneración corticobasal de 2013 contemplan como fenotipo clínico la disfunción ejecutiva, las alteraciones conductuales y de personalidad similar al de este paciente. El caso anatomoclínico presentado ilustra la falta de correlación entre el fenotipo clínico y el diagnóstico neuropatológico subyacente en la demencia frontotemporal, y la necesidad de realizar el estudio histopatológico para llegar al diagnóstico definitivo.
Palabras claveDegeneración corticobasalDegeneración lobar frontotemporalDemencia frontotemporalSíndrome corticobasalTaupatíasVariante conductual CategoriasDemenciaMareos, vértigos y acufenosNeurodegeneraciónNeuropsiquiatría

TEXTO COMPLETO

Introducción
La demencia en el paciente joven es la que aparece en menores de 65 años. El punto de corte de la edad se realiza por su significación social y laboral, si bien no deja de ser un tanto arbitrario, ya que no se fundamenta en aspectos biológicos [1]. Aunque hay que tener siempre presente las causas genéticas y tratables, la etiología más frecuente es la enfermedad de Alzheimer, seguida de la demencia vascular y la demencia frontotemporal (DFT).
La DFT es más frecuente entre la quinta y sexta décadas de la vida, y se caracteriza por alteraciones conductuales o del lenguaje [2]. Históricamente se conocen tres entidades: variante conductual (vcDFT), variante no fluente agramatical y demencia semántica; posteriormente están los casos asociados a enfermedad de la motoneurona, síndrome corticobasal y parálisis supranuclear progresiva [3]. Pese a que estos cuadros están clínicamente definidos, los hallazgos neuropatológicos pueden ser variables. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo de estas entidades requiere el estudio histopatológico o la presencia de mutaciones patógenas [4]. Por ello, se presenta y discute el caso de un paciente con DFT y sus hallazgos neuropatológicos.

Caso clínico
Varón de 61 años, fumador y bebedor importante, sin antecedentes familiares de interés. Estaba separado y vivía solo. Se le valoró por un cuadro progresivo de alteraciones conductuales de tres años de evolución, agravado en los últimos seis meses. El acompañante refería que siempre había sido muy extrovertido, aunque mostraba una total indiferencia hacia las cosas. Presentaba conductas estereotipadas, compulsión y avidez por la comida, no sabía manejar el dinero y había abandonado su higiene personal. En el momento de la consulta era dependiente para las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria.
En la exploración destacaba una actitud inapropiada con indiferencia al medio. Parcialmente orientado en el tiempo y el espacio, sabía su nombre y edad, pero no su fecha de nacimiento. Presentaba déficit de atención y dificultad para nombrar los meses del año o los días de la semana a la inversa. El lenguaje era pobre en contenido, bien articulado, sin parafasias, con denominación de objetos sencillos, repetición y comprensión conservada. Además, se objetivaban fallos en la memoria semántica. La fluencia verbal semántica era de ocho palabras, y la fonética, de cinco palabras con numerosas repeticiones. Era incapaz de realizar series motoras (serie de Luria) y presentaba problemas en el razonamiento y la abstracción. Estuvo perseverante durante toda la consulta. No se objetivaba apraxia ideomotora, pero sí apraxia constructiva. Tampoco presentaba agnosias ni confusión derecha-izquierda. La puntuación total del test minimental (MMSE) fue de 21/30: orientación temporal, 4/5; espacial, 3/5; fijación, 3/3; atención y cálculo, 1/5; memoria, 3/3; denominación, 2/2; repetición, 1/1; orden en tres etapas, 3/3; lectura, 1/1; escritura, 0/1, y copia del dibujo, 0/1. Test del reloj espontáneo, 0/9, y a la copia, 3/9. El resto, salvo la presencia de reflejos de liberación frontal e inexpresividad facial, era normal. No se pudo realizar un estudio neuropsicológico reglado.
Se descartaron causas secundarias tratables y, entre las pruebas realizadas, en la tomografía computarizada y la resonancia magnética cerebrales se describía una atrofia cortical frontal de predominio derecho y temporal anterior (Fig. 1). Una tomografía simple por emisión de fotón único cerebral objetivaba hipoperfusión frontoparietotemporal bilateral con afectación de tálamos y caudados (Fig. 2). El paciente fue diagnosticado clínicamente de probable vcDFT.

Figura 1. Tomografía computarizada cerebral (a) y resonancia magnética cerebral (b): atrofia frontal de predominio derecho y temporal anterior.

Figura 2. SPECT cerebral: hipoperfusión frontal y temporal anterior.

Con posterioridad, presentó un deterioro neurológico progresivo sin datos de parkinsonismo y terminó ingresando en una residencia. Abandonó el seguimiento en consultas y falleció a los seis años del inicio de la clínica. Se solicitó el consentimiento para la donación del cerebro al Banco de Tejidos Neurológicos; en el estudio se objetivaron neuronas ‘balonadas’ y dispersión de la sustancia de Nissl, pérdida neuronal en el mesencéfalo y la corteza frontal, placas astrocíticas con acúmulos de tau en los segmentos distales, depósitos intraneuronales de proteína tau fosforilada y formando ‘hebras neuropílicas’, con diagnóstico de degeneración corticobasal (DCB) (Fig. 3).

Figura 3. a) Neuronas ‘balonadas’ con núcleo excéntrico y dispersión de la sustancia de Nissl (H/E, 63×); b) Pérdida neuronal y gliosis astrocitaria notables en el mesencéfalo (H/E, 40×); c) Pérdida neuronal y espongiosis focal en la corteza frontal (H/E, 20×); d) Placa astrocítica, característica de degeneración corticobasal, que representa acúmulos de tau en los segmentos distales de los astrocitos (AT8, 40×); e) Depósitos intraneuronales de tau fosforilada (AT8, 40×); f) Depósitos de tau fosforilada que forman ‘hebras neuropílicas’ (AT8, 40×).

Discusión
Es importante diferenciar la degeneración lobar frontotemporal (DLFT) de la DFT. La primera es un concepto neuropatológico, engloba diagnósticos patológicos relacionados con el espectro clínico de la DFT y hace referencia a la atrofia del lóbulo frontal y temporal. La DLFT se clasifica en función de las inclusiones proteicas que se depositan en el núcleo, en el citoplasma de las neuronas o en las células gliales. En el 50% de los casos de DLFT, la responsable es la proteína tau hiperfosforilada (DLFT-tau), mientras que la proteína fijadora de ADN TAR-43 (DLFT-TDP) y la proteína de fusión en sarcoma (DLFT-FUS) se encuentran en el otro 50% de las DLFT-tau negativas [3]. Por otro lado, el concepto de DFT es clínico y engloba un conjunto de síndromes que se caracterizan por una alteración progresiva del comportamiento social o del lenguaje que se relacionan con la degeneración de los lóbulos frontales y temporales. Dentro de la DFT distinguimos diferentes síndromes clínicos: la vcDFT, la variante semántica de la afasia primaria progresiva y la variante no fluente agramatical [3,5]. Además, otros síndromes se asocian con frecuencia con la DLFT: el síndrome corticobasal, la parálisis supra­nuclear progresiva y la DFT con enfermedad de motoneurona. En general, los síndromes clínicos se correlacionan bien con el patrón de atrofia cortical y localización de la degeneración, pero mal con el subtipo neuropatológico subyacente [6], como ilustra el caso presentado.
La vcDFT es el subtipo más frecuente de DFT. La clínica depende de la afectación frontal predominante: si es dorsolateral, predomina la alteración de la memoria del trabajo, la atención, la planificación, la secuenciación y la ordenación temporal de los acontecimientos, la fluidez verbal y la anosognosia. En la orbitofrontal se evidencian alteraciones emocionales y conductuales, y en la mesial, destacan la apatía y la desmotivación [7].
En la primera valoración de nuestro paciente la sintomatología era muy florida. Hasta ese momento, se la había considerado una persona con una probable patología psiquiátrica, lo que le había conllevado numerosos problemas. Cumplía los criterios diagnósticos de la probable vcDFT, presentaba una conducta social inapropiada, apatía, pérdida de empatía, perseverancia, conductas estereotipadas y compulsivas, cambios en la dieta y disfunción ejecutiva. Mostraba una clara progresión del cuadro y las neuroimágenes objetivaban atrofia frontal e hipoperfusión frontotemporal (Tabla I).

Tabla I. Criterios diagnósticos del consenso internacional de la vcDFT [5].

I. Enfermedad neurodegenerativa

Deterioro cognitivo o alteraciones del comportamiento progresivo por historia clínica (informador fiable)

II. Posible vcDFT

Tres de los siguientes (A-F) deben estar presentes de forma persistente o recurrente:
A. Desinhibición precoz (uno de los siguientes):
1. Comportamiento social inapropiado
2. Pérdida de las maneras
3. Actitud impulsiva
B. Apatía precoz (uno de los siguientes):
1. Apatía
2. Desinterés
C. Pérdida de la simpatía o empatía precoz (uno de los siguientes):
1. Menor respuesta a sentimientos o necesidades de otros
2. Disminución del interés social o relaciones personales
D. Comportamientos compulsivos, ritualistas, estereotipados, perseverantes de inicio precoz (uno de los siguientes):
1. Movimientos simples repetitivos
2. Comportamientos compulsivos, ritualistas y complejos
3. Lenguaje estereotipado
E. Cambios en la dieta e hiperoralidad (uno de los siguientes):
1. Cambio en las preferencias en la dieta
2. Atracones, aumento de consumo de alcohol o tabaco
3. Consumo de objetos incomestibles
F. Perfil neuropsicológico: disfunción ejecutiva con relativa preservación de la memoria y función visuoespacial (todos deben estar presentes):
1. Disfunción en las órdenes ejecutivas
2. Relativa preservación de la memoria episódica
3. Relativa preservación de las habilidades visuoespaciales

III. Probable vcDFT

Debe presentar todos los siguientes síntomas (A-C):
A. Debe cumplir todos los criterios de la vcDFT posible
B. Alteración funcional significativa (información del cuidador o escala de valoración funcional de demencias)
C. Estudios de imagen:
1. Atrofia frontal o temporal anterior en resonancia magnética o tomografía computarizada cerebral
2. Hipometabolismo/hipoperfusión frontal o temporal anterior en tomografía por emisión de positrones/SPECT cerebral

IV. vcDFT asociada a DLFT

Deben estar presentes los criterios A, B y C:
A. Cumplir los criterios de posible y probable vcDFT
B. Hallazgos histopatológicos en biopsia o post mortem de DLFT
C. Presencia de mutación genética conocida

V. Criterios de exclusión

No debe presentar ni el criterio A ni el B. El criterio C puede estar presente en el caso de posible, pero no en el de probable, vcDFT:
A. Los déficits pueden explicarse por otra entidad no degenerativa
B. Las alteraciones conductuales pueden explicarse por patología psiquiátrica
C. Los biomarcadores indican que se puede tratar de enfermedad de Alzheimer u otra enfermedad neurodegenerativa

DLFT: degeneración lobar frontotemporal; vcDFT: variante conductual de la demencia frontotemporal.

El perfil cognitivo de la vcDFT puede ser normal, tanto el lenguaje como las habilidades visuo­espaciales y constructivas están relativamente preservados. La memoria episódica puede verse afectada en el 15% de casos, por lo que se considera un criterio relativo de excusión en el diagnóstico. En este caso, en la exploración se evidenció alteración de la memoria y de la función visuoconstructiva por el grado tan avanzado de la enfermedad. El paciente obtuvo una puntuación alta en el MMSE, en relación con el grado de afectación funcional provocado por la enfermedad, porque el MMSE no resulta sensible para la valoración del síndrome disejecutivo [5,8].
En el diagnóstico diferencial de la vcDFT hay que considerar la enfermedad de Alzheimer, la patología psiquiátrica o la demencia con cuerpos de Lewy [1,9]. El diagnóstico definitivo requiere un cuadro clínico compatible y la evidencia histopatológica de DLFT o una mutación patógena conocida [6]. La vcDFT se asocia con todos los subtipos histológicos de la DLFT. Los más frecuentes son la DLFT-tau y la DLFT-TDP, que se reparten aproximadamente al 50% los casos, y un pequeño porcentaje, patología DLFT-FUS [3]. En nuestro caso, el diagnóstico neuropatológico fue de DCB, que es un concepto neuropatológico que hace referencia a una taupatía caracterizada por inclusiones neuronales y gliales tau positivas, neuronas ‘balonadas’ acromáticas y neurodegeneración que afecta a los lóbulos frontales y parietales y los ganglios basales. La DCB se describió como un síndrome neurodegenerativo caracterizado por un parkinsonismo asimétrico, apraxia, déficits frontales, mioclonía, distonía y síndrome de la mano alienígena. Sin embargo, diversos estudios clinicopatológicos han demostrado que este cuadro se puede observar en otras entidades, como la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva, la DFT o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, entre otras [10]. Por este motivo, utilizamos el término ‘síndrome corticobasal’ para referirnos al cuadro clínico asociado a la DCB cuando no disponemos de confirmación histopatológica. Se estima que sólo en el 23-50% de los casos de síndrome corticobasal la neuropatología subyacente correspondería a una DCB [9-12], por lo que aunque el síndrome corticobasal sea el fenotipo clínico más frecuente asociado a la DCB, no podemos concluir que por ello resulte específico de ésta.
La DCB es una entidad que sólo se diagnostica en vida en el 25-56% de los casos [10]. La dificultad radica en la variedad de fenotipos clínicos descritos: destacan la demencia tipo Alzheimer, la DFT, el síndrome de afasia progresiva, el síndrome corticobasal, la atrofia cortical posterior o la parálisis supra­nuclear progresiva, entidades que a su vez también se presentan con hallazgos neuropatológicos diferentes a la DCB.
En 2013, Armstrong et al recogieron cinco fenotipos clínicos como forma de presentación de la DCB (Tabla II): el síndrome corticobasal probable o posible, el síndrome frontal conductual-espacial, la variante agramatical no fluente de la afasia progresiva primaria y el síndrome de parálisis supranuclear progresiva. La ausencia de sintomatología motora no excluye la DCB. Con la progresión de la enfermedad aparecen o empeoran los síntomas extrapiramidales y los pacientes acaban desarrollando disfunción ejecutiva. En nuestro caso no tuvimos la oportunidad de explorar al paciente en la fase avanzada de la enfermedad porque ingresó en una residencia y abandonó el seguimiento. Desde el punto de vista clínico, cumplía los criterios diagnósticos de posible DCB (Tabla II) [13].

Tabla II. Criterios diagnósticos de degeneración corticobasal (DCB) [12].

Probable DCB esporádica

Posible DCB

Presentación

Inicio insidioso y progresión gradual

Inicio insidioso y progresión gradual

Duración mínima de los síntomas

Mínimo un año de progresión

Mínimo un año de evolución

Edad

Mínimo 50 años

Sin mínimo de edad

Historia familiar (dos o más familiares)

Se excluyen antecedentes familiares

Admite historia familiar

Fenotipos permitidos

Probable SCB
Síndrome frontal o APPNF y al menos un síntoma de SCB

Posible SCB
Síndrome frontal o APPNF
SPSP y al menos un síntoma de SCB

Mutación genética que afecte a tau

Excluye presencia de mutaciones

Admite mutaciones genéticas

APPNF: afasia primaria progresiva no fluente; SCB: síndrome corticobasal; SPSP: síndrome de parálisis supranuclear progresiva.

Este caso ilustra la falta de correlación que existe entre el fenotipo clínico y el diagnóstico neuropatológico subyacente en la DFT, así como la necesidad de realizar el estudio histopatológico para llegar al diagnóstico definitivo.
En ausencia de biomarcadores para la DFT y DCB, el estudio del perfil clínico y de los hallazgos neuropatológicos de los pacientes contribuye a esclarecer esta relación y mejora la capacidad diagnóstica de los clínicos.

Bibliografía
↵ 1.  Rossor MN, Fox NC, Mummery CJ, Schott JM, Warren JD. The diagnosis of young onset dementia. Lancet Neurol 2010; 9: 793-806.
↵ 2.  Toribio-Díaz ME, Morera-Guitart J. Clasificación clínica y biomolecular de las demencias frontotemporales. Revisión de la bibliografía. Rev Neurol 2008; 47: 588-98.
↵ 3.  Mendez MF, Joshi A, Tassniyom K, Teng E, Shapira JS. Clinicopathologic differences among patients with behavioral variant frontotemporal dementia. Neurology 2013; 80: 561-8.
↵ 4.  Chare L, Hodges JR, Leyton CE, McGinley C, Tan RH, Kril JJ, et al. New criteria for frontotemporal dementia syndromes: clinical and pathological diagnostic implications. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 866-71.
↵ 5.  Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioral-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol 2011; 10: 162-72.
↵ 6.  Finger EC. Frontotemporal dementias. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22: 464-89.
↵ 7.  Gómez-Beldarrain M. Síndrome disejecutivos y lóbulos frontales. In Peña-Casanova J, ed. Neurología de la conducta y neuro-psicología. Madrid: Médica Panamericana; 2007. p. 327-49.
↵ 8.  Tabernero ME, Musich F, Cossini FC, Politis DG. Cognición social en demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y en demencia frontotemporal variante conductual. Rev Neurol 2017; 65: 539-45.
↵ 9.  Kuruppu DK, Matthews BR. Young-onset dementia. Semin Neurol 2013; 33: 365-85.
↵ 10.  Boeve BF. The multiple phenotypes of corticobasal syndrome and corticobasal degeneration: implications for further study. J Mol Neurosci 2011; 45: 350-3.
↵ 11.  Kouri N, Murray ME, Hassan A, Rademakers R, Uitti RJ, Boeve BF, et al. Neuropathological features of corticobasal degeneration presenting as corticobasal syndrome or Richardson syndrome. Brain 2011; 134: 3264-75.
↵ 12.  Ling H, O’Sullivan SS, Holton JL, Revesz T, Massey LA, Williams DR, et al. Does corticobasal degeneration exist? A clinicopathological re-evaluation. Brain 2010; 133: 2045-57.
↵ 13.  Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE, Bak TH, Bhatia KP, Borroni B, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 2013; 80: 496-503.