RESUMEN
Introducción El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis con aproximadamente 200 casos descritos en la bibliografía. Aquí presentamos un caso clínico de un paciente con esclerosis múltiple y síndrome de Wells secundario a dimetilfumarato (DMF). Caso clínico Mujer de 41 años que en julio de 2021 inició el tratamiento con DMF. Una semana más tarde, comenzó con prurito en las extremidades derechas, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 µL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells. La evolución clínica fue favorable, con resolución de las lesiones y normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides. Conclusiones La eosinofilia es rara en los pacientes con EM tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular por la quetiapina, que contiene fumarato.
Palabras claveDimetilfumaratoEosinofiliaEsclerosis múltipleNeurolépticosQuetiapinaSíndrome de Wells CategoriasEsclerosis múltiple

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Introducción
El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis, con aproximadamente unos 200 casos descritos en la bibliografía.
Suele afectar a adultos y es más común en mujeres de alrededor de 40 años, pero se han descrito casos también en niños.
Las lesiones de tipo celulitis/erisipela en las extremidades son las típicas manifestaciones cutáneas y se suelen asociar a eosinofilia periférica.
Desde el punto de vita histológico, las ‘figuras en llama’ en la dermis son comunes, pero no patognomónicas. Están compuestas por un núcleo central de fibras de colágeno y gránulos eosinófilos envuelto por un infiltrado de histiocitos y eosinófilos.
Se desconoce con exactitud su etiología y patogenia. Probablemente, un estímulo antigénico causa la activación de clones de linfocitos Th2 y la síntesis de citocinas activadoras de los eosinófilos, como la interleucina 5.
Se han descrito numerosos factores desencadenantes, como fármacos, vacunas, picaduras de insectos, infecciones víricas, parasitarias, bacterianas o fúngicas [1]. No se han comunicado casos de síndrome de Wells desencadenados por fármacos utilizados para la esclerosis múltiple.

Caso clínico
Se trata de una mujer de 41 años, diagnosticada de esclerosis múltiple en 2011 y en tratamiento con mirtazapina 15 mg al día y quetiapina 50 mg al día por alteraciones del estado de ánimo.
En julio de 2021 inició el tratamiento con DMF, y presentó náuseas y dolor abdominal como efectos adversos. Una semana más tarde, tomando 240 mg día de DMF, notó prurito en la extremidad superior derecha, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas (Fig. 1). Acudió a consulta una semana más tarde, cuando las lesiones cutáneas se habían difundido a la extremidad inferior derecha. No presentó fiebre ni síntomas sistémicos. Se procedió a suspender el tratamiento con DMF, y se realizó una analítica y una biopsia de las lesiones. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 µL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells (Fig. 2). La evolución clínica fue favorable, con la resolución de las lesiones y la normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides.

Figura 1. Lesiones cutáneas.

Figura 2. Edema dérmico papilar con un infiltrado celular linfocitario y eosinófilo inflamatorio. Tinción de hematoxilina y eosina ×20.

Discusión
Varios fármacos han sido asociados con el síndrome de Wells. Se han descrito casos desencadenados por antibióticos, anticolinérgicos, anestésicos, antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos para la tiroides, quimioterápicos, vacunas y antifactor de necrosis tumoral [1].
Hasta ahora, no se han comunicado casos de síndrome de Wells en pacientes con esclerosis múltiple ni secundarios a los medicamentos para la esclerosis múltiple. De todas formas, después de revisar la bibliografía, hemos encontrado un caso de afectación cardíaca eosinofílica [2], una gastroenteritis eosinofílica [3] y una fascitis eosinofílica [4] en pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF.
El DMF causa una reducción de los linfocitos, sin embargo, sólo unos pocos estudios han estudiado los efectos sobre los eosinófilos. Según una reciente revisión sobre la linfopenia por DMF, sólo dos estudios han evaluado los efectos sobre los eosinófilos. El primero ha evidenciado que los eosinófilos disminuyen aproximadamente un 54,1%, mientras que el segundo no ha objetivado efectos significativos [5].
Por otro lado, los estudios en pacientes con psoriasis han demostrado un aumento de los eosinófilos en los primeros tres meses de tratamiento con DMF, con una sucesiva estabilización y disminución a largo plazo, sin precisar ajuste de dosis [6]. La composición del DMF usado en la esclerosis múltiple es diferente respecto al Fumaderm®, que contiene además sales de monometilfumarato. En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó Skilarence® para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. Este fármaco contiene la misma cantidad de DMF que el Fumaderm®, pero sin sales de monometilfumarato. A pesar de la diferente composición, la eosinofilia se ha descrito como un efecto adverso frecuente tanto del Skilarence® como del Fumaderm®. Se ha notificado un aumento transitorio del recuento de los eosinófilos a partir de semana 3 de tratamiento, hasta alcanzar un pico en las semanas 5-8 y volver a valores normales en la semana 16. Para mejorar la tolerabilidad a este medicamento, se recomienda incrementar la dosis de forma progresiva hasta 90 mg en la semana 3, 240 mg en la semana 5 y 600 mg en la semana 8 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skilarence-epar-product-information_en.pdf).
Nuestra paciente presentó los síntomas tomando 240 mg/día de DMF, por lo que podemos sólo especular que la eosinofilia sea dependiente de la dosis y que las dosis más altas utilizadas en la psoriasis (hasta 720 mg/día) puedan justificar la mayor incidencia en estos pacientes respecto a los pacientes con esclerosis múltiple.
Es importante tener en cuenta que la formulación comercial de la quetiapina es, en realidad, el fumarato de quetiapina, y que los comprimidos de 50 mg contienen, aproximadamente, 8 mg de fumarato. Además, la mayoría de los antipsicóticos atípicos puede causar eosinofilia y síntomas sistémicos. La eosinofilia secundaria a clozapina está bien documentada y hay descripciones de casos causados por quetiapina, risperidona, haloperidol, aripiprazol y olanzapina [7-10]. No hemos encontrado descripciones de eosinofilia secundaria a asenapina.

Concluyendo, la eosinofilia es rara en los pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular la quetiapina, que contiene fumarato.

Bibliografía

↵ 1. Toumi A, Yarrarapu SNS, Litaiem N. Wells Syndrome. Updated 2021 Jul 23. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532294/. Fecha última consulta: 01.09.2022.
↵ 2. Brown W, Suksaranjit P, Khor LL. Eosinophil-mediated cardiac injury possibly due to dimethyl fumarate. JACC Cardiovasc Imaging 2016; 9: 752-3.
↵ 3. Purchiaroni F, Salvetti M, Buscarinu MC, Annibale B. Eosinophilic gastroenteritis in a woman with multiple sclerosis on dimethyl fumarate. Neurology 2016; 87: 952-3.
↵ 4. Sheu J, Kattapuram SV, Stankiewicz JM, Merola JF. Eosinophilic fasciitis-like disorder developing in the setting of multiple sclerosis therapy. J Drugs Dermatol 2014; 13: 1144-7.
↵ 5. Dello-Russo C, Scott KA, Pirmohamed M. Dimethyl fumarate induced lymphopenia in multiple sclerosis: a review of the literature. Pharmacol Ther 2021; 219: 107710.
↵ 6. Mrowietz U, Barker J, Boehncke WH, Iversen L, Kirby B, Naldi L, et al. Clinical use of dimethyl fumarate in moderate-to-severe plaque-type psoriasis: a European expert consensus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 3-14.
↵ 7. Tsamakis K, Mueller C, Hortis I, Kallergi M, Tolos I, Alevyzakis E, et al. Association of antipsychotic use with raised eosinophil count. Exp Ther Med 2021; 21: 513.
↵ 8. Torroba-Sanz B, Mendez-Martínez E, Cacho-Asenjo E, Aquerreta-Gonzalez I. Permanent renal sequelae secondary to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome induced by quetiapine. Eur J Hosp Pharm 2021; 28: 285-8.
↵ 9. Rizos E, Tsigkaropoulou E, Lambrou P, Kanakaki M, Chaniotou A, Alevyzakis E, et al. Risperidone-induced acute eosinophilic pneumonia. In Vivo 2013; 27: 651-3.
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