RESUMEN
El pronóstico de los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico es generalmente pobre con medianas de supervivencia que varían entre los 6 y 15 meses. Se presenta un caso de un paciente con un carcinoma de orofaringe de debut metastásico que tiene tiene como particularidades la respuesta obtenida con quimioterapia con docetaxel en monoterapia tras una segunda línea de tratamiento con inmunoterapia previa, y el  el uso de la radioterapia con intención paliativa para reducir la carga tumoral,  logrado un  excelente control  locorregional de la enfermedad, la mejora de la cadidad de vida y el aumento de la supervivencia. La exposición previa a inmunoterapia puede inducir modificaciones en el microambiente tumoral que alteren la historia natural del desarrollo tumoral produciendo una sensibilización a las terapias subsecuentes.
Palabras clave:
cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de orofaringe, metastásico, inmunoterapia, radioterapia, quimioterapia.
Sumary
The prognosis of patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck is generally poor with median survival rates varying between 6 and 15 months. We present a case of a patient with a metastatic debut of an oropharyngeal carcinoma whose particularities are the response obtained with docetaxel chemotherapy in monotherapy after a second line of treatment with previous immunotherapy, and the use of radiotherapy with palliative intent to reduce the tumor burden, achieving excellent locoregional control of the disease, improving the quality of life and increasing survival. Prior exposure to immunotherapy may induce modifications in the tumor microenvironment that alter the natural history of tumor development leading to sensitization to subsequent therapies.
Keywords:
head and neck cancer, oropharyngeal carcinoma, metastatic, immunotherapy, radiotherapy, chemotherapy.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
CASO CLÍNICO
Anamnesis
Se presenta un varón de 53 años, sin alergias medicamentosas conocidas, trabaja como asesor fiscal. Destacan como antecedentes médicos una pancreatitis aguda sobre crónica de origen no enólico; y como antecedentes quirúrgicos un drenaje percutáneo por una colección intrabdominal y  una artroscopia por una rotura del tendón supraespinoso derecho. No presenta  hábito enólico y es exfumador con un índice paquetes-año de 20.
Inicia estudio por hallazgo en una tomografía axial computarizada (TAC) toracoabdominal de control solicitado por un cuadro de pancreatitis crónica, de nódulos pulmonares y adenopatías subcarinal y mediastínicas no presentes en controles previo. Como clínica al diagnóstico únicamente presentaba aparición de adenopatías laterocervicales izquierdas que había atribuido a infección odontogénica.
Exploración física
ECOG 0. Normohidratado y normocoloreado. Eupneico en reposo. Consciente y orientado, reactivo y participativo.
Cabeza y cuello
: Se palpa un conglomerado adenopático cervical izquierdo, no doloroso a la palpación, indurado y con aparente fijación a planos profundos. No se palpan adenopatías en otras estaciones cervicales, supraclaviculares ni axilares.
Auscultación cardiaca y pulmonar
: Ruidos cardiacos rítmico a 80 latidos por minuto, sin soplos ni extratonos con murmullo vesicular conservado.
Exploración neurológica:
Sin alteraciones.
Pruebas complementarias
En la TAC  mencionada previamente, realizada en octubre de 2018 destacan adenopatías mediastínicas significativas, siendo la de mayor tamaño en el espacio subcarinal de dimensiones aproximadas de 3 cm. En el parénquima pulmonar se visualizan dos imágenes nodulares en el lóbulo medio y en el lóbulo inferior izquierdo de 9 y 11 mm respectivamente, por lo que el paciente ingresa en el Servicio de Neumología para estudio.
En la TAC cervical se observa una lesión en espacio preepiglótico con extensión glótica, así como un conglomerado adenopático ya conocido.
Se lleva a acabo una exploración por otorrinolaringología poniendo de manifiesto en la fibrolaringoscopia una lesión en paladar blando y  úvula de aspecto ulcerado, sospechoso de malignidad llevando a cabo biopsia de dicha localización. No se objetivan lesiones preepiglóticas.
Se completa estudio de extensión mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con hallazgo además de los nódulos pulmonares ya conocidos, de adenopatías cervicales izquierdas en los niveles  IIb, III, Va, Vb y IV que forman al menos dos conglomerados adenopáticos de 41 y 49 mm con SUV de 10; adenopatía supraclavicular izquierda de 9 mm y SUV 5,72; adenopatías hipermetabólicas paratraqueales inferiores izquierdas y subcarinal y en hilio pulmonar derecho, la mayor de 28 mm y SUV 7.26. La captación en orofaringe y laringe resultó negativa (Imagen 1).
La anatomía patológica de la biopsia de la cavidad oral es de carcinoma escamoso infiltrante, moderadamente diferenciado (G2), de patrón queratinizante clásico. No se observan imágenes de invasión linfovascular en el material remitido. Un margen lateral está  afecto con el resto de márgenes libres. El estudio inmunohistoquimico para p16 resulta  negativo.
Diagnóstico
Ca escamoso infiltrante de orofaringe estadio IV (T3N3M1)
Tratamiento y evolución
El paciente inicia tratamiento de primera línea con quimioterapia con esquema EXTREME (cisplatino 100 mg/m
2
día 1, 5-fluoruracilo 1000 mg/m2 días 1 a 4, ambos cada 21 días, asociado a cetuximab 400 mg/m
2
una dosis seguido de 250 mg/m
2
/semanal). Tras 3 ciclos  de tratamiento con este esquema que completa entre  noviembre de 2018 y enero de 2019 se lleva a cabo una reevaluación por imagen mediante PET- TAC poniendo de manifiesto una  respuesta metabólica parcial de la enfermedad metastásica ganglionar y respuesta metabólica completa de las metástasis pulmonares situadas en língula y lóbulo medio (Figura 2). Buena tolerancia al tratamiento presentando nauseas grado 1, rash acneiforme grado 2 y eritrodisestesia palmo-plantar grado 2.
Se decidió en el Comité de Tumores de Cabeza y Cuello continuar hasta 6 ciclos de tratamiento para valorar posteriormente un tratamiento locorregional a nivel cervical en caso de conseguir una respuesta completa mediastínica. No obstante en la  PET-TAC realizado en mayo de 2019 tras completar 6 ciclos de quimioterapia con esquema EXTREME se aprecia una  progresión adenopática mediastínica y cervical izquierda comprometiendo la fosa supraclavicular izda. En la exploración física no se objetivan signos de recidiva a nivel faríngeo y la exploración laringoscópica pone de manifiesto una parálisis de la cuerda vocal izquierda sin alteraciones a otro nivel.
Dada la progresión con un intervalo dentro de los seis primeros meses tras la última dosis de platino, inicia tratamiento con  inmunoterapia con nivolumab en segunda línea en mayo de 2019 presentando progresión por criterios RECIST a los 2 meses de tratamiento, pero con mantenimiento de excelente estado clínico, por lo que se decide continuar hasta completar un total de 5 meses de tratamiento.
En octubre de 2019 el paciente presenta un ECOG 2 y requiere ingreso en Oncología Médica por mal control sintomático con clínica de disfonía, odinofagia y mal control del dolor precisando analgesia de tercer escalón. La exploración pone de manifiesto un gran conglomerado adenopático que infiltra el músculo externocleidomastoideo con exteriorización en la región posterior en el área VB. Adenopatías en áreas II, III, IV y V pétreas y adheridas con progresión de enfermedad en control de PET-TAC realizado (Imagen 2).
Tras una valoración conjunta del caso en el Comité  de Cabeza y Cuello se decide administrar radioterapia local cervical con intención paliativa con una dosis de 30 gy y fraccionamiento de 300 cGY (Imagen 3). Así mismo,  dado la mejoría del  estado general se inicia posteriormente tercera línea de tratamiento a la progresión a inmunoterapia con  docetaxel 75mg/m
2
.   en monoterapia. Se  obtiene una respuesta parcial clínica visible tras 4 ciclos de tratamiento, observándose únicamente una ulceración de 2 cm de diámetro con fibrina en la región cervical. En la reevaluación por imagen se constató respuesta parcial de conglomerado adenopático, con disminución de adenopatías mediastínicas, así como desaparición de nódulos pulmonares (Imagen 4).
DISCUSIÓN
El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) tiene su origen en las células epiteliales de la cavidad oral, faringe y laringe. Es la séptima causa de cáncer a nivel mundial con una incidencia anual de 700.000 casos
1
.
Entorno el 75-85% de los CECC son atribuibles a la exposición tabáquica y el alcohol, aunque la infección por papilomavirus humano (HPV) es una causa creciente, siendo la prevalencia de cáncer de orofaringe atribuible a HPV del 30%. Los pacientes con cáncer de orofaringe HPV-positivo presentan un mejor pronóstico que aquellos HPV-negativo
2
.
El pronóstico de los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico es generalmente pobre con medianas de supervivencia que varían entre 6 y 15 meses. A pesar de que la mayoría de pacientes diagnosticados en estadios precoces pueden ser curados con cirugía o radioterapia, aquellos con estadios localmente avanzados, que suponen dos tercios de los nuevos diagnósticos tienen una alta tasa de recurrencia, del 50% a los 5 años
3
.
Es importante la realización de una historia clínica detallada, reseñando hábitos tóxicos y hábitos sexuales, así como una exploración física detallada incluyendo inspección, palpación del cuello, y examen endoscópico directo. Para valorar la extensión tumoral, debe llevarse a cabo un diagnóstico por imagen mediante TAC o resonancia magnética (RM). La RM es superior a la TAC para la evaluación de la lengua, la diseminación perineural, la invasión de la base del cráneo y la invasión intracraneal. La PET-TAC es una herramienta de gran utilidad para el diagnóstico de la extensión nodal, las metástasis a distancia y los tumores sincrónicos. Se recomienda su realización en pacientes con estadios III-IV de la clasificación TNM o en aquellos casos con hallazgos equívocos en la TAC o en la RM
4
.
El diagnóstico histológico debe realizarse mediante una biopsia del tumor primario o una  punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de los ganglios linfáticos, siendo preferible la biopsia a la PAAF.
Se debe llevar a cabo una correcta evaluación histopatológica acorde a la clasificación de la 4ª edición de la World Health Organization (WHO)
5
. En todos los nuevos diagnósticos de carcinoma de orofaringe debe realizarse la evaluación del HPV mediante un examen inmunohistoquímico de p16, como marcador surrogado de positividad de HPV
6
. El informe anatomopatológico de la pieza quirúrgica debe incluir tamaño tumoral, número total de ganglios linfáticos resecados, incluyendo el número de ganglios afectos y la presencia de extensión extracapsular y extranodal, la infiltración perineural y la infiltración linfática, así como la afectación de los márgenes quirúrgicos (resección R0 ó R1). Para el CECC recurrente o metastásico la determinación de la expresión de PDL-1 debe ser evaluado
7
.
Una correcta estadificación tumoral es fundamental para un abordaje terapéutico correcto e individualizado de cada paciente. En la actualidad está vigente desde el año 2018 la 8ª clasificación TNM (Tumour Node Metastasis)
8
.
El tratamiento de la enfermedad localizada (estadios I-II) se basa en cirugía o radioterapia con tasas de control locorregionales y supervivencia similares sin haber sido comparadas directamente en ensayos clínicos randominzados
3
. Es por ello que debe realizarse una adecuada evaluación multidisciplinar teniendo en cuenta las potenciales limitaciones funcionales, la posibilidad de una abordaje de preservación de órgano,  las comorbilidades y los deseos del paciente.
En el escenario de la enfermedad recurrente o metastásica como en el caso clínico expuesto, la decisión terapéutica debe basarse en el estado funcional del paciente mediante el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o PS (Performance Status), las comorbilidades, la sintomatología y la expresión de PDL-1 determinado mediante CPS (combined positive score).
Aquellos pacientes que no han recibido quimioterapia o han progresado en un tiempo superior a 6 meses tras un tratamiento con platino debe considerarse las siguientes opciones terapéuticas:
Tratamiento con inmunoterapia con pembrolizumab
9
en monoterapia en caso de pacientes con PS 0/1, CPS elevado (³20) y poca carga sintomática .
Combinación de inmunoterapia con pembrolizumab y quimioterapia en pacientes muy sintomáticos en los que interesa una respuesta tumoral rápida
9
.
En los pacientes con un CPS entre 1 y 19 la combinación de inmunoterapia con pembrolizumab y quimioterapia con platino y 5-Fluoruracilo (5-FU) es el régimen de elección
10
.
En casos con CPS < 1 o bien contraindicación para recibir tratamiento con inmunoterapia los esquemas EXTREME
11
(combinación de cisplatino, 5-FU y cetuximab) o TPEX
12
(combinación basada en cisplatino, docetaxel y cetuximab) con un PS 0/1 son la opción de elección.
En los pacientes con un PS de 2 o superior, el mejor tratamiento de soporte es el tratamiento de elección , aunque debe considerarse ERBITAX
13
(paclitaxel y cetuximab).
Aquellos pacientes con un PS de 3/4 el mejor tratamiento de soporte es de elección.
El segundo escenario es aquel en el que existe una progresión de la enfermedad en un tiempo inferior a 6 meses tras un tratamiento con quimioterapia con al menos 200 mg/m
2
de cisplatino. La primera opción que considerar será el tratamiento con inmunoterapia con nivolumab
14
o pembrolizumab en aquellos pacients con TPS (tumor positive score) ³ 50%
15
. Según la carga sintomática o el PS el tratamiento con ERBITAX puede ser una opción
13
.
Otros tratamiento a considerar en líneas subsecuentes en función del estado general del paciente son tratamientos en monoterapia como docetaxel, paclitaxel, capecitabina, 5-FU o metotrexate, no hay evidencia de mayor eficacia entre ninguno de estos fármacos
16.
Se presenta un caso de cáncer de cabeza y cuello de debut mestastásico que tiene como particularidades la respuesta obtenida con quimioterapia con  docetaxel en monoterapia tras una segunda línea de tratamiento con inmunoterapia con nivolumab, con una supervivencia muy superior a la esperada. Así mismo, el el uso de la radioterapia con intención paliativa  logrado un  excelente control  locorregional de la enfermedad.
Se postula que la exposición previa a inmunoterapia puede inducir modificaciones en el microambiente tumoral que alteren la historia natural del desarrollo tumoral produciendo una sensibilización a terapias subsecuentes
17
.  Análisis retrospectivos sostienen esta hipótesis al mostrar resultados superiores a los esperados en tratamientos con quimioterapia  secuencial a inhibidores de control inmune
18 19
, incluso en aquellos pacientes que no respondieron de forma inicial como en el caso expuesto.
El uso de inmunoterapia en monoterapia en pacientes con alta carga tumoral  puede  no ser adecuado para el control de la enfermedad. Las nuevas estrategias de tratamiento basadas en combinación de tratamientos de inmunoterapia y quimioterapia son recientes opciones aprobadas y disponibles en la práctica clínica.
Ver anexo
BIBLIOGRAFÍA
Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, et al. Estimating the global cancer incidence and mor- tality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941–53.
Taberna M, Mena M, Pavón MA, et al. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. 2017;28(10):2386-2398.
Chow L. Head and neck cancer. N Eng J Med. 2020;382(26):60–72.
Mesia R, Iglesias L, Lambea J, Martínez-Trufero J, Soria A, Taberna M, Trigo J, Chaves M, García-Castaño A, Cruz J. SEOM clinical guidelines for the treatment of head and neck cancer (2020). Clin Transl Oncol. 2021 May;23(5):913-921.
El-Naggar AK, Chan JKC, Takata T, et al. The fourth edition of the head and neck World Health Organization blue book: editors’ perspectives. Hum Pathol. 2017;66:10-12.
Fakhry C, Lacchetti C, Rooper LM, et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas: ASCO Clinical Practice Guideline endorsement of the College of American Pathologists guideline. J Clin Oncol. 2018;36(31):3152-3161.
Machiels JP, René LC, Golusinski W, Grau C, Licitra L, Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1462-1475.
O’Sullivan B. Head and neck tumours. In: Brierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C, eds. UICC TNM Classification of Malignant Tumours. 8 ed. Chichester: Wiley; 2017:17-54.
Burtness B, Harrington K, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or meta- static squamous cell carcinoma of the Head and Neck (KEY- NOTE-048): a randomized, open-label, phase-III study. Lancet. 2019;394(10212):1915–28.
Pembrolizumab European Assessment Report EMA/ CHMP/591139/2019. https://www.ema.europa.eu/en/docum ents/variation-report/keytruda-h-c-3820-ii-0065-epar-assessment -report-variation_en.pdf.
Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008;359(11):1116–27.
Guigay J, Fayette J, Mesia R, Lafond C, Saada-Bouzid E, Geof- frois L, et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). J Clin Oncol. 2019;37:A6002.
Hitt R, Irigoyen A, Cortes Funes H, Grau JJ, García-Sáenz JA, Cruz-Hernandez JJ. Phase II study of the combination of cetuxi- mab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck. Ann Oncol. 2012;23:1016–22.
Ferris R, Blumenschein G, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Lici- tra L, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375:1856–67.
Cohen EW, Soulières D, Le Tourneau C, Dinis J, Licitra L, Ahn MJ, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;393(10167):156–67.
El Rassy E, Assi T, Bakouny Z, El Karak F, Pavlidis N, Ghosn M. Comparison of second-line treatments of recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Future Oncol. 2019;15(8):909–23.
Saleh K, Khalifeh-Saleh N, Kourie HR, Nasr F, Chahine G. Do immune checkpoint inhibitors increase sensitivity to salvage chemotherapy? Inmunotherapy 2018;10:163-165.
Aspeslagh S, Matias M, Palomar V, et al. In the immuno­oncology era, is anti­PD­1 or anti­PD­L1 immunotherapy modifying the sensitivity to conventional cancer therapies?
Eur J Cancer
2017; 87: 65–74.
Saleh K, Daste A, Martin N, et al. Response to salvage chemotherapy after progression on immune checkpoint inhibitors in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck.
J Clin Oncol
2018; 36: 6015.
Categorías
Oncología
,
Radiodiagnóstico y Radioterapia
Etiquetas
cáncer
,
cáncer de cabeza y cuello
,
carcinoma de orofaringe
,
caso clínico
,
inmunoterapia
,
metastásico
,
quimioterapia
,
radioterapia
Miopericarditis aguda en contexto de faringoamigdalitis: a propósito de un caso
Hematoma subdural: el gran simulador