RESUMEN
Introducción El síndrome de rotura de Varsovia es una alteración genética muy poco frecuente originada por variantes patógenas bialélicas en el gen DDX11, implicado en la cohesión de las cromátidas hermanas, que pertenece al grupo de las cohesinopatías. Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, con otras manifestaciones menos frecuentes: dismorfia facial, anomalías esqueléticas, cardíacas, cutáneas y genitourinarias. Caso clínico Presentamos a un varón con las manifestaciones cardinales del síndrome: bajo peso en el nacimiento, microcefalia congénita grave y sordera neurosensorial con agenesia de los nervios cocleares. También presenta cardiopatía, hipospadias, criptorquidia, anomalía cutánea y pies planos. En el exoma se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), heredadas cada una de un progenitor. Conclusión Revisamos a los 23 pacientes descritos con el síndrome en la bibliografía, tanto desde el punto de vista clínico como desde el genético. Analizamos el significado etiopatógeno de las variantes de nuestro caso basándonos en los datos moleculares y las funciones celulares de DDX11 de los estudios publicados. Debido al solapamiento clínico con los síndromes con rotura cromosómica y las cohesinopatías, debemos realizar el diagnóstico diferencial con estas entidades, fundamentalmente la anemia de Fanconi, el síndrome de rotura de Nijmegen, el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Roberts. En la práctica clínica, debemos sospechar este síndrome en el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia grave y sordera neurosensorial.
Palabras claveAnomalías coclearesCohesinopatíasDDX11MicrocefaliaSíndrome de rotura de VarsoviaSíndromes de rotura cromosómica

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome de rotura de Varsovia es una enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente debida a variantes patógenas bialélicas en el gen que codifica la helicasa de ADN DDX11 [1,2]. Pertenece al grupo de las cohesinopatías, patologías originadas por variantes patógenas en genes que codifican subunidades del complejo de la cohesina o proteínas con papeles reguladores en el proceso de cohesión de las cromátidas hermanas. DDX11 actúa como regulador de la cohesión y es importante para el pareado funcional en la síntesis del ADN y el establecimiento de la cohesión en las horquillas de replicación [1].
Clínicamente se caracteriza por la tríada de retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, presente en todos los pacientes descritos [2-9]. Otras manifestaciones son dismorfia facial, anomalías esqueléticas y cardíacas, y alteraciones de pigmentación cutánea y genitourinarias. En un porcentaje de pacientes se ha demostrado en el estudio citogenético de células tratadas con diepoxibutano y mitomicina C defectos de cohesión de las cromátidas hermanas, y presentan un incremento de roturas cromosómicas con división prematura del centrómero y separación prematura de las cromátidas [2-6,8].
Hasta la fecha hemos identificado 23 casos de síndrome de rotura de Varsovia en la bibliografía. El primer caso, en 2010, fue un niño de Varsovia estudiado en Ámsterdam [3] con aumento de roturas cromosómicas, en el que se identificaron variantes bialélicas en el gen DDX11, causantes del fenotipo celular alterado del paciente en los estudios funcionales realizados. El origen del paciente y el hallazgo citogenético originaron la denominación del síndrome.
Aunque hay descritos pacientes con diferentes orígenes étnicos, no hemos encontrado en la bibliografía ningún paciente español, y sólo un caso es de origen latinoamericano, uruguayo [2]. Presentamos a un paciente español con las manifestaciones cardinales del síndrome en el que se han identificado dos variantes probablemente patógenas en heterocigosis en el gen DDX11, heredadas cada una de uno de sus progenitores.

Caso clínico
Varón, nacido de segunda gestación espontánea de madre de 40 años, padre de 51. Sin consanguinidad. Sin historia familiar. Embarazo controlado de curso normal. Triple cribado del primer trimestre de riesgo bajo. Serología de infección connatal negativa, con rubéola inmune. Ecografías prenatales sin alteraciones. Cesárea a las 28 semanas por sospecha de pérdida de bienestar fetal. Peso en el nacimiento, 710 g (P 3-10). Longitud, 35 cm (P 10-25). Perímetro cefálico, 21 cm (<<P 3). Fenotipo microcéfalo expresivo, facialmente frente con inclinación hacia atrás, diámetro bifrontal estrecho, ojos prominentes, hendiduras palpebrales con inclinación hacia arriba, hipoplasia de alas nasales y pabellones auriculares en proporción grandes; el resto normal, excepto una lesión hipopigmentada en la espalda que sigue las líneas de Blaschko, hipospadias peneano, criptorquidia bilateral y soplo cardíaco. Sin morbilidad neonatal grave. No pasó el cribado auditivo en ambos oídos.
Estudios realizados: serología de infección connatal negativa (lúes, toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes simples 1 y 2, parvovirus B19, enterovirus, parechovirus y Zika). Ecocardiografía-Doppler: comunicación interventricular muscular (1,5 mm), no restrictiva. Ecografías cerebrales seriadas sin alteraciones. Estudio oftalmológico: sin signos de coriorretinitis. Resonancia magnética cerebral (35 semanas): sin hallazgos patológicos, girificación normal para su edad, sin alteración de la migración, leve aumento del espacio extraaxial. Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral: ondas desestructuradas en ambos oídos, no se observa onda V a 100 dB, diagnósticas de hipoacusia profunda bilateral (Figura). Tomografía axial computarizada y resonancia de los oídos: cócleas hipoplásicas con cavidad común en ambos oídos y agenesia del nervio coclear bilateral. Array de hibridación genómica comparada (KaryoNIM® 180K): arr(1-22)x2,(XY)x1. Exoma clínico trío con el análisis de 9.447 genes, incluyendo todos los genes asociados a enfermedad según la OMIM en la fecha del estudio (método de captura, SureSelectXT Human All EXon V6 Agilent Technologies; amplificación y secuenciación, plataforma Ilumina HiSeq; profundidad media de lectura, 153,94×; y cobertura, ≥20× 97,81%): se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), la primera heredada del padre y la segunda de la madre. Se han identificado tres variantes en heterocigosis, de herencia paterna, dos de significado incierto, y una probablemente patógena, en diferentes genes no compatibles con el fenotipo y/o el patrón de herencia.

Figura. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral del paciente, en los que se observan ondas desestructuradas en ambos oídos, sin observarse onda V a 100 dB, diagnósticos de hipoacusia profunda bilateral.

Evolución: ante la malformación coclear con agenesia de los nervios, se colocó un implante de tronco con respuesta auditiva funcional muy parcial. Actualmente, a los 4 años, sólo emite algún sonido diferencial muy básico. Sí presenta muy buena intencionalidad con los objetos, tiene autonomía para comer y vestirse solo, hace puzles de nueve piezas y se integra en el juego social. Desarrollo motor, grueso y fino, adecuado para su edad. Otros problemas evolutivos: comunicación interventricular sin repercusión hemodinámica y evolución espontánea al cierre. Hipospadias, intervenido en dos ocasiones. Pies planos laxos pronados tratados con ortesis y posteriormente con plantillas. Inicio epiléptico a los 3,5 años, buen control con levetira­cetam sin nuevas crisis. Resonancia cerebral a los 4 años normal. Antropometría (4 años): peso, 16,2 kg (–0,73 desviaciones estándar); talla, 104,5 cm (–0,45 desviaciones estándar); y perímetro cefálico, 40 cm (–8,97 desviaciones estándar).

Discusión
La tríada retraso del crecimiento pre-, y en la mayoría de los casos también posnatal, microcefalia y sordera neurosensorial representa las manifestaciones clínicas cardinales del síndrome. La dismorfia facial, la clinodactilia y las alteraciones de pigmentación de la piel están presentes en la mayoría de los casos. Otras manifestaciones en un número menor de casos son anomalías esqueléticas, cardíacas y genitourinarias, presentes en nuestro paciente. Evolutivamente, la mayoría de los casos presentan discapacidad intelectual no sólo en relación con la sordera, y los pacientes precisan implantes cocleares, o en el tronco, cuando asocian hipoplasia del nervio, como en nuestro caso. La tabla I resume los fenotipos clínicos de los pacientes de la bibliografía [2-9] y de nuestro paciente.
Por lo tanto, el síndrome de rotura de Varsovia presenta una expresividad clínica variable y se solapa clínicamente tanto con los síndromes de rotura cromosómica como con las cohesinopatías. El mayor solapamiento, que constituyó la sospecha diagnóstica en el primer paciente descrito [3], es la anemia de Fanconi, otro síndrome de inestabilidad cromosómica, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de anemia. También se solapa con el síndrome de rotura de Nijmegen, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de inmunodeficiencia grave y ningún paciente de los descritos ha desarrollado cáncer. El caso de más edad con síndrome de rotura de Varsovia falleció a los 64 años sin evidencia de cáncer [2]. El espectro clínico del síndrome de rotura de Varsovia también se solapa con el síndrome de Cornelia de Lange y con el síndrome de Roberts, dos cohesinopatías, y se diferencia en la no presencia de reducción de los miembros, sí presente en ambos.
Nuestro paciente presenta de forma muy expresiva la tríada clínica característica: microcefalia, retraso del crecimiento prenatal y sordera neurosensorial. También presenta cardiopatía, hipospadias, alteración cutánea y pies planos. La epilepsia, presente en nuestro caso, está descrita en cinco pacientes de la bibliografía [2,7,9], así como diferentes anomalías en la neuroimagen en ocho casos [2,7,9], no presentes en nuestro paciente (Tabla I).

Tabla I. Manifestaciones clínicas de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia de la bibliografía.

Nuestro caso

% total especificados

Sexo

12 varones

11 mujeres

Varón

54%, varones 46%, mujeres

Origen

11 europeos (46%)

7 árabes
(29%)

2 estado-unidenses
(8%)

2 judíos askenazíes (8%)

1 uruguayo
(4%)

Sí

No

NE

Nuestro caso

% del total especificados

Consanguinidad

7

16

No

29%

Microcefalia

23

0

Sí

24/24 (100%)

Retraso del crecimiento intrauterino

20

0

3

Sí

21/21 (100%)

Sordera

21

0

2 (fetos)

Sí

22/22 (100%)

Frente con inclinación hacia atrás

16

0

7

Sí

17/17 (100%)

Epicanto

14

3

6

No

14/18 (78%)

Nariz bulbosa

11

0

12

No

11/12 (92%)

Retrognatia

16

1

6

No

16/18 (89%)

Narinas pequeñas

9

1

13

Sí

10/11 (91%)

Orejas pequeñas/displásicas

9

2

12

No

9/12 (75%)

Clinodactilia

14

2

7

No

14/17 (82%)

Alteraciones cutáneas

15

4

4

Sí

16/20 (80%)

Anomalías esqueléticas

7a

3

13

Síb

8/11 (73%)

Cardiopatía

5c

6

12

Síd

6/12 (50%)

Anomalías genitourinarias

4e

4

15

Síf

5/9 (56%)

Hipotiroidismo congénito

5

1

17

No

5/7 (71%)

Anomalía cerebral

8

1

14

No

8/10 (80%)

Discapacidad intelectual

19

1

3

Sí

20/21 (95%)

Epilepsia

5

3

15

Sí

6/9 (67%)

NE: no especificado. a Hipoplasia de los pulgares. Hipoplasia del peroné. Pies equinos varos. Craneosinostosis. Acortamiento primer metacarpiano bilateral. Limitación bilateral a la extensión de los codos. Luxación del codo; b Pies planos laxos pronados; c Comunicación interventricular (dos). Tetralogía de Fallot. Persistencia del ductus arterioso. Comunicación interauricular; d Comunicación interventricular; e Riñón displásico. Riñón multiquístico. Hipospadias. Criptorquidia. f Hipospadias. Criptorquidia.

En la tabla II se describen las variantes en el gen DDX11 de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia [2-9].

Tabla II. Variantes descritas en los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia.

Referencia

Casos

Variante 1
ADN

Proteína

Variante 2
ADN

Proteína

Homocigosis

2

Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Pacientes 4 y 5
Pacientes 6 y 7

c.169G>C
c.1403dupT
c.1930G>A
c.2571C>A
c.1946-1948del

p.G57R
p.S469V fs*31
p.V644M
p.S857R
p.G650del

c.2692-1G>A
c.419G>A
c.2114G>A
c.1672C>T
c.1763-1G>C

p.K897_F898ins25
p.R140Q
p.C705Y
p.R558*
p.G588A fs*6

No
No
No
No
No

3

Paciente 1

c.2271+2T>C

p.C754P fs*9

c.2689-2691del

p.K897del

No

4

Pacientes 1, 2 y 3

c.788G>A

p.R263Q

c.788G>A

p.R263Q

Sí

5

Paciente 1

c.638+1G>A

Splicing

c.1888delC

p.R630F fs*23

No

6

Pacientes 1 y 2

c.1523T>G

p.L508R

c.1949-1G>A

Splicing

No

7

Paciente 1
Paciente 2
Pacientes 3 y 4
Paciente 5

c.606delC
c.1133G>C
c.2576T>G
c.2638dupG

p.Y202*
p.R378P
p.V859G
p.A880G fs*94

c.2372G>A
c.1133G>C
c.2576T>G
c.2638dupG

p.R791Q
p.R378P
p.V859G
p.A880G fs*94

No
Sí
Sí
Sí

8

Pacientes 1 y 2

c.2507T>C

p.L836P

c.907-920del

p.K303E fs*22

No

9

Pacientes 1 y 2

c.1763-1G>C

Splicing

c.1763-1G>C

Splicing

Sí

Nuestro caso

Paciente 1

c.1403dup

p.S469V fs*32

c.2371C>T

p.R791W

No

En los casos con estudio funcional se han identificado niveles de expresión de la proteína DDX11 significativamente disminuidos, lo que sugiere que al menos uno de los alelos patógenos es hipomórfico y codifica una proteína con actividad parcial [2-4,7-9]. Su etiopatogenia no se conoce bien, debido, fundamentalmente, a la ausencia de modelos animales de la enfermedad, el modelo de ratón knock-out presenta letalidad embrionaria; y al conocimiento limitado de las funciones celulares de DDX11 [1,2,7,8]. El hallazgo en células humanas de que la carga de cohesina en la cromatina está promovida por DDX11 [10] postula un papel principal de esta helicasa de ADN en el despliegue de los programas de transcripción de genes evolutivamente conservados durante el desarrollo embrionario.
Las dos variantes presentes en nuestro paciente, clasificadas como probablemente patógenas según los criterios del American College of Medical Genetics/Association for Molecular Pathology, concuerdan con el fenotipo. La primera, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32), es una duplicación de un nucleótido que desplaza el marco de lectura originando un codón de parada 31 aminoácidos después. La segunda, c.2371C>T; p.(Arg791Trp), es un cambio de nucleótido que condiciona una sustitución de aminoácido; una sustitución en la misma posición proteica está presente en otro paciente de la bibliografía [7], aunque el aminoácido que origina es glutamina en lugar de triptófano. Este aminoácido está situado en la vecindad de la caja conservada helicasa V, y se postula su mutación altamente deletérea para la función proteica [1]. Con estos datos, aun sin haber realizado estudios funcionales en nuestro paciente, podemos postular una alteración importante de la función proteica, origen del fenotipo.
Aunque el gen DDX11 puede actuar como supresor tumoral, no se ha descrito la presencia de cáncer en ningún paciente de la bibliografía [2-9], por lo que, en el momento actual, no hay evidencia para establecer un protocolo de seguimiento anticipatorio de tumores en estos pacientes.
Clínicamente, debemos sospechar este síndrome de rotura de Varsovia desde el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino y microcefalia grave en el que hayamos descartado otras causas etiológicas no genéticas, sobre todo si, además, no pasa el cribado auditivo, y asegurarnos de que si la estrategia de diagnóstico genético es un exoma dirigido a genes causales de microcefalia congénita, éste incluye el gen DDX11.

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