RESUMEN
La aparición en metástasis óseas en la evolución del cáncer en un estadio avanzado es un evento habitual aumentando la morbilidad de los pacientes. Las complicaciones relacionadas con estas metástasis pueden convertirse rápidamente en una amenaza para la vida o para el bienestar y la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
La radioterapia es un tratamiento sintomático eficaz en la paliación de los síntomas derivados de las complicaciones de estas metástasis óseas. La radioterapia estereotáxica extracraneal (SBRT) presenta ventajas sobre la radioterapia convencional. Mejora la respuesta del dolor gracias a la administración de una mayor dosis biológica equivalente y, en la enfermedad oligometastásica, permite aumentar el control local, mejorando así, la supervivencia junto con los nuevos tratamientos sistémicos.
Palabras clave
: cáncer, Krukenberg, oligometástasis, radioterapia, hueso, SBRT.
Abstract
The appearance of bone metastases in the evolution of advanced stage cancer is a common event increasing the morbidity of patients. Complications related to these metastases can quickly become life-threatening or threatening to the well-being and quality of life of cancer patients.
Radiotherapy is an effective symptomatic treatment in the palliation of symptoms arising from the complications of these bone metastases. Extracranial stereotactic radiotherapy (SBRT) has advantages over conventional radiotherapy. It improves pain response due to the administration of a higher equivalent biological dose and, in oligometastatic disease, allows increased local control, thus improving survival in association with new systemic treatments.
Keywords:
cancer, Krukenberg, oligometastatic, radiation therapy, bone, SBRT, SABR.
Introducción
La afectación ósea metastásica es un hecho frecuente en los pacientes con cáncer avanzado desarrollándose hasta en el 70% de los pacientes durante el curso de su enfermedad. Éstas son una causa importante de morbilidad provocando complicaciones como dolor, fracturas patológicas, deterioro del estado general y funcional, hipercalcemia y deterioro neurológico reduciendo significativamente la calidad de vida. El manejo suele ser multidisciplinar, pero la radioterapia externa es el tratamiento de primera elección, reconocido por su eficacia sintomática y por impacto positivo en la calidad de vida. (1)
Históricamente, la radioterapia convencional se ha centrado en el alivio sintomático. Aproximadamente el 60% de los pacientes experimenta un alivio del dolor y el 25% una respuesta completa en la zona tratada, siendo la duración media de la paliación de aproximadamente 4 meses (2,3,4).Existen varios regímenes de radioterapia en función de las características del paciente desde fracciones únicas de 8 Gy a tratamientos hipofraccionados (20-30Gy). En la actualidad, desde su publicación en la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO) en 2013, se recomienda el uso de radioterapia con regímenes de corta duración como 8 Gy en una sesión única, para el tratamiento de las metástasis óseas no complicadas dado el control del dolor equivalente al de regímenes más fraccionados (>10 fracciones) (2, 4, 5,6).
Gracias a la innovación terapéutica con los nuevos tratamientos sistémicos, la supervivencia global del cáncer metastásico ha mejorado, dando lugar al concepto de paciente oligometastásico. (7) Los pacientes oligometastásicos representan un subconjunto de pacientes metastásicos con baja carga de enfermedad (inferior o igual a 3-5 metástasis) potencialmente adecuados para el tratamiento local con el fin de obtener el control macroscópico de la enfermedad y prolongar la supervivencia. Se ha observado el aumento de supervivencia (más de 22% a los 6 meses) en los pacientes con afectación oligometastásica en la columna vertebral frente a los polimetastásicos (>5 lesiones), independientemente de las modalidades de tratamiento. (3, 8)
La evolución de la radioterapia ha hecho que sea posible realizar planes de tratamiento de alta precisión administrándose mediante dosis muy altas por fracción, limitando la dosis de radiación a las estructuras tisulares normales cercanas.(9)La radioterapia esterotáxica extracraneal o SBRT sobre lesiones óseas metastásicas se desarrolló con la intención de administrar una dosis biológicamente equivalente (BED) más alta de forma hipofraccionada en comparación con la radioterapia convencional. La intención era maximizar el control local y del dolor, permitiendo el enfoque curativo de las lesiones mestastásicas mediante la administración de una dosis elevada por fracción en un volumen reducido, protegiendo al mismo tiempo los órganos de riesgo. Este hecho ha cambiado el paradigma del tratamiento local de las metástasis óseas (4) .Las dosis y los esquemas de fraccionamiento utilizados para la SBRT son muy variables. Los regímenes más comunes utilizados incluyen de 24 a 27 Gy en 2 o 3 fracciones y de 30 a 35 Gy en 3 o 5 fracciones (1,9).
A continuación, se desarrolla el caso de una paciente con tumor de Krukemberg o metástasis ovárica principalmente de origen digestivo que se realizó una SBRT sobre una metástasis ósea vertebral con intención radical como control local a ese nivel.
Caso clínico
Paciente de 20 años sin alergias medicamentosas conocidas con antecedentes de otitis serosa bilateral que precisó colocación de drenajes en 2006 y fumadora de medio paquete de tabaco al día consulta en octubre 2019 por dolor abdominal acompañado de edema en extremidades inferiores sin signos de trombosis venosa profunda por ecco-doppler diagnosticándose de posible síndrome May Thurner o estenosis de vena ilíaca común izquierda.
Acude de nuevo a urgencias en noviembre de 2019 por aumento del dolor abdominal realizándose ecografía abdominal en la que se visualizan múltiples adenopatías subcentimétricas peripancreáticas, lumboaórticas e ilíacas. Se realiza un TAC en el que se aprecia pancreatitis aguda edematosa intersticial junto con extensa colección inflamatoria peripancreática y múltiples adenopatías peripancreáticas, mesentéricas, periaórticas y en cadenas ilíacas e inguinales bilaterales. Ingresa para completar estudio en el que se realiza resonancia magnética y gastroscopia sin hallazgos por lo que se da de alta para continuar estudio de forma ambulatoria.
Acude en febrero de 2020 a urgencias por aumento del edema en extremidades inferiores y genitales externos e ingresa para continuar estudio. Estudios realizados:
Analítica sanguínea con marcadores tumorales: 4 1690 CA 19.9 2103; CEA: 11; CA 125 119; HE 4 251.
Colonoscopia y gastroscopia sin hallazgos patológicos
TAC cervico-toraco-abdomino-pélvico: Múltiples adenopatías supra- e infraclaviculares izquierdas, la dominante de 16 x11mm. Adenopatías axilares izquierdas de 10mm de diámetro máximo, de aspecto patológico. Adenopatías mediastínicas paratraqueales inferiores derechas, a nivel de la salida de los TSA izquierdos, subcarinales e hiliares bilaterales. Múltiples adenopatías mesentéricas y en cadenas ilíacas primitivas bilaterales e inguinales bilaterales. Anejo derecho con folículo ovárico de 17 mm. En cavidad centroabdomninal se observa una masa sólido-quística de 92 x 65 mm con realce y gruesas tabicaciones que supuestamente parece depender del anejo izquierdo que impresiona de naturaleza neoplásica. Dudosa afectación metastásica de la densidad ósea en masa lateral izquierda de C1. (Imagen 1.)
PET-TAC: Lesión hipermetabólica en región lateral e inicio del arco posterior izquierdo de C1, SUV máx. 17, sugestiva de patología maligna (Imagen 2); pequeñas adenopatías retromandibular izquierda y en nivel ganglionar cervical III izquierdo, SUV máx 2.59; lesión hipermetabólica con densidad partes blandas supraclavicular izquierda de 16x12x19 mm SUV máx 4.65; lesión hipermetabólica con densidad de partes blandas localizadas en la encrucijada cérvico torácica izquierda, de 2.3x2x2 cm, por detrás de carótida común izquierda, SUV máx 4.77; adenopatías paratraqueal inferior derecha, subcarinal, SUV máx 4.47 e hiliar derecha SUV máx 3, la de mayor tamaño y más activa la subcarinal. Aumento de densidad grasa y colección peripancreática, perivesicular, subhepática y en raíz de mesenterio, con refuerzo de fijación de glucosa, SUV máx 4.35; adenopatías hipermetabólicas intramesentéricas, más numerosas izquierdas, SUV máx 3.38; adenopatías con moderada captación de glucosa ilíacas externas derechas, SUV máx 2.21 e inguinal derecha, SUV máx 2.3; imagen quística anexial localizada en pelvis menor, con densidad discretamente heterogénea de 10.6×6.7×7, SUV máx 3.34; hígado, bazo, riñones y suprarrenales sin alteraciones. No se aprecian nódulos pulmonares sugestivos de malignidad.
Con los hallazgos por imagen se decide realizar biopsia de la adenopatía supraclavicular izquierda con diagnóstico anatiomopatológico de infiltración por adenocarcinoma (patrón de infiltración vascular linfática/linfangitiscarcinomatosa). Orientaría a un origen mucinoso ovárico o un posible origen digestivo alto, en cuyo caso la masa anexial izquierdo pudiera corresponder a un tumor de Krükenberg.
Tras los resultados anatomopatológicos inicia tratamiento el 12/03/2020 con
carboplatino, paclitaxel y bevacizumab
de primera linea x4 ciclos. En el TAC de reevaluación del tercer ciclo se observa disminución global de tamaño de las adenopatías y leve disminución de tamaño de la tumoración anexial.
Dada la respuesta radiológica parcial el 24 de junio de 2020 se realiza histerectomía total, doble anexectomía, omentectomía, apendicetomía, biopsias de implantes en meso intestinal y muestreo ganglionar pélvico. En la cirugía se observa anejo izquierdo con masa sólida de 9 cm y nódulo rugoso de 1x1cm en cúpula vaginal anterior junto con placa adenopática de 5-6 cm sobre venas renales y asas intestinales con siembra miliar dispersa. La anatomía patológica confirmó metástasis de adenocarcinoma mucinoso con áreas de células en anillo de sello o tumor de KRUKEMBERG. Frecuentes imágenes de invasión linfovascular en ambas regiones parametriales, trompa izquierda, cérvix, implante en intestino delgado y apéndice cecal. Presencia de metástasis en uno de los dos ganglios linfáticos incluidos (1/2). Estudio inmunohistoquímico: positividad para MUC5A, CK7, CK20, Ber-EP4, SMD4 y focal CDX2, siendo negativa para CK17, SATB2 Y MUC2A. BRCAg no mutada.
Los resultados del estudio inmunohistoquímico abogan en favor de un origen gastrointestinal del tumor primario, especialmente en estómago y en segundo lugar sistema pancreato-biliar.
Con estos hallazgos la paciente se diagnostica de adenocarcinoma mucinoso de origen probablemente digestivo estadio IVB (Krukemberg) con afectación ganglionar supra e infradiafragmática, y osea
(C1).
Continúa el tratamiento con quimioterapia adyuvante tras la cirugía hasta completar 8 ciclos el 5/10/20
Derivada a nuestro servicio para valoración de tratamiento sobre C1.  Previo al mismo se solicita una RM cervical:
RM (02/09/2020):
Alteración de la intensidad de señal en masa lateral izquierda de C1 en relación con sus antecedentes (PET TC previo con lesión metastásica). No identificando masa de partes blandas ni lesiones sugestivas de fractura patológica.
La simulación del tratamiento se realizó en decúbito supino con máscara termoplástica de inmovilización. Las imágenes fueron obtenidas por scanner con cortes de 2mm y se realizó fusión con las imágenes del RM en secuencias T1 y T2 y las del PET-TAC.  La dosis prescrita fue de 5 sesiones de 20 Gy sobre la vértebra C1 y un boost de 25 Gy sobre el GTV (gross tumor volumen).  En la dosimetría y planificación se utilizó el programo MONACO. La prescripción del GTV/CTV/PTV y los valores de tolerancia de los órganos de riesgo fueron concordantes con las recomendaciones del consenso Internacional para Radiocirugía (Imagen 3). (10) El tratamiento se realizó con el acelerador lineal SINERGY ELEKTA con técnica IMRT con fotones de 6 MV. Se realizó comprobación del posicionamiento con cone-beam CT antes de cada sesión de tratamiento. El tratamiento se realizó entre el 13 y el 17 de octubre de 2020.
Inicia capecitabina de mantenimiento 500mg 3-0-3 el 2.11.2020 con marcadores tumorales en ese momento de ca125: 37 y ca19.9: 1599.
En TAC de reevaluación en enero de 2021 Criterios globales de respuesta parcial. Cambios postquirúrgicos, sin masas remanentes. No se identifican enfermedad linfática, sin adenopatías patológicas en este estudio. Sin evidencia de metástasis óseas (Imagen 4). Normalización de la lesión previa en conjunción craneocervical izquierda. Marcadores tumorales: ca125 64 ca19.9: 1179
Acude a urgencias el 22/3/2021 por disnea. Se solicita TAC torácico urgente en el que se visualiza progresión tumoral (aumento en número y tamaño de metástasis ganglionares mediastínicas superiores, prevasculares y broncopulmonares izquierdas, aparición de ascitis a nivel de pelvis y aumento de tamaño de lesión pseudonodular a nivel de hilio esplénico sugestiva de implante), derrame pleural bilateral, siendo el derecho masivo con colapso completo de los lóbulos medio e inferior y prácticamente completa del lóbulo superior. Marcadores tumorales ca19.9 5000 ca 125 309. Se realiza talcaje derecho y pleurodesis química izquierda.
Inicia nuevamente en abril quimioterapia con taxol con múltiples ingresos posteriores por aumento de disnea y ascitis. En julio 2021 ingresa por anasarca y probable trombosis o linfangitis. Durante su ingreso la paciente presenta empeoramiento de su estado general, hipotensión y anuria. Tras realizar un episodio de vómito en poso de café finalmente la paciente fallece el 30/07/20.
Discusión
El tumor de Krukenberg es una enfermedad metastásica en el estroma fibroblástico de los ovarios compuesta por células de anillo de sello ricas en mucina. En la mayoría de los casos, se atribuye al estómago como neoplasia primaria hasta en el 70% de los casos. Éste junto con los cánceres colorrectales representan casi el 90% de las localizaciones primarias. Otros lugares menos comunes descritos en la literatura son la mama, el apéndice, el intestino delgado, la vesícula biliar, la vejiga urinaria, el tracto biliar, el páncreas, la ampolla de Vater o el cuello uterino. Aproximadamente el 10% de los tumores de ovario son masas metastásicas, de las cuales casi el 50% son tumores de Krukenberg. Radiológicamente, los tumores de Krukenberg aparecen como masas complejas semisólidas con proporciones variables de componentes sólidos y quísticos El diagnóstico del tumor de Krukenberg implica una cuidadosa evaluación radiológica principalmente de las localizaciones gastrointestinales. Los tumores de Krukenberg en muchos casos permanecen asintomáticos hasta que están muy avanzados y, con frecuencia, su detección precede al diagnóstico del tumor primario (11). Las características son inespecíficas, como el dolor abdominal, la pérdida de peso y el aumento del perímetro abdominal (12, 13).
El tumor de Krukenberg tiene un mal pronóstico con una supervivencia media de 14 meses debido a su diagnóstico tardío, agresividad y la escasa eficacia de los tratamientos. Actualmente los tratamientos disponibles consisten en cirugía citorreductora (la resección completa muestra los resultados más esperanzadores en la supervivencia), quimioterapia y/o quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) (14, 15, 16,17).
La radioterapia actualmente tan solo tiene un papel como tratamiento para el dolor, la hemorragia o los síntomas neurológicos relacionados en el tumor de Krukenberg.
En algunos pacientes, existe un estadio intermedio entre el cáncer localmente avanzado y la enfermedad metastásica generalizada en el que el cáncer se limita a unas pocas localizaciones o pacientes oligometastásicas. La guía de consenso ESTRO-ASTRO para el tratamiento de la enfermedad oligometastásica destaca el cambio de la utilización de radioterapia con intención puramente paliativa a considerar la radioterapia estereotáxica ablativa en pacientes con enfermedad limitada para proporcionar un control local duradero, observándose hasta en el 80% de los casos ausencia de tumor residual tras la evaluación anatomopatológica en pacientes intervenidos y mejorar potencialmente la supervivencia libre de progresión.  (3,5,9) La SBRT en las neoplasias ginecológicas oligometastásicas se asocia con tasas de respuesta y control local favorables, pero con una alta tasa de progresión fuera del campo y una supervivencia libre de progresión heterogénea (18).
Basándose en la literatura, los criterios razonables para ofrecer a los pacientes la SBRT sobre metástasis óseas en la columna vertebral incluyen la enfermedad oligometastásica, una supervivencia esperada mayor de 3 meses, histología radioresistente (CCR, melanoma o sarcoma) y enfermedad limitada ósea (no más de 3 sitios espinales separados, cada uno con no más de 2 cuerpos vertebrales contiguos que requieran tratamiento).
Deben excluirse los pacientes con inestabilidad mecánica de la columna y los que presenten una compresión maligna sintomática de la médula espinal o un síndrome de cauda equina (19). En la actualidad se presta cada vez más atención a la de la administración simultánea de SBRT e inmunoterapia ya que la SBRT promueve la estimulación de las células presentadoras de antígenos (CPA) con dosis superiores a 15 Gy e interaccionar con los inhibidores de la respuesta al daño del ADN (PARP]) activando vías tumorales alternativas provocando la ablación de la vasculatura tumoral y la apoptosis temprana de las células tumorales. (1,20) Parece que la cobertura del GTV es crucial para el éxito de la SBRT mediante la cobertura Dmin de 15 Gy y D95 de 18,3 Gy en 1 fracción.  Sin embargo, el uso de dosis por fracción ≥ 20 Gy puede aumentar el riesgo de efectos adversos graves adversos, como la fractura por colapso vertebral. Presenta una incidencia global del 14% siendo los principales factores de riesgo la fractura inicial superior al 50% de la altura, tumores líticos y la mala alineación de la columna vertebral (9).
La mielopatía por radiación se define como la presentación de síntomas neurológicos localizados en la región de la médula irradiada o de la cauda equina en ausencia de progresión tumoral. Es un evento infrecuente que puede producirse con dosis totales elevadas (BED> 110 Gy) independientemente del esquema de fraccionamiento Es una de las complicaciones más temidas por la posibilidad de una morbilidad significativa, como la paraplejia, tetraplejia o pérdida de procesos autonómicos, dependiendo de la localización de la lesión. Al igual que la médula espinal, el daño a los haces nerviosos de los plexos braquial y sacro puede dar lugar a plexopatías braquial y lumbrosacra. El esquema de fraccionamiento óptimo es el que permita un equilibrio aceptable entre la eficacia y la seguridad (3,5)
Conclusiones
La SBRT se ha establecido como una opción de tratamiento segura y eficaz para la enfermedad ósea metastásica gracias a un rápido alivio del dolor y a un excelente control de la enfermedad con una toxicidad aceptable. Sus aplicaciones van desde tratamiento inicial de metástasis dolorosas hasta la reirradiación así como la prolongación de la remisión de la enfermedad en pacientes oligometástasicos.
Ver anexo
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SBRT
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