RESUMEN
Introducción Presentamos un paciente diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 que desarrolló una encefalitis autoinmune posvacunal y/o tras una infección por el SARS-CoV-2. Caso clínico Paciente de 23 años que es remitido a urgencias por trastorno del lenguaje y temblor, acompañados de cefalea, trastorno del comportamiento, disfunción autonómica, crisis focal motora derecha y letargo. El paciente había sido vacunado siete semanas antes con la primera dosis de la vacuna Moderna (ARN mensajero) y, cuatro semanas después de la vacunación, presentó una infección por el SARS-CoV-2 con test de antígenos positivo. Resultados La exploración neurológica mostró un nivel de conciencia normal y una afasia mixta de predominio motor (campimetría, pares craneales, reflejos y sensibilidad normales). El test de reacción en cadena de la polimerasa para la COVID-19 fue negativo. En el líquido cefalorraquídeo se apreció una linfocitosis y proteínas elevadas. Los cultivos para hongos y bacterias fueron negativos. Los anticuerpos onconeuronales fueron normales. La resonancia magnética cerebral mostró en la secuencia de difusión una restricción con afectación cortical y morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, y distribución parcheada con afectación de lóbulo frontal y temporal izquierdos. Una tomografía axial computarizada de tórax-abdomen-pelvis fue normal, al igual que las ecografías pélvica y escrotal. Al paciente se le trató con plasmaféresis y corticoides, con buena evolución clínica y resolución casi completa de las anomalías en la neuroimagen. Conclusión Se trata de un paciente con narcolepsia de tipo 1 con criterios de encefalitis autoinmune de comienzo subagudo. La infección por el SARS-CoV-2 o la vacunación, o ambas, constituyen un riesgo para desarrollar una o más enfermedades autoinmunes con la edad –como sucede en este caso–, lo que permite comprender la implicación de procesos inmunomediados en la fisiopatología de estas enfermedades.
Palabras claveComorbilidadEncefalitis autoinmuneInfección por el SARS-CoV-2Narcolepsia de tipo 1Resonancia magnética cerebralVacuna Moderna (ARNm) CategoriasInfecciones

TEXTO COMPLETO

Introducción
La narcolepsia de tipo 1 se debe a la deficiencia del sistema hipocretinérgico como consecuencia de la inactividad de las neuronas productoras del péptido hipocretina [1]. Este mecanismo de destrucción neuronal indica una patogenia autoinmune, aunque no se han encontrado anticuerpos. Investigaciones recientes sugieren que la narcolepsia de tipo 1 es una enfermedad mediada por células T cuyo objetivo son las neuronas hipocretinérgicas, pero también otras moléculas [2]. Los factores medioambientales como factores desencadenantes en sujetos predispuestos genéticamente tienen gran relevancia. La gripe H1N1 y las vacunas contra ella se han relacionado con el comienzo de la narcolepsia [3]. Recientemente, un análisis de comorbilidad realizado utilizando datos de la base de datos finlandesa FinnGen sugiere efectos compartidos entre la narcolepsia de tipo 1 y otras enfermedades autoinmunes en respuesta a desencadenantes medioambientales, que incluyen la gripe A y la inmunización con la vacuna de Pandemrix® [4].
Presentamos a un paciente diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 que desarrolló una encefalitis autoinmune tras ser vacunado y presentar una infección por el SARS-CoV-2.

Caso clínico
Paciente diagnosticado de narcolepsia con cataplejía (narcolepsia de tipo 1) a los 19 años con historia previa de accesos de sueño irresistibles durante el día y episodios de cataplejía, parcial o total, desencadenados por la risa. Además, presentaba parálisis del sueño y sueño nocturno perturbado. La puntuación en la escala de somnolencia de Epworth era de 15/21 y su índice de masa corporal de 22,7 kg/m2. La videopolisomnografía diagnóstica mostró un sueño nocturno fragmentado y en el test de latencias múltiples del sueño, la latencia media de adormecimiento en cuatro registros fue de 1,3 minutos, con dos adormecimientos directos en fase de sueño-REM. El tipaje HLA-DQB1*06:02 fue positivo. Las exploraciones general y neurológica fueron normales.
Como antecedentes personales destacaba un reflujo gastroesofágico, ser consumidor ocasional de cannabis y cefaleas frontales opresivas acompañadas de fotofobia controladas con paracetamol. Un episodio agudo de rabdomiólisis del miembro inferior derecho se relacionó con un ejercicio intenso y prolongado a los 18 años. Tratado con oxibato de sodio 4,5 g/24 horas, venlafaxina 37,5 mg/24 horas, modafinilo 100 mg/24 horas y esomeprazol 20 mg/24 horas.
A los 23 años, el paciente fue remitido a urgencias por un cuadro progresivo de 24 horas de evolución de trastorno del lenguaje, cefalea y temblor, seguido de trastornos del comportamiento, disfunción autonómica con bradicardia y sudoración profusa, una crisis parcial motora derecha y letargo. Siete semanas antes había recibido la primera dosis de la vacuna Moderna (ARNm) y tres semanas más tarde le diagnosticaron una infección por el SARS-CoV-2 con un test de antígenos positivo.
La exploración neurológica mostró una campimetría por confrontación normal, pares craneales normales, reflejos osteotendinosos presentes y simétricos, sensibilidad normal y simétrica, y marcha y estabilidad normales. El trastorno del lenguaje consistía en una afasia mixta de predominio motor. La madre del paciente había notado temblor de tipo intencional los días previos, que atribuyeron a un aumento de la dosis de la venlafaxina. La cefalea de horas de evolución cedió durante el ingreso. El trastorno del comportamiento consistía en risa inmotivada y tendencia a la desinhibición. 
La reacción en cadena de la polimerasa para COVID-19 fue negativa.
Un registro electroencefalográfico estándar mostró una electrogénesis cerebral de fondo ligeramente lentificada. En el líquido cefalorraquídeo se observaba una pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia. Los cultivos para hongos y bacterias (incluyendo virus del herpes simple 1/2 y virus de la varicela-zóster) fueron negativos. Los anticuerpos onconeuronales en el líquido cefalorraquídeo y en el suero fueron normales.
Al paciente se le trató con seis ciclos consecutivos de plasmaféresis sin incidencias, y con corticoides (metilprednisolona) de inicio con 1 g/24 horas y reducción paulatina de la dosis durante seis semanas. La resonancia magnética repetida a los dos meses mostró una casi completa resolución de las anomalías. El paciente fue dado de alta tres semanas después de su ingreso. La exploración neurológica al alta fue normal, incluyendo lenguaje y comportamiento.
Los síntomas de la narcolepsia de tipo 1, accesos de sueño durante el día y cataplejía, no modificaron su intensidad y frecuencia después de la encefalitis. Tampoco se observaron nuevos síntomas. Se mantuvo el tratamiento con oxibato de sodio y venlafaxina, y se suprimió el modafinilo.
El comité de ética e investigación clínica del hospital aprobó el estudio. El paciente firmó un consentimiento informado.
Análisis de las imágenes
Se realizó una resonancia magnética cerebral artefactada, dada la situación clínica del paciente, con secuencias en T1, T2 y FLAIR, y secuencia de difusión. El patrón encefaloventricular fue normal. En la secuencia de difusión se observó una afectación cortical y de morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, con distribución parcheada que afecta a la porción posteroinferior insular y al margen superior y medial del giro temporal superior, giro frontal inferior con afectación del polo anterior, región paramediana y convexidad (Fig. 1).

Figura 1. Resonancia magnética cerebral realizada de urgencia. En la secuencia de difusión se observa una afectación cortical y de morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, con distribución parcheada que afecta a la porción posteroinferior insular, y al margen superior y medial del giro temporal superior; giro frontal inferior con afectación del polo anterior, región paramediana y convexidad. Imagen artefactada dada la escasa colaboración del paciente en urgencias.

La tomografía axial computarizada de tórax, abdomen y pelvis fue normal. La ecografía de escroto y el estudio Doppler fueron normales.
Una resonancia magnética cerebral de control realizada dos meses más tarde mostró una mejoría significativa de las anomalías previas observadas en el hemisferio cerebral izquierdo (Fig. 2).

Figura 2. Resonancia magnética cerebral de control realizada dos meses más tarde que muestra una mejoría significativa de las anomalías previas observadas en el hemisferio cerebral izquierdo.

Discusión
Este caso cumple los criterios diagnósticos de encefalitis autoinmune de comienzo subagudo, con síntomas de focalidad neurológica, líquido cefalorraquídeo con pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia, y hallazgos muy sugestivos en la resonancia magnética cerebral [5]. La comorbilidad de un caso de narcolepsia de tipo 1 –considerada como enfermedad autoinmune– y una encefalitis autoinmune tras haber recibido una dosis de la vacuna Moderna (ARN mensajero) y haber padecido la infección por la COVID-19 no se había comunicado hasta la fecha.
Se han publicado cambios neurológicos y de neuroimagen reversible tras la vacunación contra el SARS-CoV-2 [6,7] y, si asumimos un efecto causal atribuible a la vacuna, el riesgo absoluto es bajo. Se ha comunicado un paciente al que le diagnosticaron una narcolepsia de tipo 1 en el período de convalecencia de una infección por la COVID-19 [8]. En nuestro paciente, diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 típica cinco años antes, la encefalitis autoinmune aparece después de la vacunación y la infección por la COVID-19. Las vacunas de Pfizer y Moderna, que utilizan la molécula del ARN mensajero, pueden desencadenar una respuesta autoinmune, que da lugar a la producción de anticuerpos contra la superficie de las neuronas [5,9].
Sabemos que la aparición de una enfermedad autoinmune puede, a su vez, influir en el desarrollo de otras en individuos genéticamente predispuestos, lo que explica el aumento de las asociaciones observadas en un estudio longitudinal previo, de larga evolución, que facilita un mayor conocimiento de la implicación de procesos inmunomediados en la fisiopatología de estas enfermedades [10].

Conclusión
Creemos que el mensaje que se desprende de este caso clínico es la importancia del control de pacientes diagnosticados de narcolepsia de tipo 1, debido a que la infección por el SARS-CoV-2 o la vacunación, o ambas, constituyen un riesgo para desarrollar una o más enfermedades autoinmunes con la edad.

Bibliografía

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↵ 2. Latorre D, Kallweit U, Armentani E, Foglierini M, Mele F, Cassotta A, et al. T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Nature 2018; 562: 63-8.
↵ 3. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One 2012; 7: e33536
↵ 4. Ollila HM, Sharon E, Lin L, Sinnott-Armstrong N, Ambati A, Yogeshwar SM, et al. Narcolepsy risk loci outline role of T cell autoimmunity and infectious triggers in narcolepsy. Nat Commun 2023; 14: 2709.
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↵ 10. Martinez-Orozco FJ, Fernandez-Arquero M, Vicario JL, Lillo-Triguero L, Ameyugo E, Peraita-Adrados R. Long-term outcome of a series of patients with narcolepsy type 1 and comorbidity with immunopathological and autoimmune diseases. J Clin Med Res 2022; 14: 309-14.