Mujer de 50 años de edad diagnosticada de Artritis Reumatoide desde 2011, hipotiroidismo subclínico, hipovitaminosis D y tabaquismo activo (25 cigarrillos/día desde hace 34 años). La paciente seguía el siguiente tratamiento desde diciembre de 2013: etanercept 50 mcg (1 inyección subcutánea/semana), metotrexato (10 mg orales cada 12 horas los lunes), ácido fólico (5 mg los martes), prednisona (5 mg diarios), hidroferol (1 ampolla diaria) y analgesia condicional a dolor. Estaba vacunada correctamente frente a neumococo, virus de la hepatitis B y virus de la gripe y presentaba un Mantoux negativo previo al inicio del tratamiento con antiTNF-α.

Acudió al servicio de urgencias por malestar general, mialgias y fiebre de hasta 39oC que se había iniciado cuatro días antes. Asociaba además, tos con expectoración purulenta, disnea que había ido progresando hasta hacerse de mínimos esfuerzos y deposiciones diarreicas (2-3 veces/día) sin productos patológicos desde el comienzo del cuadro. Durante las primeras horas presenta hipotensión franca refractaria a una correcta reposición hídrica, oligoanuria, fiebre resistente a antitérmicos e hipoxemia (SpO2 90% con una FiO2 del 28%), por lo que se consulta con la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y se procede al traslado. A su llegada destacaban los siguientes resultados analíticos: neutrofilia del 97% sin leucocitosis, función renal sin alteración, hiponatremia leve (Sodio 132 mEq/L) sin otras alteraciones electrolíticas, LDH 602 U/l y proteína C reactiva 405 mg/l. No presentaba coagulopatía y en gasometría venosa destacaba un pH 7.51, pO2 21 mmHg, pCO2 47 mmHg, bicarbonato 16.8 mmol/L y sat O2 88%. En la radiografía de tórax era evidente una condensación en el lóbulo superior izquierdo (LSI), bien delimitada y con broncograma aéreo y atelectasia basal izquierda.

Diagnóstico diferencial
Están bien recogidas en la literatura las potenciales infecciones oportunistas que con relativa frecuencia se presentan en pacientes tratados con fármacos con actividad antiTNF-α. La afectación pulmonar de nuestra paciente haría de la tuberculosis una de las principales entidades a descartar, si bien, las infecciones fúngicas producidas por Aspergillus, Histoplasma, Criptococo y Pneumocystis jirovecii, entre otras, y algunas bacterianas como Legionella y Neumococo, u otras menos comunes, como Listeria o Nocardia también deberían formar parte del diagnóstico diferencial. De entre las infecciones víricas que se manifiestan con frecuencia en forma de neumonía en este tipo de pacientes, habría que considerar adenovirus, influenza (A y B) y parainfluenza, virus respiratorio sincitial (VRS) y citomegalovirus (CMV). La tuberculosis pulmonar es probablemente la infección respiratoria cuya asociación más se ha estudiado en pacientes tratados con antiTNF-α. Estudios recientes mostraron que España y Portugal tienen tasas sustancialmente más altas que otros países de Europa en este tipo de pacientes. La tuberculosis habitualmente ocurre poco tiempo después del inicio del antiTNF-α, generalmente como reactivación de una infección latente, mientras que, cuando aparece tardíamente, representaría (en la mayoría de casos) una nueva infección que progresa de forma directa a enfermedad activa. El amplio abanico de síntomas que puede causar ésta hace que siempre forme parte del diagnóstico diferencial en estos casos.

La criptococosis (Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii) es una infección fúngica invasiva cada vez más prevalente en pacientes inmunocomprometidos. El microorganismo se encuentra normalmente en el suelo y en altas concentraciones cerca de nidos de aves, pudiendo producirse la inhalación. En modelos animales de infección por Cryptococcus, la inhibición de TNF-α está asociada con problemas de reclutamiento de células T activadas CD4 + y células de Langerhans en la zona de la infección, conllevando un mayor riesgo de difusión. Además de afectar al SNC, puede también causar infecciones respiratorias, pudiendo manifestarse desde una forma asintomática hasta un síndrome de distrés respiratorio o una neumonía. Herramientas de diagnóstico incluyen: investigación de hongos y determinación del antígeno del criptococo en suero y, en un gran número de casos, es preciso el análisis de una muestra histológica.

En la aspergilosis pulmonar en pacientes inmunocomprometidos el principal responsable suele ser Aspergillus fumigatus, y puede presentar una gran variedad de síntomas. La tríada clásica incluye fiebre, dolor pleurítico y hemoptisis. Sin embargo, la ausencia de esta tríada no es infrecuente, y debe considerarse esta enfermedad en pacientes con factores de riesgo en los cuales la radiografía de tórax a menudo revela nódulos y/o infiltrados pulmonares. El diagnóstico de la aspergilosis invasiva se basa en el aislamiento del microorganismo (o marcadores del mismo como el galactomanano sérico), pruebas de imagen y una alta sospecha clínica.

Se ha descrito neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes tratados con inhibidores de TNF-α, especialmente en tratamiento con otros inmunosupresores concomitantes. La transmisión se produce por vía aérea mediante contacto persona-persona. El diagnóstico debe considerarse en pacientes con factores de riesgo (neoplasias, especialmente hematológicas, VIH, trasplantados, pacientes con tratamiento inmunosupresor, etc.) que presentan una imagen radiológica compatible (compromiso intersticial de predominio perihiliar bilateral, con opacidades reticulares o nodulillares y/o áreas de consolidación irregular), y se realiza por microscopía mediante la tinción de una muestra de esputo (o del lavado bronquioalveolar). Listeria monocytogenes tiene como mecanismos de contagio principales el consumo de alimentos y bebidas contaminadas o el contacto estrecho con animales. El principal factor de riesgo es, sin duda, el estado de inmunodepresión. Aunque son más comunes las bacteriemias, infecciones gastrointestinales o del sistema nervioso central, se han dado casos de listeriosis pulmonar, que generalmente tienen un pronóstico grave. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante aislamiento en diferentes muestras de cultivo, dependiendo de la clínica.

Legionella pneumophila se encuentra generalmente en ambientes húmedos. La transmisión se produce por vía respiratoria y puede ser la causante de una neumonía con características atípicas y una sintomatología que puede llegar a ser muy florida (tos, fiebre, diarrea, hiponatremia, fracaso renal, confusión, ataxia, etc.) y que le confiere una importante gravedad. Casi en el 100% de los casos existe alguna alteración radiológica en el tercer día. El patrón más común es un infiltrado unilobular irregular que progresa hacia la consolidación, siendo los derrames pleurales también comunes. El diagnóstico de la infección se basa en la clínica, el cultivo (especificidad aproximada del 100%, pero sensibilidad variable según se trate de esputo (60%), sangre (40%) o biopsia pulmonar (90%)), la antigenuria y la visualización por inmunofluorescencia directa. En los últimos años se han detectado cada vez más casos de infección por Mycoplasma pneumoniae en adultos, especialmente ancianos. La transmisión se produce por vía aérea y suele ocurrir de forma epidémica. La clínica puede ser superponible a la de una neumonía típica, aunque ocasionalmente existe un dato característico, la miringitis bullosa, que apoya el diagnóstico. Los métodos de diagnóstico incluyen el cultivo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y la serología con IgM e IgG (más frecuente). Diferentes cuestiones pueden dificultar el manejo, como el tiempo que tarda en obtenerse el resultado de la serología y la falta de correlación completa que se ha dado en diferentes ensayos al comparar resultados de PCR, serología y cultivo.

Dentro de los influenza virus, destacamos por su potencial gravedad y la posibilidad de provocar pandemias el tipo A. Pese a que la distribución suele ser estacional, no es infrecuente encontrar esta infección en pacientes inmunodeprimidos fuera de las estaciones típicas. En estos casos no es extraño encontrar una neumonía gripal primaria (que generalmente tiene un pronóstico muy grave, con una mortalidad cercana al 80%), algo mucho más infrecuente en la población general, donde la principal complicación es la neumonía bacteriana secundaria a la infección gripal. El diagnóstico puede hacerse por cultivo, serología, o a través de pruebas de diagnóstico rápido con la enzima inmunoensayo (EIA), inmunofluorescencia, o PCR. Por otra parte, el Virus Respiratorio Sincitial (VRS), al igual que la gripe, suele ser causante de infecciones respiratorias de manera estacional. La transmisión se produce de manera también similar, provocando una afectación inicial del bronquiolo que puede evolucionar a una neumonía. Existen métodos de diagnóstico rápido basados en la PCR viral que detectan múltiples virus respiratorios de manera simultánea y rápida. No obstante, es necesario ser cautelosos en la interpretación, ya que hasta el 15% de las personas sanas albergan alguno de estos virus en el tracto respiratorio.

El citomegalovirus (CMV) es uno de los principales causantes de infecciones en pacientes inmunodeprimidos, especialmente en trasplantados, ya sea de forma primaria o como reactivación. Por ello, siempre deben solicitarse serologías (presencia de IgM o aumento x4 de IgG) y/o detección de la carga viral por PCR.

Evolución
La paciente ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos donde se inició aporte de vasoactivos así como tratamiento antibiótico empírico con levofloxacino 500 mg y ceftriaxona 2 gramos.

Se solicitaron hemocultivos seriados, urocultivo, cultivo de esputo, baciloscopias (x3) y antígenos de Legionella y Neumococo en orina. En las primeras 12 horas se recibió una antigenuria positiva para Legionella (con confirmación posterior mediante inmunofluorescencia y tras tratamiento térmico de la orina), resultando también positivo para la misma un cultivo de esputo en días posteriores. Se ajustó el tratamiento manteniendo levofloxacino 500 mg/12 horas y sustituyéndose la cefalosporina por azitromicina 500 mg/24 horas. El resto de pruebas microbiológicas solicitadas resultaron negativas.

La evolución fue tórpida durante los primeros días con desaturaciones repetidas que obligaron a iniciar Oxigenoterapia Nasal de Alto Flujo (ONAF) sin llegar a precisar ventilación mecánica. Así mismo, se mantuvo dependiente de vasoactivos para matener una TAM>70 mmHg y presentó un cuadro sincopal. Se realizó un ecocardiograma que mostró un derrame pericárdico leve y se descartó la presencia de un empiema mediante ecografía torácica. Clínicamente se mantuvo alerta y consciente, con ortopnea y taquipnea. Persistieron accesos de tos con expectoración purulenta y cedió el cuadro intestinal en las primeras 24 horas (coprocultivo y toxinas de Clostridium difficile negativas). Al 5o día comenzó a experimentar mejoría progresiva, pudiendo retirarse la ONAF y la noradrenalina y desapareciendo los picos febriles. Finalmente, se trasladó a nuestro servicio de Enfermedades Infecciosas tras 10 días de estancia en UCI (ya sin azitromicina, que se mantuvo durante 8 días), donde continuó con una evolución favorable, pudiendo procederse a su alta hospitalaria. Analíticamente cabe destacar: evolución favorable de la Proteína C Reactiva (al alta 32.09 mg/l), determinación de procalcitonina inicial de 5.2 ng/ml (al alta 0.79 ng/ml), función renal conservada y discreta elevación de GPT (57 U/l) y GGT (67 U/l).

Otras pruebas complementarias solicitadas: determinaciones serológicas para Coxiella burnetti, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma, PCR para tipificación de especie de Legionella (realizada en Majadahonda, serotipo 1) y TAC torácico con contraste (consolidaciones extensas en LSI y en lóbulo inferior homolateral, con abundante broncograma aéreo, ligera pérdida de volumen y atelectasias laminares bibasales.  Desde el primer momento del ingreso se retiraron tanto el antiTNF-α como el metotrexato y se aumentó la dosis de prednisona (30 mg/día), manteniéndose la paciente sin datos de actividad de su proceso reumatoideo. Al alta continuó sólo tratamiento con prednisona en pauta descendente (por indicación de Reumatología) y completó tratamiento con Levofloxacino durante 6 días más. Actualmente, se ha reiniciado tratamiento con metotrexato (5 mg orales/12 horas los lunes) y prednisona 5 mg/24 horas, sin necesidad de reiniciar antiTNF-α.

Diagnóstico final
Shock séptico secundario a neumonía multilobar por Legionella en paciente inmunodeprimida.