RESUMEN
Introducción La relevancia del fármaco inmunosupresor tacrolimús en la prevención del rechazo y la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes trasplantados es indiscutible. Sin embargo, con frecuencia, el tacrolimús presenta efectos neurotóxicos, incluyendo cuadros graves, como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Caso clínico Varón de 75 años, con antecedentes de trasplante renal hace cinco años, en tratamiento con tacrolimús y micofenolato, y de enfermedad de Parkinson avanzada, en tratamiento con varios agonistas dopaminérgicos. Acudió a urgencias por un cuadro de una semana de evolución consistente en alucinaciones visuales, delirios, ánimo expansivo, confusión y cefalea. La exploración psicogeriátrica por focos mostró como primera opción diagnóstica una psicosis secundaria a agonistas dopaminérgicos, sin excluir otras causas yatrógenas a pesar de encontrarse el tacrolimús en el rango terapéutico (8,3 ng/mL). Se realizaron una tomografía computarizada craneal, que no mostró hallazgos significativos, y una resonancia magnética, en la que se visualizó un edema parietooccipital bilateral, hallazgo compatible con un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Durante el ingreso se sustituyó el tacrolimús por everolimús y se ajustó la medicación dopaminérgica, con lo que se produjo de forma rápida una remisión completa del cuadro. Conclusiones El diagnóstico de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible debe considerarse en los pacientes con antecedentes de trasplante de órgano en tratamiento con fármacos inmunosupresores que presentan un cuadro de instauración aguda con síntomas neurológicos o psiquiátricos.
Palabras claveAgonistas dopaminérgicosEdema vasógenoEnfermedad de ParkinsonPsicosis secundariaSíndrome de leucoencefalopatía posterior reversibleTacrolimus CategoriasNeurodegeneraciónTrastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción
Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimús, son fármacos de eficacia probada en la prevención de episodios de rechazo y enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con un trasplante de órgano sólido [1].
El tacrolimús presenta inconvenientes relacionados con su estrecha ventana terapéutica, su gran variabilidad dosis-eficacia interindividual y su amplio espectro de efectos adversos, incluida la neurotoxicidad [2]; los efectos neurotóxicos más frecuentemente identificados son el temblor, la cefalea y el insomnio. Otras manifestaciones, como parestesias y convulsiones, son menos frecuentes [3].
En relación con el empleo de tacrolimús, una entidad clinicorradiológica potencialmente grave es el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) [4]. Clínicamente, se caracteriza por la aparición insidiosa de síntomas neurológicos, como a­l­teración del nivel de conciencia o confusión (50-80%), convulsiones típicamente tonicoclónicas (60-75%), cefalea (50%), alteraciones visuales (33%), déficits neurológicos focales (10-15%) y estado epiléptico (5-15%) [5], sin que sea necesario ningún síntoma para establecer el diagnóstico. Aunque previamente se consideraba atípica la presencia de síntomas psiquiátricos, revisiones recientes encuentran que la aparición de psicosis y manía en el PRES no es tan infrecuente [6].
La prueba de imagen más sensible para su detección es la resonancia magnética, y la imagen típica es la presencia de edema vasógeno de predominio en la sustancia blanca parietooccipital bilateral [7].
La evolución del cuadro no siempre incluye la remisión completa, y para el pronóstico resulta determinante la detección de la causa subyacente [8].
Aunque la patogenia del PRES resulta desconocida, se postula que el aumento súbito de las cifras de tensión arterial o las fluctuaciones en ella podrían ser los principales factores relacionados con su instauración, alterando los mecanismos de autorregulación del flujo arterial cerebral y produciendo disfunción endotelial, con aumento de la perfusión y rotura de la barrera hematoencefálica [9,10]. Sin embargo, un 15-20% de los pacientes con PRES pueden encontrarse normotensos o hipotensos [5].
Existen múltiples condiciones médicas relacionadas con el PRES, como se recoge en la tabla [2,10-16].

Tabla. Condiciones médicas asociadas con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Encefalopatía hipertensiva

Enfermedad renal crónica

Insuficiencia hepática

Alteraciones iónicas: hipercalcemia, hipomagnesemia

Enfermedades endocrinas: feocromocitoma

Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia, panarteritis nodosa, crioglobulinemia, granulomatosis de Wegener, síndrome de Behçet, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de Sjögren, enfermedad de Graves

Preeclampsia

Eclampsia

Síndrome HELLP

Fármacos antineoplásicos: cisplatino, citarabina, infliximab

Infecciones del sistema nervioso central

Sepsis

Virus de la inmunodeficiencia humana

Porfiria aguda intermitente

Transfusiones sanguíneas masivas

Tratamiento con eritropoyetina

Exposición a contrastes

Exposición al veneno del escorpión

Intoxicación por digoxina

Abuso de psicoestimulantes

Abstinencia a alcohol

Fármacos inmunosupresores: corticoides, ciclosporina A, citarabina, gemcitabina, interferón a, inmunoglobulinas, tacrolimús, metotrexato, micofenolato, ipilimumab, rituximab, sirolimús, vincristina, pazopanib, sorafenib, sunitinib

Amfotericina B

Secuelas a largo plazo de radioterapia

La sospecha de PRES no es sencilla, al no existir datos clínicos específicos del síndrome [5], por lo que resulta imprescindible establecer un diagnóstico diferencial con entidades neurológicas como encefalopatía toxicometabólica, encefalitis, vasculitis, accidente cerebrovascular, trombosis venosa cerebral, tumor cerebral, leucoaraiosis subcortical, leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de desmielinización osmótica y encefalomielitis aguda desmielinizante [2]. Sin embargo, la aparición de algunos de los síntomas neurológicos referidos previamente en un contexto clínico con fluctuación de la tensión arterial, tratamiento inmunosupresor, trastornos autoinmunes o eclampsia justifica la solicitud de una resonancia magnética cerebral [5].
Se estima que el PRES es una entidad infradiagnosticada que parece ser más frecuente en las mujeres [2]. La prevalencia de PRES asociada a tacrolimús se desconoce actualmente, en parte debido a que la mayor parte de los datos actuales provienen de estudios retrospectivos y de series de casos [6,10], y se ha descrito la presencia de PRES en pacientes con niveles sanguíneos de tacrolimús elevados, pero también con niveles en rango terapéutico [4,17]. Los pacientes trasplantados en tratamiento con tacrolimús suelen desarrollar el PRES en el primer mes postrasplante, con una media de inicio de 14 días, y se han descrito casos de trasplante renal con desarrollo de PRES varios meses más tarde [18].

Caso clínico
Varón de 75 años, traído a urgencias con un cuadro de confusión, cefalea, alucinaciones visuales y clínica maniforme de una semana de evolución.
Entre sus antecedentes destaca un trasplante renal hace cinco años, en tratamiento con 5,5 mg/día de tacrolimús y 750 mg/día de micofenolato, sin cambios posológicos recientes; nefrotoxicidad postrasplante con niveles tóxicos de tacrolimús y resolución al alcanzar niveles terapéuticos; creatininas basales en el último año entre 1 y 1,3 mg/dL; hipertensión arterial no complicada y controlada con am­lodipino; y enfermedad de Parkinson idiopática avanzada, de ocho años de evolución, mal controlada a pesar de un tratamiento previo con 16 mg/día de ropinirol, 40 mg/día de amantadina, 800 mg/día de levodopa, 200 mg/día de carbidopa y 800 mg/día de entacapona.
Tres meses antes del inicio del cuadro, debido al empeoramiento de la rigidez parkinsoniana, se instaura tratamiento con 10 mg/mL de bomba de apomorfina, a razón de 3-4 dosis diarias. A raíz del cambio, su familia relata empeoramiento en la movilidad, pérdida de apetito e inicio de alucinosis visual, por lo que se reajusta el tratamiento reduciendo la levodopa hasta 400 mg/día y la carbidopa hasta 100 mg/día, e instaurándose 50 mg/día de quetiapina para el tratamiento de la alucinosis. La persistencia de los síntomas motiva la reducción de la levodopa hasta 300 mg/día, de la carbidopa hasta 75 mg/día, de la entacapona hasta 600 mg/día y se retira la amantadina, a la par que se incrementa la quetiapina hasta 100 mg/día. Finalmente, tras dos meses y medio, se produce una remisión completa de la alucinosis.
Una semana después de la remisión del cuadro, el paciente empieza a experimentar alucinaciones visuales complejas (personas disfrazadas que entran en su casa, personajes de sus cuadros que salen de los mismos y le saludan…); ideas delirantes de contenido variado: megalómanas (premios al mejor diseñador de joyas, relación con famosos, inteligencia superior…) y de perjuicio (creencia de que su familia le insulta y le quiere envenenar…); y ánimo expansivo que alterna con irritabilidad. Neurológicamente presenta varios episodios de desorientación en el domicilio, fluctuación del nivel de conciencia y cefalea holocraneal resistente a la analgesia habitual. Esta clínica progresa rápidamente en menos de una semana, con marcado empeoramiento en las 24 horas previas a acudir a urgencias, y presenta varios episodios de agitación y heteroagresividad.
La familia niega falta de adhesión al tratamiento farmacológico, consumo de tóxicos, exposición a enfermedades de transmisión sexual o datos sugestivos de deterioro cognitivo previo.
La exploración física no presenta hallazgos relevantes. En su estado mental son llamativos la fluctuación del nivel de conciencia (alternando episodios de agitación y episodios de hipersomnolencia), la desorientación temporal y espacial, la inatención, el ánimo expansivo, las alucinaciones visuales y la ideación delirante.
Las pruebas complementarias (electrocardiograma, hemograma, coagulación, glucemia, función renal y hepática, ionograma, incluyendo magnesio y calcio, niveles de amonio y urea, proteína C reactiva, creatinfosfocinasa, sistemático y sedimento de orina, determinación de tóxicos en la orina y tomografía computarizada craneal sin contraste) no presentan alteraciones. Las constantes vitales están en el rango, exceptuando la tensión arterial (149/100 mmHg). A este respecto, la familia señala cifras tensionales elevadas las dos semanas previas, y en el servicio de urgencias mantiene cifras tensionales medias de 150/105 mmHg.
La exploración psiquiátrica por focos (médico, farmacológico, psiquiátrico, caracterial-relacional) [19] apunta hacia posibles desencadenantes médicos o farmacológicos del cuadro. La sospecha principal orienta a un cuadro de psicosis secundaria a agentes dopaminérgicos al existir antecedentes, aunque no hay relación temporal entre el inicio del cuadro actual y un incremento de la medicación antiparkinsoniana, y además la clínica es atípica, al combinar clínica confusional con síntomas psicóticos complejos. Ante la sospecha de neurotoxicidad mediada por tacrolimús se solicitan niveles terapéuticos en valle, los cuales se encuentran en el rango (8,3 ng/mL; normal: 5-20 ng/mL).
El paciente es ingresado para estudio diagnóstico. Dada la sospecha principal ya planteada, se reduce la medicación antiparkinsoniana, disminuyendo la apomorfina, retirando el ropinirol e instaurando tratamiento antipsicótico con olanzapina hasta 30 mg/día. Además, se normalizan las cifras tensionales con 100 mg/día de labetalol. En la resonancia magnética cerebral se objetiva un edema simétrico de sustancia blanca en las regiones parietooccipitales, compatible con diagnóstico de PRES (Figura). Otras pruebas, como electroencefalograma, punción lumbar, serologías de virus de la inmunodeficiencia humana y sífilis, pruebas de función tiroidea y cribado de lupus eritematoso sistémico, no encuentran hallazgos patológicos.

Figura. Resonancia magnética axial, en secuencia FLAIR, compatible con síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Tras un mes y medio de ingreso, a pesar de los ajustes de tratamiento, persiste la clínica confusional y maniforme, por lo que se decide realizar un ensayo terapéutico sustituyendo el tacrolimús por el everolimús. Tras la suspensión del tacrolimús, en menos de una semana se consigue una remisión completa del cuadro.

Discusión
El PRES es una entidad clinicorradiológica que se caracteriza por la aparición aguda, en horas o días, de síntomas diversos de la esfera neuropsiquiátrica. En el caso referido, la sintomatología evoluciona rápido, con un claro empeoramiento en las últimas 24 horas previas a la asistencia a urgencias, y se encuentra a su vez una hipertensión arterial mantenida concurrente con el inicio de los síntomas; y se conoce previamente la implicación de la hipertensión arterial en la patogenia del PRES [9,10]. A su vez, la imagen radiológica es compatible con PRES, lo que haría sospechar este cuadro.
Sin embargo, la primera hipótesis diagnóstica es una psicosis secundaria al tratamiento dopaminérgico, al tener el paciente enfermedad de Parkinson idiopática y antecedentes recientes de una psicosis por dicha causa, a pesar de la ausencia de un correlato temporal clinicofarmacológico. Esta sospecha se sustenta en la evidencia con respecto a que con todos los fármacos antiparkinsonianos se han descrito trastornos neuropsiquiátricos, y los agonistas de receptores dopaminérgicos son los que originan síntomas neuropsiquiátricos con mayor frecuencia [20]; la clínica alucinatoria es más frecuente con mayor número de fármacos, mayor duración del tratamiento, mayores dosis y en relación con incrementos de dosis recientes [20]. Aunque es infrecuente la asociación de las alucinaciones y los delirios con los cuadros confusionales, éstos aparecen hasta en el 30% de los pacientes tratados con antiparkinsonianos [21]. Sin embargo, la reducción de fármacos propsicóticos y el tratamiento con anti­psicóticos no consigue la remisión del cuadro, lo que parece descartar esta primera hipótesis.
La relación entre tacrolimús y PRES, si bien es conocida, está lejos de comprenderse fisiopatológicamente en su totalidad [6,11]. La aparición de PRES en presencia de niveles terapéuticos de tacrolimús se ha reseñado con anterioridad [4], así como la posibilidad de que el PRES se manifieste de forma no inmediata a la introducción del tacrolimús [17], si bien no se había informado en trabajos anteriores de períodos de tratamiento tan extensos antes del inicio de la clínica de PRES. Una opción a considerar es que, a pesar de la relación conocida entre tacrolimús y PRES, no exista en este caso una auténtica relación causal entre ellos, y que la prescripción de tacrolimús no sea más que un factor de confusión para los clínicos. Sin embargo, nuestra valoración es distinta. A pesar de los efectos directos neurotóxicos conocidos del tacrolimús, los autores hipotetizamos la posible existencia de cuadros de PRES en pacientes que reciben tacrolimús, en los que el efecto neurotóxico ocurre de forma indirecta y con un requerimiento de más factores de riesgo. La toma de este medicamento es una condición necesaria, pero no suficiente, para el desarrollo del cuadro clinicorradiológico, y una condición suficiente para el mantenimiento del proceso una vez desarrollado. Está descrita la relación entre la precipitación de un PRES y la presencia de hipertensión arterial [9,10], y el paciente, a su llegada a urgencias, presentaba cifras elevadas de tensión arterial. Nuestra hipótesis es que, en pacientes con una vulnerabilidad cerebral dada, la cual desconocemos en la actualidad, el tacrolimús puede predisponer a una mayor permeabilidad vascular y requerir la adición de factores precipitantes, como puede ser la presencia de hipertensión arterial para producirse la extravasación y el acúmulo cerebral, y requerirse el cese de la acción predisponente inducida por el tacrolimús para que se corrija la alteración en la permeabilidad vascular.
En el caso presentado creemos que existen tres argumentos consistentes para relacionar el PRES con el tacrolimús. En primer lugar, existe una plausibilidad biológica ante la prescripción del tacrolimús y la hipertensión arterial, ya demostrada con anterioridad. En segundo lugar, no se constata mejoría clínica a lo largo de un período prolongado de ingreso (seis semanas), en el cual se ensayaron distintas soluciones terapéuticas, pero sin proceder a la retirada del tacrolimús. En tercer lugar, la sustitución del tacrolimús se siguió de una mejoría clínica rápida. La aplicación del algoritmo de Naranjo establece como posible esta interacción, si bien este algoritmo parece estar concebido para efectos directos de los fármacos en cuestión, y nuestra hipótesis es que el tacrolimús en niveles terapéuticos puede ejercer de factor predisponente, no precipitante [22].
Tampoco, como sugiere dicho algoritmo, se realizó una evaluación del efecto con mayores o menores dosis del fármaco o con placebo, dada su no pertinencia ante la gravedad clínica que presentaba el paciente.
La decisión de sustituir el tacrolimús por el everolimús está sustentada en la menor descripción de neurotoxicidad asociada a este último fármaco y su eficacia en la profilaxis del rechazo renal [23].
Se debe reseñar que el paciente recibe, a su vez, tratamiento con micofenolato, inmunosupresor también asociado al PRES [24]. La decisión de suspender en primer término el tacrolimús se sustenta en el mayor número de casos previos descritos. La remisión del cuadro a pesar del mantenimiento del micofenolato parece descartarlo como causante de este cuadro de PRES.
El presente caso enfatiza la necesidad tanto de valorar el diagnóstico de PRES en todo paciente con síntomas congruentes y en tratamiento con tacrolimús, como de ponderar la realización de un ensayo terapéutico temprano de retirada del tratamiento en estos pacientes.
En conclusión, el diagnóstico de PRES debe considerarse en los pacientes con antecedentes de trasplante de órgano en tratamiento con fármacos inmunosupresores como tacrolimús y que presentan un cuadro de instauración aguda con síntomas neurológicos o psiquiátricos, y se recomienda valorar la realización temprana de un ensayo terapéutico de retirada, incluso aunque el tacrolimús se encuentre en el rango terapéutico.

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