RESUMEN
Presentamos un caso de hiponatremia asociado a fármacos. La hiponatremia se define como una concentración plasmática de sodio inferior a 135 mmol/L. Es el trastorno electrolítico más frecuente, tanto en el ámbito hospitalario como en el extrahospitalario. La incidencia de hiponatremia asociada a medicamentos por diversos mecanismos puede alcanzar el 5-14% y es una situación considerada infradiagnosticada con frecuencia
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que afecta especialmente a los ancianos. Las notificaciones de hiponatremia se han ido incrementando con el tiempo hasta cuadruplicarse en los últimos 10 años.
Palabras clave: hiponatremia, hiponatremia secundaria a fármacos, secreción inadecuada de ADH.
Abstract
We present a case of drug-associated hyponatremia. Hyponatremia is defined as a plasma sodium concentration less than 135 mmol / L. It is the most common electrolyte disorder, both in the hospital and out-of-hospital settings. The incidence of hyponatremia associated with medications by various mechanisms can reach 5-14% and it is a situation considered frequently underdiagnosed1 that especially affects the elderly. Reports of hyponatremia have increased over time to quadruple in the last 10 years.
Keywords: hyponatremia, hyponatremia secondary to drugs, inappropriate ADH secretion.
Introducción
Descripción del caso clínico
Presentamos un caso de hiponatremia asociado a fármacos. Varón de 68 años, sin alergias medicamentosas conocidas, con antecedentes médicos de neuralgia de trigémino derecho, esclerosis múltiple, insuficiencia renal crónica estadio 3A.
En tratamiento con hidroferol una ampolla cada 30 días, gabapentina 600mg cada 8 horas, baclofeno 25mg cada 8 horas, oxcarbazepina 600 mg cada 12 horas, usuario de parche de capsaicina 8%, omeprazol 40mg cada 24 horas y combinación de tramadol y paracetamol 37,5/325 mg cada 8 horas.
Acude a urgencias derivado por su médico de atención primaria por presentar hiponatremia en varias analíticas seriadas, por lo que, después de consultar al servicio de neurología se decide la suspensión del tratamiento con oxcarbazepina. Anteriormente había estado tratado con carbamazepina que se suspendió por ataxia y lamotrigina por hiponatremia. Posteriormente es derivado a la Unidad de Dolor por exacerbación de dolor por su neuralgia del trigémino derecho tras la suspensión del tratamiento comentado. Para tratar este dolor acusado se llevó a cabo un bloqueo nervioso de 1ª y 2ª ramas derechas del V par con bupivacaína 0,5%, lo que logró una buena analgesia superficial (EVA 3) y se pautó eslicarbazepina sin incidentes y paliando el dolor a largo plazo. Actualmente presenta cifras de sodio en rango.
Discusión
Centrándonos en los casos de hiponatremia asociada a medicamentos, los fármacos más implicados en este trastorno son los diuréticos, seguidos de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y la venlafaxina. Otros causantes de hiponatremia, pero en menor medida son, la desmopresina, los antiepilépticos, entre los que se han descrito la carbamazepina, la oxcarbazepina y la lamotrigina, los antineoplásicos, siendo la vincristina y la ciclofosfamida los más frecuentes, las benzodiazepinas y la metadona. Otros medicamentos más raramente asociados son los antidepresivos imipramínicos, antipsicóticos, inhibidores de la bomba de protones, IECA y AINE.
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Según datos analizados en la FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de las sospechas de Reacciones Adversas) se registraron 1.274 notificaciones espontáneas (excluidos estudios) de hiponatremia o de SIADH que contenían 2.752 RAMs hasta el día 31 octubre de 2016. Los antiepilépticos aparecen como sospechosos en el 26% de las 305 notificaciones de hiponatremia/SIADH en FEDRA. La hiponatremia aparece en el 25% de las notificaciones de oxcarbazepina, frente al 9% de las de valproico o al 4% de las de carbamazepina, por lo que es el antiepiléptico con el que proporcionalmente se notifican más hiponatremias. Aunque en la inmensa mayoría de los casos notificados se trataba de una reacción adversa ya descrita, se identificaron algunos casos de hiponatremia asociada a fármacos de forma inédita. Tal es el caso de gabapentina y pregabalina. Así, en la revisión de la ficha técnica de gabapentina se ha incluido la hiponatremia en el apartado de reacciones adversas, con una frecuencia no conocida por proceder la información de la experiencia postcomercialización. En un 20 % de los casos se consideró que la hiponatremia y/o SIADH registrados eran consecuencia de una interacción entre dos o más medicamentos según datos de la FEDRA (Farmacovigilancia Española  de las Sospechas de reacciones adversas). Estas interacciones entre fármacos han implicado en general a diversas combinaciones de diuréticos, antidepresivos, antipsicóticos o antiepilépticos.
Como hemos comentado, el desarrollo de hiponatremia se describe como reacción adversa frecuente en pacientes en tratamiento con carbamazepina, oxcarbazepina, y también, pero en menor frecuencia con eslicarbazepina, en los recursos de información farmacoterapéutica consultados
(4-6)
; no obstante, se indica que la mayoría de los casos son asintomáticos y no requieren ajuste terapéutico.
Según la ficha técnica de oxcarbazepina, hasta un 2,7% de los pacientes tratados con oxcarbazepina se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/L, dosis-dependiente, normalmente asintomáticos y que no requieren ajuste terapeútico
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. Según la ficha técnica de eslicarbazepina, se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,5% de los pacientes tratados
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.
El posible mayor riesgo de hiponatremia por oxcarbazepina ha sido estudiado con la información de una base de datos de pacientes epilépticos en Minneapolis (EEUU). La prevalencia de hiponatremia en 97 pacientes tratados con oxcarbazepina fue de un 30% frente al 14% de los 451 pacientes tratados con carbamazepina.
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Un
estudio de cohortes
publicado en 2017, tuvo como objetivo clarificar los posibles determinantes de la hiponatremia inducida por carbamazepina y oxcarbazepina en una cohorte de personas con epilepsia. Se indica que la prevalencia de hiponatremia inducida por estos dos fármacos en los estudios publicados es muy variable (en parte debido a las diferencias en el umbral utilizado para definir la hiponatremia y las diferencias en las poblaciones de estudio): para carbamazepina, las estimaciones reportadas están entre el 4% y el 40%, mientras que para oxcarbazepina se sitúan entre el 23% y el 73%.
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Una revisión sistemática sobre la hiponatremia inducida por fármacos antiepilépticos en pacientes con epilepsia, en 2017, identificó 78 artículos (ensayos clínicos e informes de casos). La revisión aporta una visión detallada de la epidemiología, sintomatología y sobre los factores de riesgo de la hiponatremia inducida por antiepilépticos destacando que se asocia fundamentalmente al tratamiento con carbamazepina y oxcarbazepina, pero también a otros fármacos como eslicarbazepina, valproato de sodio, lamotrigina, levetiracetam y gabapentina. En concreto sobre eslicarbazepina indica que se ha informado que el 0,6% -1,5% de los pacientes con epilepsia desarrollaron hiponatremia en ensayos clínicos, llegando en un estudio al 5,1%.
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El mecanismo por el que la carbamazepina, oxcarbazepina y eslicarbazepina produce hiponatremia, no está bien aclarado, pero se cree que está mediado por una acción directa sobre el túbulo colector
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, o por un incremento de su sensibilidad a las acciones de la ADH. En cualquier caso, el resultado es un incremento en la reabsorción de agua en este nivel.
Las
fichas técnicas
de los fármacos carbamazepina
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, oxcarbazepina
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y eslicarbazepina
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que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios coinciden en sugerir que en pacientes con enfermedades renales preexistentes asociadas a un bajo contenido en sodio o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia se les debe controlar los niveles de sodio sérico antes de iniciar el tratamiento. Después, deben determinarse los niveles séricos de sodio a las dos semanas y luego, mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento, cuando se alcance el rango terapéutico o de acuerdo con las necesidades clínicas.
Los criterios Beers
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recomiendan que, para antipsicóticos, diuréticos, antidepresivos ISRS, etc. que pueden producir SIADH/hiponatremia se monitorice el sodio plasmático cuando se inicia el tratamiento o cuando se cambia de dosis en ancianos.
Su aparición, generalmente durante los tres primeros meses de tratamiento, requiere plantearse la reducción de las dosis o la suspensión de la medicación. La mayoría de los casos de hiponatremia producida por oxcarbazepina son asintomáticos, sin embargo, existe un reducido número de casos en los que la hiponatremia ha provocado sintomatología y son potencialmente graves si no los detectamos a tiempo.
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Los factores de riesgo relacionados con hiponatremia parecen ser similares para carbamazepina y oxcarbazepina: edad avanzada, uso concomitante de otros medicamentos anticonvulsivos, medicamentos antihipertensivos concomitantes (especialmente diuréticos) y antecedentes de hiponatremia con exposición previa a cualquiera de los fármacos. También se ha propuesto como factor de riesgo el sexo femenino debido a una diferencia en la metabolización.
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Estudiando más causas que han podido interferir en este efecto adverso, podrían ser enfermedades que pueden contribuir o ser causa de hiponatremia por sí mismas, como las insuficiencias cardíaca, renal o suprarrenal, la cirrosis hepática y la hiperglucemia. Además, la edad avanzada es un factor de riesgo para la aparición de hiponatremia debido a los cambios fisiológicos adheridos al propio envejecimiento. Estos cambios son disminución de agua corporal, disminución del flujo renal y de la tasa de filtrado glomerular, alteración de la capacidad de dilución y reabsorción del sodio, aumento de la de la secreción de hormona atrial natriurética y de ADH, disminución de respuesta del eje renina angiotensina aldosterona, falta de supresión de la ADH en respuesta de la ADH a estímulos osmóticos. Polimedicación.
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En estudios realizados se ha observado que los pacientes que no experimentan disminución de los niveles de sodio con oxcarbazepina tienen un aumento compensador de aldosterona. Sin embargo, aquellos que presentaron disminución de los niveles de sodio (tanto sintomáticos como asintomáticos) no experimentaron un aumento de la aldosterona. En esos estudios todos los pacientes presentan unos niveles disminuidos de péptido natriurético atrial.
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Por lo tanto, nos encontramos con un paciente anciano joven, con insuficiencia renal y con toma de varios fármacos que pueden producir hiponatremia como son oxcarbazepina, gabapentina y omeprazol, con antecedentes de ataxia por carbamazepina e hiponatremia por lamotrigina. La asociación de estos factores hace más probable la aparición de hiponatremia como complicación. Dado que oxcarbazepina presenta más incidencia de hiponatremia como reacción adversa, se decidió la suspensión de dicho fármaco. Al presentar eslicarbazepina menor incidencia de hiponatremia en los estudios consultados, se inició tratamiento vigilando de forma estrecha los valores de sodio en sangre sin incidencias.
Conclusiones
La hiponatremia inducida por medicamentos se asocia frecuentemente a diuréticos, antidepresivos ISRS y antiepilépticos. Hay una tendencia creciente en su prevalencia por el envejecimiento de la población y el incremento de la polifarmacia. En la mayoría de los pacientes la hiponatremia inducida por medicamentos es asintomática; el diagnóstico se hace de forma accidental, siendo un hallazgo en el contexto de una analítica de rutina. Los casos leves pueden manejarse suspendiendo el tratamiento o mediante monitorización cuidadosa si se considera que el medicamento es esencial para el paciente.  Los casos más graves pueden requerir de entrada una restricción de líquidos, además de la suspensión del fármaco responsable. Es importante notificar estos casos al sistema de farmacovigilancia, para identificar su riesgo en fármacos para los que esta RAM no se describe en ficha técnica, o bien para detectar una eventual desproporción en la tasa de notificación de hiponatremia en los fármacos para los que se conoce este efecto adverso.
La hiponatremia en ancianos es una reacción adversa multifactorial. La edad es un factor de riesgo, hay una predisposición intrínseca ligada a los cambios fisiológicos relacionados con el envejecimiento, pero hay que prestar atención además a la presencia de otros factores de riesgo como la comorbilidad y la polimedicación.
Se recomienda, antes de comenzar el tratamiento con un antiepiléptico, evaluar a los pacientes con respecto a los factores de riesgo de hiponatremia, como la edad, el sexo, los niveles basales de sodio, la dosis a utilizar y la politerapia.
Se debería valorar controlar los niveles de sodio en suero regularmente durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento antiepiléptico especialmente si el fármaco a utilizar es oxcarbazepina y carbamazepina. La frecuencia de la monitorización durante los primeros 3 meses de tratamiento dependerá de la situación clínica y del criterio del médico (en base a los valores de sodio sérico y de la presencia o no de otros factores de riesgo de hiponatremia).
Realizar evaluaciones de electrolitos para excluir los desequilibrios de sodio cuando los pacientes tratados con antiepilépticos desarrollan somnolencia, mareos y otros signos inespecíficos.
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