RESUMEN
Introducción La epilepsia mioclónica progresiva constituye un grupo complejo de enfermedades neurodegenerativas clínica y genéticamente heterogéneas que asocian mioclonías espontáneas o inducidas por la acción y el deterioro neurológico progresivo. Dentro de estas entidades se encuentra la enfermedad de Lafora, una patología autosómica recesiva causada por mutación en el gen responsable de la síntesis de una proteína llamada laforina (EPM2A) o el gen responsable de la síntesis de la proteína malina (EPM2B o NHLRC1). Son entidades cuyas crisis, en especial las mioclonías, son frecuentemente resistentes a los fármacos anticrisis epilépticas. Caso clínico Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico de enfermedad de Lafora que, tras varios regímenes terapéuticos ineficaces, presentó buena respuesta a la introducción de la zonisamida, con una respuesta favorable mantenida en el tiempo. Asimismo, hacemos una breve revisión de la eficacia de la zonisamida en cuadros de epilepsia mioclónica progresiva. Conclusión La zonisamida puede ser una buena alternativa en el tratamiento de cuadros con epilepsia mioclónica progresiva.
Palabras claveCrisis mioclónicasCrisis occipitalesEnfermedad de LaforaEpilepsia farmacorresistenteEpilepsia mioclónica progresivaZonisamida CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO

Introducción
La epilepsia mioclónica progresiva constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas que asocian mioclonías espontáneas o inducidas por la acción y el deterioro neurológico progresivo. Dentro de estas entidades se encuentra la enfermedad de Lafora, caracterizada por crisis mioclónicas que suelen ser de acción o inducidas por estímulos sensitivos, crisis tonicoclónicas generalizadas, ausencias y crisis atónicas. Otros síntomas son la presencia de demencia rápidamente progresiva, síntomas neuropsiquiátricos, ataxia cerebelosa y trastorno del lenguaje. Está causada por mutación en el gen EPM2A, EPM2B o NHLRC1, con herencia autosómica recesiva [1]. Las crisis, especialmente las mioclónicas, suelen ser refractarias a los fármacos anticrisis epilépticas. Describimos el caso de una paciente que presentó, tras la introducción de zonisamida, mejoría sustancial en la frecuencia de crisis mioclónicas y crisis tonicoclónicas generalizadas, y hacemos una breve revisión sobre la eficacia de la zonisamida en la epilepsia mioclónica progresiva.

Caso clínico
Presentamos el caso de una paciente que ingresa a la edad de 15 años por crisis tonicoclónica generalizada única, sin antecedentes familiares de interés. Era la mayor de dos hermanas; la hermana no presentaba patología. Había nacido tras un parto normal, con desarrollo psicomotor dentro de la normalidad. Académicamente presentaba buen rendimiento hasta los últimos 3-4 meses, en que sus notas habían bajado llamativamente. La familia relataba en el último año ‘sacudidas’ matutinas en las extremidades superiores, con ocasional caída de objetos de las manos; además, sus padres apreciaban que por las mañanas parpadeaba en exceso. Dos meses antes del ingreso, la paciente relataba episodios autolimitados de visión ocasional de luces coloreadas, brillantes y redondeadas.
El día del ingreso, su madre describió una crisis tonicoclónica generalizada con estado poscrítico. Al llegar a urgencias, la paciente estaba poscrítica, y se objetivaron mioclonías palpebrales y en las extremidades superiores, sin focalidad neurológica sobreañadida. El electroencefalograma demuestra lentificación y deficiente organización de los ritmos basales fisiológicos. De forma casi continua se registran paroxismos constituidos por complejos punta-onda de proyección temporooccipital bilateral, y en menor medida temporofrontal de ambos hemisferios, así como muy abundantes paroxismos generalizados constituidos por complejos punta-onda y polipunta-onda de proyección bilateral (Fig. 1). Se inicia tratamiento con benzodiacepinas y ácido valproico, recuperando el nivel de conciencia y sin recurrencia de crisis tonicoclónicas generalizadas.

Figura 1. En el electrocardiograma se muestra una lentificación importante y una organización deficiente de ritmos basales fisiológicos. Se registran paroxismos constituidos por complejos punta-onda de proyección fundamentalmente temporooccipital bilateral de ambos hemisferios, así como paroxismos generalizados constituidos por complejos punta-onda de proyección bilateral. 

En planta, tras haberse iniciado tratamiento, en la exploración neurológica estaba con bradipsiquia, orientada, colaboradora y un test minimental de Folstein de 34/35. Presentaba mioclonías palpebrales con nistagmo en ambas miradas horizontales. En las extremidades superiores destacaban mioclonías que aparecían en reposo y aumentaban con estímulos auditivos. No presentaba alteraciones en el tono, la fuerza, la sensibilidad ni los reflejos osteotendinosos, con reflejo cutaneoplantar flexor bilateral. El cerebelo no tenía dismetrías y la marcha era sin alteraciones. La exploración general no mostraba alteraciones. La analítica realizada (hemo­grama, velocidad de sedimentación globular, bioquímica, hormonas tiroideas, ácidos láctico y pirúvico, tóxicos en la orina, cobre en el suero y la orina, creatina-fosfocinasa, aldolasa, anticuerpos antinucleares y antígenos nucleares extraíbles) resultó normal. La radiografía de tórax y la tomografía computarizada-resonancia magnética cerebral no mostraban alteraciones. El electroencefalograma de control mostraba lentificación y deficiente organización de ritmos basales fisiológicos. La disminución en la intensidad de las anomalías epileptiformes era más evidente en lo que respecta a la actividad paroxística de proyección temporooccipital bihemisférica, de complejos punta-onda y de polipunta-onda.
Se añade levetiracetam ante la persistencia de mioclonías. Dada la presencia de epilepsia con mioclonías, crisis occipitales, empeoramiento del rendimiento académico y hallazgos en el electroencefalograma, se solicitó biopsia cutánea de las glándulas sudoríparas de la piel axilar. El estudio anatomopatológico mostró glándulas apocrinas con abundantes depósitos de cuerpos de Lafora que se teñían intensamente con las técnicas de tinción de ácido peryódico de Schiff (Fig. 2). Con diagnóstico anatomopatológico de enfermedad de Lafora, se solicitó estudio genético. Se le dio a la paciente alta hospitalaria para seguimiento en consultas a tratamiento con levetiracetam y ácido valproico.

Figura 2. El estudio anatomopatológico muestra las glándulas apocrinas con abundantes depósitos de cuerpos de Lafora que se tiñen intensamente con las técnicas de tinción de ácido peryódico de Schiff (flechas).

Posteriormente, se confirmó una mutación en el gen EPM2A. Pese al tratamiento instaurado, persistían con frecuencia mioclonías diarias de larga duración que empeoraban con estímulos auditivos y afectaban a su calidad de vida, dificultándole en ocasiones comer, vestirse o realizar tareas manuales. Asimismo, presentaba un promedio de ocho crisis tonicoclónicas generalizadas/mes. Se aumentó progresivamente la dosis de levetiracetam hasta 1500 mg/12 horas, manteniendo el ácido valproico (1.700 mg/día), añadiéndose a los seis meses del alta clobazam en dosis de 5 mg/12 horas.
Tras 18 meses de seguimiento, acudió a urgencias por aumento de las crisis. Se sustituyó el clobazam por clonacepam en dosis de 1 mg/8 horas asociando lacosamida en dosis de 300 mg/día.
Tras estos ajustes, persistía una elevada frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas (8/mes) y mioclonías diarias de larga duración.
A los 24 meses de seguimiento y tras varios ajustes terapéuticos, manteniendo el tratamiento con ácido valproico, levetiracetam y clonacepam, se sustituyó la lacosamida por zonisamida en dosis de 100 mg/12 horas. Se produjo una mejoría sustancial en las mioclonías y las crisis tonicoclónicas generalizadas, por lo que, en revisiones posteriores, se aumentó de forma progresiva hasta dosis de 350 mg/día. Con el inicio y el ajuste de la zonisamida, presentó una disminución sustancial tanto en la frecuencia como en la intensidad de las mioclonías, desencadenándose esencialmente bajo estímulos acústicos. Asimismo, la frecuencia de las crisis tonicoclónicas generalizadas disminuyó hasta 1-2/mes (casi siempre relacionadas con incumplimiento terapéutico), y presentó periodos de libertad de crisis tonicoclónicas generalizadas de 2-3 meses.
Salvo una pérdida de peso de 4 kg, no presentó otros efectos secundarios. Durante los tres años siguientes, mantuvo un control aceptable de las crisis y acudió a urgencias en dos ocasiones por una negativa puntual a la toma del tratamiento.
Posteriormente se produjo un empeoramiento de las crisis mioclónicas y las crisis tonicoclónicas generalizadas (8-9/mes, con predominio nocturno), por lo que se aumentó la dosis de zonisamida hasta 500 mg/día, lo que mejoró notablemente de nuevo la frecuencia de mioclonías y crisis tonicoclónicas generalizadas (1-3/mes).
Durante los tres años siguientes no precisó ningún ingreso hospitalario.
El cuadro neurológico evolucionó de forma progresiva y, aunque la paciente mantenía la deambulación, presentaba un componente atáxico marcado, junto con deterioro cognitivo progresivo y dificultad para mantener las actividades básicas de la vida diaria.
Al progresar la enfermedad aparecieron dificultades para la ingesta alimentaria y medicamentosa, lo que se tradujo en un empeoramiento de las crisis. De acuerdo con su familia, tras ocho años y medio del diagnóstico, se decidió la colocación de una sonda por gastrostomía endoscópica percutánea.
Tras la gastrostomía endoscópica percutánea, la paciente no volvió a presentar ingresos por crisis y un año después falleció por neumonía.

Discusión
La zonisamida presenta un mecanismo de acción múltiple: inactiva las descargas repetitivas de alta frecuencia de los canales de sodio dependientes del voltaje, modula los canales de calcio de tipo T, incrementa los niveles de ácido γ-aminobutírico, disminuye la liberación de glutamato, produce una disminución de síntesis de radicales libres y tiene un débil efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica [2,3]. Esta acción multimodal hace de la zonisamida un fármaco anticrisis epilépticas de amplio espectro.
Además, no interfiere en el metabolismo de otros fármacos (fármacos anticrisis epilépticas-anticonceptivos orales), lo que se traduce en indudables ventajas a la hora de utilizarlo en asociación. No empeora ningún tipo de crisis, a diferencia de otros fármacos anticrisis epilépticas, que pueden exacerbar mioclonías (lamotrigina, carbamacepina, fenitoína, gabapentina, pregabalina, oxcarbacepina) o conllevar efectos tóxicos mitocondriales (ácido valproico, carbamacepina, fenitoína, barbitúricos).
Su amplio espectro hace que haya mostrado eficacia en diferentes tipos de crisis dentro de cuadros de epilepsia generalizada idiopática: crisis mioclónicas, crisis generalizadas tonicoclónicas primarias o ausencias típicas [4,5]. Asimismo, se ha mostrado eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria [6].
Dada la escasa prevalencia de la enfermedad de Lafora, no existen publicaciones que comparen la eficacia de los diferentes fármacos anticrisis epilépticas. Entre los fármacos anticrisis epilépticas utilizados destacan el ácido valproico, principalmente, y otros fármacos anticrisis epilépticas, como el topiramato, la etosuximida, el fenobarbital y las benzodiacepinas. Otro fármaco anticrisis epilépticas de amplio espectro que ha demostrado su posible eficacia en las mioclonías en la enfermedad de Lafora es el perampanel. La experiencia se limita a casos aislados o pequeñas series donde se analiza la eficacia de los fármacos anticrisis epilépticas en otros tipos de epilepsia mioclónica progresiva. Vossler et al presentaron una serie de 30 pacientes con diferentes tipos de epilepsia mioclónica progresiva refractarias (enfermedad mitocondrial, enfermedad de Unverricht-Lundborg, ceroidolipofuscinosis, MERFF y enfermedad de Lafora) que habían tomado más de tres fármacos anticrisis epilépticas. La introducción de zonisamida con una dosis media de 172 mg (rango 13-300 mg/día) consiguió que un 38% de los pacientes alcanzaran un 50% de reducción en la frecuencia de crisis mioclónicas y un 21% alcanzó una reducción del 75%. En el 33% de los pacientes (5/30) hubo que retirar el tratamiento por efectos secundarios [7]. Kyllerman et al publicaron una serie de siete pacientes con epilepsia mioclónica progresiva (uno con enfermedad de Lafora); la introducción de la zonisamida en dosis de 100-600 mg/día consiguió una mejoría significativa en las mioclonías y las crisis tonicoclónicas generalizadas en seis de los pacientes (entre ellos, los que tenían la enfermedad de Lafora), en cinco de los cuales esta mejoría fue sostenida en el tiempo. No hubo efectos secundarios que obligasen a retirar el fármaco [8]. Italiano et al publicaron una serie de 12 casos con enfermedad de Unverricht-Lundborg donde la introducción de zonisamida en dosis de 300-500 mg/día consiguió una reducción significativa en la gravedad de las mioclonías evaluada por la Unified Myoclonus Rating Scale en 10 de 12 pacientes, que se mantuvo tras 23 meses de media de seguimiento (6-32) [9]. Yoshimura et al presentaron a dos pacientes con enfermedad de Lafora en los que la introducción de zonisamida en dosis de 600-800 mg/día mejoró tanto las mioclonías como las crisis tonicoclónicas generalizadas, que, además, controló los episodios de estado epiléptico intratable [10].
En el caso que presentamos, después de estar dos años en tratamiento con ácido valproico, levetiracetam y clonacepam con diferentes ajustes de dosis, la introducción de la zonisamida conllevó una mejoría notable tanto en la frecuencia como en la intensidad de las crisis mioclónicas y las crisis tonicoclónicas generalizadas, lo que fue un efecto mantenido en el tiempo y con buena tolerancia.

Conclusión
Con este caso clínico queremos destacar la eficacia que puede mostrar la zonisamida en el tratamiento de la epilepsia mioclónica progresiva, donde coexisten diferentes tipos de crisis, entre las cuales las más notorias son las mioclonías, que generalmente son refractarias a los fármacos anticrisis epilépticas (FACE).

Bibliografía

↵ 1. Desdentado L, Espert R, Sanz P, Tirapu-Ustárroz J. Enfermedad de Lafora: revisión de la bibliografía. Rev Neurol 2019; 68: 66-74.
↵ 2. Victor Biton. Clinical pharmacology and mechanism of action of zonisamide. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 230-40.
↵ 3. Ueda Y, Doi T, Tokumaru J, Willmore LJ. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Brain Res Mol Brain Res 2003; 116: 1-6.
↵ 4. Marinas A, Villanueva V, Giráldez BG, Molins A, Salas-Puig J, Serratosa JM. Efficacy and tolerability of zonisamide in idiopathic generalized epilepsy. Epileptic Disord 2009; 11: 61-6.             
↵ 5. Villanueva V, Serrano-Castro PJ. Zonisamida en el tratamiento de la epilepsia: revisión de la bibliografía desde la terapia añadida a la monoterapia. Rev Neurol 2013; 56: 429-38.
↵ 6. Brigo F, Lattanzi S, Igwe SC, Behzadifar M, Bragazzi NL. Zonisamide add-on therapy for focal epilepsy. Meta-Analysis Cochrane Database Syst Rev 2020; 7: CD001416.
↵ 7. Vossler DG, Conry JA, Murphy JV; zonisamida-502/505 PME Study Group. Zonisamide for the treatment of myoclonic seizures in progressive myoclonic epilepsy: an open-label study. Epileptic Disord 2008; 10: 31-4.
↵ 8. Kyllerman M, Ben-Menachem E. Zonisamide for progressive myoclonus epilepsy: long-term observations in seven patients. Epilepsy Res 1998; 29: 109-14.
↵ 9. Italiano D, Pezzella M, Coppola A, Magaudda A, Ferlazzo E, Bramanti P, et al. A pilot open-label trial of zonisamide in Unverricht-Lundborg disease. Mov Disord 2011; 26: 341-3.
↵ 10. Yoshimura I, Kaneko S, Yoshimura N, Murakami T. Long-term observations of two siblings with Lafora disease treated with zonisamide. Epilepsy Res 2002; 46: 283-87.