RESUMEN
La prevalencia de los linfomas malignos es cada vez mayor en los países desarrollados. Esto es debido probablemente, entre otros factores, al aumento de la esperanza de vida. Aunque el linfoma difuso de células B grandes representa el 80% de todos los linfomas de curso grave y el 30-40% de todos los casos de Linfoma No Hodgkin (LNH), son muy poco frecuentes en la cavidad oral, los cuales tienen una incidencia menor al 5%
1
. Así mismo, aunque la región de cabeza y cuello es la segunda localización más común de los linfomas extranodales y el LNH es la segunda neoplasia más frecuente en dicha región
2
, la localización a nivel de cavidad oral supone apenas el 3,5%. Debido a esta escasa incidencia, muchos pacientes con LNH en región oral/maxilofacial son a menudo mal diagnosticados y tratados como patología no neoplásica
3
. En el caso del LNH extraganglionar primario oral, se considera esencial para un diagnóstico preciso la correlación de hallazgos clínicos, radiológicos, bioquímicos, histopatológicos e inmunohistoquímicos, por la naturaleza poco específica de los síntomas. El odontólogo tiene una importante labor en el diagnóstico precoz de este proceso, que será clave en la determinación del pronóstico y del tratamiento.
A continuación, se presenta caso clínico de Linfoma difuso de células B extranodal primario oral, en el contexto de Linfomas No Hodgkin de región de cabeza y cuello, condición clínica muy poco frecuente en localización intrabucal como manifestación inicial de este tipo de patología.
Palabras clave:
linfoma no hodgkin, linfoma difuso de células B grandes, manifestación primaria oral, afectación extranodal intraoral, neoplasia maligna linfática extraganglionar oral, linfoma de cabeza y cuello, región maxilofacial.
ABSTRACT
The prevalence of malignant lymphomas is growing in developed countries. This is probably due to an increase in life expectancy, among other factors. Diffuse large B-cell lymphomas are quite uncommon in the oral cavity: they have an incidence of less than 5%
1
, even though it represents an 80% of all severe course lymphomas and a 30-40% of all cases of Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Similarly, the head and neck region is the second most common location of extranodal lymphomas and NHL is the second most frequent neoplasm in that region
2
. However, the location of these lymphomas in the oral cavity constitutes only a 3.5%. As a result of this low incidence, many patients with NHL in the oral /maxillofacial region are often incorrectly diagnosed and addressed as a non-neoplastic pathology
3
. Regarding oral primary extranodal NHL, the combination of clinical, radiological, biochemical, histopathological and immunohistochemical findings is essential for an accurate diagnosis, due to a non-specific nature of symptoms. The dentist has an important role in the early diagnosis of this process; a key factor in determining the prognosis and treatment.
Here below, a clinical case of primary oral diffuse extranodal B-cell lymphoma is presented in the context of head and neck region Non-Hodgkin’s lymphoma. This is a rare clinical condition within the intraoral location as an initial manifestation of this type of pathology.
Keywords:
Non-Hodgkin’s lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, primary oral manifestation, intraoral extranodal involvement, oral extranodal lymphatic malignancy neoplasia, head and neck lymphoma / maxillofacial region lymphoma.
CASO CLÍNICO
Descripción del caso.-
Paciente varón de 73 años que acude a la Unidad de Salud Bucodental por presentar tumefacción de gran tamaño en zona de arcada superior izquierda desde hace 1 mes sin remisión que comenzó como una pequeña tumoración que aumentó de tamaño gradualmente. El paciente está asintomático sin dolor asociado. No presenta antecedentes familiares oncológicos ni personales de inmunosupresión ni infección por VIH ni por VEB. No fumador. No refiere pérdida de peso mayor del 10% ni fiebre superior a 38 ºC. Actualmente no se encuentra bajo ningún tratamiento médico, aunque durante 1 semana estuvo en tratamiento antibiótico con amoxiclina/clavulánico 875/125 mg cada 8 horas sin remisión del proceso.
Exploración y Pruebas Complementarias.-
Se llevó a cabo una exploración clínica intraoral completa observándose una tumefacción irregular de consistencia blanda-elástica localizada en maxilar superior izquierdo, zona anterior, abarcando encía edéntula y mucosa vestibular de ese lado, de 4 cm de diámetro, coloración ligeramente rojiza. A la palpación, adherida a planos profundos, no fluctuante. En la radiografía panorámica se descartan restos radiculares residuales e inclusiones dentarias y se revela afectación del hueso maxilar subyacente con desaparición de lámina dura y radiolucidez difusa (ver imagen nº 1 al final del artículo). Además, como prueba complementaria adicional, se solicita analítica con recuento y fórmula leucocitaria que mostró una disminución de linfocitos y de los niveles de albúmina sérica. El diagnóstico histopatológico se apoyó con técnicas inmunohistoquímicas. Como resultados se presentaron marcadores positivos para CD20 y CD75. Se realizó Tomografía por Emisión de Positrones para completar el diagnóstico y una mejor valoración de la extensión del proceso a planos profundos (ver imágenes nº 2, nº3, nº4, nº5 al final del artículo).
Juicio Clínico.-
Se determinó como diagnóstico Linfoma Difuso de Células B de grado intermedio de malignidad de acuerdo con el Índice Pronóstico Internacional.
Diagnóstico Diferencial.-
Dado que se trata de una tumefacción localizada en encía y mucosa vestibular de maxilar superior, se consideró importante realizar un diagnóstico diferencial, en el que se descarta proceso inflamatorio odontogénico por restos radiculares residuales o inclusiones dentarias, neoplasias malignas de glándulas salivales, osteosarcoma, carcinoma oral de células escamosas, así como otros tumores de los maxilares.
Plan de Cuidados – Tratamiento.-
Se remitió al paciente al Servicio de Oncología Médica donde se le administra quimioterapia siguiendo el protocolo CHOP (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona). No precisó radioterapia tras la quimioterapia. El proceso tumoral remitió tras el tratamiento pautado y el paciente no ha presentado recurrencias en un período de 6 meses (ver imágenes nº6 y nº7 al final del artículo).
DISCUSIÓN
El linfoma difuso de células B grandes representa el 80% de todos los linfomas de curso grave y el 30-40% de todos los casos de Linfoma No Hodgkin (LNH), siendo el quinto proceso de malignidad más común
1
. Su
incidencia
se ha incrementado un 3-4% anual en ambos sexos, independientemente de la etnia y en todos los grupos de edad, salvo adolescentes
4
. Sin embargo en la cavidad oral los linfomas son muy poco frecuentes, suponen una incidencia menor del 5%
1
.
La región de cabeza y cuello es la segunda localización anatómica más común de los linfomas extranodales después del tracto gastrointestinal
5
, a su vez, el LNH es la segunda neoplasia más frecuente en dicha región
2
, concretamente con especial afectación del anillo de Waldeyer (tejido linfoide a nivel de nasofaringe, amígdalas palatinas, base de lengua, pared orofaríngea)
6
, mientras que la localización a nivel de cavidad oral supone apenas el 3,5%. La mayoría de los LNH se produce en los ganglios linfáticos y las manifestaciones iniciales orales de los LNH extraganglionares son muy poco frecuentes y se producen sólo entre el 0,1-5% de los casos
7
.
Respecto a la
fisiopatología
, destacar que la disregulación de la apoptosis se considera crucial para la génesis del linfoma
8, 9
. Estudios indican que en la mayoría de linfomas difusos de células B grandes, tanto orales extranodales como ganglionares maxilofaciales, se produce inhibición de la apoptosis y aumento de la actividad proliferativa
10
. En el presente caso, existen marcadores positivos para Bcl-2, CD20 y CD75. La Bcl-2 es una proteína antiapoptótica asociada a un peor pronóstico y estadío clínico más avanzado
1, 10, 11
, se han relacionado altos niveles de expresión de Bcl-2 detectados por técnicas inmunohistoquímicas con recidiva precoz de LNHs de grado intermedio y alto
10
. Por otra parte, CD20 es un marcador altamente específico para la estirpe de células B y es positivo en la mayoría de los linfomas difusos de células B grandes. Otros estudios han demostrado asociación entre mutaciones de p53 y resistencia al tratamiento y/o disminución de la supervivencia
12,13
. Tanto linfomas extranodales orales como ganglionares maxilofaciales suelen tener una alta actividad proliferativa, especialmente el tipo difuso de células B.
10
Clínicamente
, las lesiones pueden manifestarse en el paladar, lengua, suelo de boca, encía, mucosa yugal, labios, amígdalas palatinas o linguales y orofaringe; de forma característica se suele afectar más el maxilar superior
1, 11
que la mandíbula. A nivel intraoral las localizaciones más frecuentes son paladar, lengua y encía
14
. Las manifestaciones bucales son lesiones exofíticas únicas o múltiples
1, 11
(en torno al 40% se presentan como una tumoración de crecimiento rápido e indolora uni o bilateral)
15,16,17
que pueden cursar con ulceración (aunque generalmente suelen ser submucosas más que ulcerativas
18
), tumefacción, discoloración, parestesia, pérdida dental asociada y/o destrucción del hueso circundante
7,19
. Como manifestación extraoral también pueden aparecer adenopatías cervicales
17
.
Las lesiones normalmente muestran un rápido crecimiento y pueden afectar al hueso maxilar o mandibular subyacente. La destrucción lítica ósea puede producirse por el LNH de células B altamente agresivo. Este tipo de manifestación ósea es indicativa de linfoma de proliferación rápida, uno de los tipos de tumores de crecimiento más rápido en humanos
6
. La mayor parte de los linfomas con afectación ósea son de tipo difuso de células B grandes
20
. Los síntomas suelen ser similares a los del carcinoma de células escamosas, y la distinción sólo se puede hacer mediante biopsia
21
. Síntomas generales, tales como fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, fatiga o prurito
22
son más frecuentes en Linfoma Hodgkin (LH) que en LNH (41% vs 27% respectivamente). Por eso, teniendo en cuenta la menor frecuencia de LH en cabeza y cuello, los síntomas sistémicos no son comunes en esta área. En este tipo de LNH primario oral, la sintomatología B puede coexistir, ocurriendo en sólo el 15-20% de todos los pacientes
17
.
El
diagnóstico
de linfoma se basa generalmente en los resultados del examen histopatológico. Los LNHs  pueden clasificarse en diferentes subtipos según su patrón histológico, morfología celular y características inmunohistoquímicas
11
. La inmunohistoquímica juega un papel importante en la identificación del tipo celular originario y en la consecución de un diagnóstico lo más completo posible
1
.
El análisis de sangre puede detectar anemia y alteraciones cuantitativas en el número de leucocitos, disminución de linfocitos y albúmina sérica. Además se debe examinar la función hepática y renal; los niveles séricos de creatinina, transaminasas, lactato deshidrogenasa y B2-microglobulina pueden dar información sobre la afectación de estos órganos. Incrementos en los niveles de fosfatasa alcalina sérica y calcio pueden indicar infiltración ósea
6
.
El diagnóstico por imagen es necesario para el estadiaje de esta enfermedad, aunque no distingue entre LH y LNH. Los hallazgos radiológicos no son específicos, con frecuencia se aprecia destrucción ósea difusa, (ver imagen nº1) apareciendo como defecto solitario o como desaparición de la lámina dura y/o reabsorción del margen de hueso alveolar simulando periodontitis o absceso periodontal
23,24
. Algunos linfomas pueden mostrar actividad osteoblástica y resorción ósea, lo que da lugar a un patrón mixto radiolúcido-radiocondensante
21
. Se suele realizar Tomografía Computerizada (TC), incluyendo cabeza y cuello, torax, abdomen y pelvis, y es particularmente útil para detectar destrucción ósea cuando el linfoma extranodal surge en zonas próximas a hueso (ej. base craneal, senos paranasales, maxilar superior o mandíbula). La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se prefiere para evaluar la extensión a tejidos blandos, como el espacio para-faríngeo, fosa infra-temporal, lengua o invasión intracraneal o intraespinal. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) complementa los hallazgos de la TC y RMN ya que aporta información sobre la actividad metabólica y ha demostrado ser más eficaz en la detección de lesiones residuales o recurrentes, a la vez que distingue entre fibrosis postratamiento de tumores activos residuales
25
.
Adicionalmente a la evaluación por imagen, otros procedimientos diagnósticos pueden estar indicados para completar el estadiaje. La biopsia de médula ósea puede ser necesaria, ya que aproximadamente el 20% de los LNH muestran afectación ósea
26
. La laparotomía o laparoscopia de estadificación puede ser necesaria en casos con sospecha de enfermedad esplénica o hepática o infiltración de ganglios retroperitoneales
6
.
A pesar de las características clínicas y radiológicas mencionadas, ninguna es patognomónica de linfoma, especialmente cuando las lesiones son todavía incipientes o solitarias con un curso clínico corto. Por ello, muchos pacientes con LNH en región oral/maxilofacial son a menudo mal diagnosticados y tratados como patología no neoplásica. De hecho, el retraso en el diagnóstico de este tipo de linfomas está descrito con frecuencia en la literatura científica con un intervalo desde el inicio de la enfermedad hasta su confirmación diagnóstica que varía de meses a incluso años
3
. Por ello, toda lesión oral que presenta un patrón de crecimiento agresivo (tumefacción o ulceración extensa, necrosis, destrucción ósea…), niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica y/o nula/insuficiente respuesta a los tratamientos de patología no neoplásica debe ser biopsiada lo antes posible
3,6
.
Varios estudios han demostrado que el
pronóstico
depende en gran parte de la histopatología, siendo influenciado por parámetros clínicos como el estado funcional, estadío (I/II vs III/IV), presencia de afectación extraganglionar (como en el presente caso) y edad. La determinación del pronóstico para cada una de las variantes de LNH está relacionada con múltiples diferencias en la biología de las células tumorales (citogenética, inmunofenotipo, fracción de crecimiento, nivel LDH y producción de B2-microglobulina) que se encuentran dentro de cada una de las variantes específicas de la enfermedad. El segundo grupo de variantes depende de la carga tumoral, que constituye un importante factor pronóstico del linfoma y también puede afectar a la estrategia general de tratamiento
6
. El pronóstico de los pacientes con linfoma ha mejorado durante los últimos años debido a los avances en la precisión diagnóstica, estadiaje, definición de grupos de riesgo y desarrollo de combinaciones efectivas de quimioterapia, radioterapia y anticuerpos monoclonales.
El
tratamiento
actual de los linfomas comienza con un diagnóstico certero que involucra inmunofenotipificación y citogenética. El órgano de inicio del LNH extranodal, aparte de las entidades específicas, es importante para la historia natural y pronóstico de la enfermedad, está a menudo relacionado con diferentes etiologías y mecanismos moleculares y puede condicionar las modalidades de tratamiento
27,28
. El reconocimiento de las peculiaridades y patrones de los linfomas extranodales primarios orales, su clínica y su dificultad potencial diagnóstica son aspectos importantes a tener en cuenta para un diagnóstico patológico preciso. Estos factores han planteado cuestiones que pueden servir para guiar investigaciones futuras. El armamentarium inmunohistoquímico que permite al patólogo identificar diferentes proteínas celulares continúa ampliándose
29
y es necesario acumular más experiencia en el uso de los marcadores moleculares disponibles más recientemente para afinar la interpretación diagnóstica. Además, aunque el perfil de expresión génica ha comenzado a estratificar los clínicamente heterogéneos linfomas difusos de células B grandes
30
, las correlaciones con los patrones epidemiológicos, fenotipos inmunomorfológicos y comportamiento clínico son todavía incompletas y, en ocasiones, aparentemente contradictorias
31
.
CONCLUSIONES
El órgano inicial de aparición del Linfoma No Hodgkin extranodal muestra características histopatológicas diferentes, requiere estadiaje específico, sigue patrones determinados de diseminación y recidivas y puede precisar tratamientos diferentes.
El desarrollo de sistemas pronósticos validados es clave para identificar los pacientes con linfoma oral/maxilofacial en el diagnóstico, clasificándolos por grupos de riesgo, de tal forma que se puedan aplicar los enfoques terapéuticos más apropiados en cada caso.
El pronóstico y el resultado del tratamiento del Linfoma No Hodgkin extranodal primario oral depende de varios factores; entre ellos, el tipo histológico, estadío clínico, tipo de tratamiento, presentación de sintomatología B, localización intraoral y tamaño del tumor, así como edad del paciente.
Teniendo en cuenta la escasa prevalencia como manifestación oral primaria del Linfoma de Células B, se considera esencial para un diagnóstico preciso la correlación de hallazgos clínicos, radiológicos, bioquímicos, histopatológicos e inmunohistoquímicos, debido a la naturaleza poco específica de los síntomas. El odontólogo tiene una importante labor en el diagnóstico precoz de este proceso pudiendo contribuir al aumento de la esperanza de vida de estos pacientes.
Ver anexo
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