RESUMEN
La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (ERDD) es un trastorno histiocítico poco frecuente, que afecta normalmente a niños y adultos jóvenes, con cierta predilección por el sexo masculino y los individuos con ascendencia africana. Según la clasificación de histiocitosis revisada en 2016, forma parte del grupo R, que incluye las formas familiar y esporádica (nodal clásica, extraganglionar, no clasificada o ERDD asociada con neoplasia o enfermedad inmunitaria). La enfermedad cutánea presenta características epidemiológicas y clínicas diferentes, por lo que se clasifica por separado, formando parte del grupo C de histiocitosis. Su etiopatogenia sigue siendo desconocida, aunque se han propuesto diversas hipótesis. Clínicamente se diferencia una forma de afectación clásica (ganglionar), que muestra una linfadenopatia cervical masiva indolora bilateral que puede estar asociada a fiebre, perdida de peso y sudores nocturnos; y una forma extranodal, donde se puede afectar la piel, la cavidad nasal, el hueso, el tejido orbitario y el sistema nervioso central. Su diagnóstico se basa en una historia clínica completa, una exploración física y neurológica, en las pruebas de imagen y de laboratorio, y en los hallazgos anatomopatológicos. No se ha establecido una terapia estándar por lo que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente.
Palabras clave:
Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes, histiocitosis sinusal, diagnóstico, tratamiento.
ABSTRACT
Rosai-Dorfman-Destombes disease (RDDD) is a rare histiocytic disorder, typically affecting children and young adults, with some predilection for males and individuals of African descent. According to the 2016 revised classification of histiocytosis, it is part of group R, which includes familial and sporadic forms (classical nodal, extranodal, unclassified or RDDD associated with neoplasia or immune disease). Cutaneous disease has different epidemiological and clinical features and is therefore classified separately as part of group C histiocytosis. Its aetiopathogenesis remains unknown, although different hypotheses have been proposed. Clinically, there is a classical (nodal) form of involvement, showing massive painless bilateral cervical lymphadenopathy that may be associated with fever, weight loss and night sweats; and an extranodal form, where the skin, nasal cavity, bone, orbital tissue and central nervous system may be affected. Diagnosis is based on a complete clinical history, physical and neurological examination, imaging and laboratory tests, and anatomopathological findings. No standard therapy has been established and treatment must be individualised for each patient.
Keywords:
Rosai-Dorfman-Destombes disease, sinus histiocytosis, diagnostic, treatment.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (EE) es un trastorno histiocítico poco frecuente descrito inicialmente por un patólogo francés Pierre Paul Louis Lucien Destombes, quien reportó cuatro casos de linfadenoptia e histiocitosis sinusal en 1965; posteriormente, Reed y Azoury describieron e informaron un caso clásico de ERDD. En 1969 Juan Rosai y Ronald Dorfman describieron 34 casos de la misma entidad y la denominaron “histiocitosis sinusal con linfadenopatia masiva”.
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Este trastorno fue clasificado por el grupo de trabajo de la sociedad de histicitosis en 1987 como una histiocitosis de células no Langerhans. En 2016, esta misma sociedad ha reclasificado las histiocitosis basándose en los nuevos conocimientos sobre las características patológicas, genéticas y moleculares de estos trastornos. En esta nueva clasificación, la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes forma parte del grupo R de histicitosis, que incluye las formas familiar y esporádica (nodal clásica, extraganglionar, no clasificada o ERD asociada con neoplasia o enfermedad inmunitaria).
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La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes cutánea presenta características epidemiológicas y clínicas diferentes, por lo que se clasifica por separado de las otras formas de la enfermedad, formando parte del grupo C de histiocitosis.
1
EPIDEMIOLOGIA
La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes es un trastorno raro, con una incidencia de 1:200.000. Generalmente afecta a niños y adultos jóvenes, con una edad media en el momento del diagnóstico de aproximadamente 20,6 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. La ERD es más común en individuos con ascendencia africana, con un ligero predominio masculino, existiendo una proporción hombre-mujer de 3:2.
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En contraste con la enfermedad clásica o ganglionar, la enfermedad cutánea es una entidad diferente, con una edad media de aparición de 45 años y una incidencia más común en caucásicos y asiáticos.
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ETIOPATOGENIA
La etiopatogenia de la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes sigue siendo ampliamente desconocida, aunque se han propuesto algunas hipótesis.
Se sospecha un posible papel del virus Epstein-Barr (VEB), el Citomegalovius, la Brucella y el virus del herpes humano 6 (VHH-6), aunque todavía no se ha demostrado una relación causa efecto.
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Las teorías relacionadas con la modulación inmunológica parecen prometedoras, ya que la ERDD pertenece al amplio espectro de lesiones granulomatosas y se asocia con frecuencia a enfermedades autoinmunes y neoplasias hematológicas. Según estas teorías, la inmunodeficiencia, quizá causada por infecciones con reactividad cruzada, o la migración de monocitos mediada por citosinas, podría conducir a reacciones y acumulación histocitaria.
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Recientemente se ha planteado la hipótesis de una posible relación entre la ERDD y la enfermedad relacionada con la IgG4. De hecho, ambas patologías pueden afectar al sistema nervioso central en localizaciones similares (por ejemplo, el seno cavernoso), causando lesiones que presentan características similares en las imágenes. Además, el análisis de algunos casos descritos mostró que algunos pacientes con ERDD presentaban un mayor número de células plasmáticas IgG4 positivas. Sin embargo, en la mayoría de estos casos no se observó una relación IgG4/IgG superior a 0,4, ni la típica fibrosis estoriforme con flebitis obliterativa, que hoy en día se considera el sello histológico típico de la enfermedad relacionada con IgG4; además, la mayoría de los pacientes con ERDD no suelen responder al tratamiento con corticosteroides, que hoy en día se considera el pilar del tratamiento de la enfermedad relacionada con IgG4. Por todas estas razones, la ERDD no debería incluirse en el espectro de enfermedades relacionadas con IgG4.
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Por último, estudios genéticos mostraron que en un 30-50% de los pacientes con ERDD presentaban mutaciones en los genes ARAF, NRAS, KRAS, MAP2K1, CSF1 y CBL, de los cuales MA2P2K1 y KRAS fueron los más frecuentes, constituyendo el 14 y el 12,5% de todos los ERDD, respectivamente. La mutación NRAS se detectó en numerosos casos de ERDD puramente cutáneos. Ocasionalmente también se han informado mutaciones en PTPN11 y NF1. Hay otro muchos genes que están mutados en la ERDD, incluidos SNX24, involucrado en el trafico intracelular; los genes INTS2, CIC, SFR1, BRD4 y PHOX2B, que desempeñan funciones en la regulación transcripcional; los genes PDS5A y MUC4, que están involucrados en la regulación del ciclo celular; BRCA1, LATS2 y ATM, participan en la reparación del ADN.
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Se ha informado ERDD familiar en pacientes con mutaciones de la línea germinal de SLC29A3; este gen, que se encuentra en el cromosoma 10q22.1, codifica un transportador intracelular de nucleótidos (hENT3), que parece estar implicado en las vías apoptóticas. El espectro de enfermedades asociadas a una mutación en el gen SLC29A3 incluye principalmente las siguientes tres enfermedades: histiocitosis familiar o de Faisalabad, el síndrome H y la dermatosis hipertricótica pigmentada con síndrome de diabetes insulinodependiente. Todas estas enfermedades se describen como síndrome de histiocitosis-linfadenopatía plus
. 3,4,9
CLINICA
La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes es una entidad heterogénea que puede presentarse como un trastorno aislado o en asociación con enfermedades autoinmunes, hereditarias y malignas.
1, 2
La ERDD clásica (ganglionar) se caracteriza por la aparición de adenopatías cervicales bilaterales, masivas e indoloras, con o sin fiebre intermitente, pérdida de peso y sudores nocturnos. Los ganglios inguinales, axilares, retroperitoneales y mediastínicos también pueden estar involucrados.
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La enfermedad extraganglionar se observa en mas del 40% de los casos y puede ocurrir raramente en ausencia de enfermedad ganglionar, normalmente en pacientes de edad avanzada. Las localizaciones extraganglionares más comunes son la piel (10%), la cavidad nasal (11%), el hueso (5-10%) , el tejido orbitario (11%) y el sistema nervioso central (5%, predominantemente dural).
1,2,3
La afectación de la cavidad nasal es más frecuente en pacientes con ascendencia asiática. Los síntomas incluyen obstrucción nasal, epistaxis, deformidad del dorso nasal, asimetría facial y sensación de plenitud.
2,13
La afectación ósea se observa como lesiones osteolíticas o mixtas (lítico-escleróticas) con una zona de transición estrecha, localizadas en metáfisis o diáfisis. El dolor óseo es frecuente, mientras que las fracturas patológicas son raras. Pueden extenderse a partes blandas. Se asocia normalmente con enfermedad ganglionar. El diagnóstico diferencial clínico incluye la osteomielitis crónica, la displasia fibrosa, el linfoma y el sarcoma de Ewing.
1,2
La afectación del tejido orbitario se manifiesta como una masa de tejidos blandos en diferentes partes de la órbita como por ejemplo parpados, glándulas lagrimales, conjuntiva y cornea. También puede presentarse como uveítis o neuropatía óptica compresiva.
2,14
La afectación del sistema nervioso central cursa con lesiones intracraneales en un 75% y lesiones espinales en el 25%. Suele producirse en pacientes de edad avanzada y no suele asociar afectación ganglionar. Los síntomas incluyen cefaleas, convulsiones, dificultad para caminar, anomalías motoras o sensoriales y déficits de los nervios craneales que suelen evolucionar a lo largo de semanas o meses. El aspecto radiológico más frecuente de la afectación intracraneal es una masa dural solitaria, extraaxial y de realce homogéneo, por lo que puede simular un meningioma, aunque puede causar paquimeningitis difusa. Las lesiones parenquimatosas suelen ser infratentoriales  (tronco encefálico y protuberancia), mientras que las lesiones supratentoriales, intraventriculares y multifocales son raras. Las lesiones durales o epidurales espinales son más frecuentes en las regiones cervical y torácica y se presentan con mielopatía o síntomas de compresión de la medula espinal.
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La ERDD cutánea se presenta en pacientes con una media de edad más avanzada que la enfermedad ganglionar, una mayor proporción de pacientes de sexo femenino (relación 2:1) y una mayor proporción de pacientes asiáticos y de raza blanca. Estos pacientes carecen normalmente de asociación con enfermedad sistémica o extracutánea, y el proceso de la enfermedad tiende a permanecer localizado a pesar del seguimiento a largo plazo. En una serie de 25 casos de China, la mayoría de los pacientes (80%) presentaban lesiones papulonodulares. Otras presentaciones descritas incluyen placas induradas, lesiones de tipo tumoral, lesiones en forma de acné y lesiones eruptivas de tipo xantoma.
1,2,10, 11,12
DIAGNÓSTICO
La evaluación diagnóstica y de estadiaje de los pacientes con diagnóstico reciente de ERDD debe incluir una evaluación de la extensión de la enfermedad, así como una evaluación de las enfermedades que se sabe que están asociadas, en particular los trastornos autoinmunes, o aquellas que presentan un componente reactivo similar a la ERDD secundario a neoplasias malignas.
Debe realizarse una historia clínica completa, y una exploración física y neurológica.
Pruebas de imagen
En los niños, debe procurarse minimizar lo máximo posible la exposición a la radiación y a la necesidad de anestesia, por lo que se realiza inicialmente de forma rutinaria una radiografía de tórax con ecografía de cuello y abdomen. Puede valorarse la realización de una RM de cuerpo entero (en lugar de una TC o PET-TC).
Para los pacientes de más edad, se recomienda una tomografía computarizada (TC) que incluya las regiones cervical, torácica, abdominal y pélvica,  o un PET-TC (FDG18) de cuerpo entero.
Los pacientes con síntomas orbitarios o neurológicos deben someterse a una RM con gadolinio del cerebro, las órbitas o la columna vertebral total en función de los síntomas localizados.
2,3
Pruebas de laboratorio
La evaluación de laboratorio debe incluir un panel metabólico completo, un hemograma completo, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva y niveles cuantitativos de inmunoglobulinas séricas.
Se sugieren serologías para VIH y hepatitis B y C para excluirlos como diagnósticos asociados. Se sugieren pruebas para anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide y HLA B27, como cribado para LES o IJA asociados y debe realizarse una evaluación adicional en busca de evidencias de autoinmunidad si se consideran otros diagnósticos sobre la base de la historia clínica y la exploración física.
El aspirado de médula ósea y la biopsia sólo son necesarios en pacientes con citopenias inexplicables o células sanguíneas periféricas anormales.
Hallazgos anatomopatológicos
Las imágenes macroscópicas muestran como los ganglios linfáticos afectados por ERDD están agrandados y agrupados formando masas multinodulares firmes, de aspecto blanco amarillento, que pueden presentar una evidente fibrosis capsular.
En las imágenes microscópicas el hallazgos más llamativo de la ERDD es un ganglio agrandado con un aspecto de expansión sinusoidal extensa a bajo aumento. En los casos más avanzados se produce un borrado de la arquitectura ganglionar con un infiltrado difuso de histiocitos. La corteza está formada por numerosos linfocitos B activados y células plasmáticas maduras con escasos folículos que, junto con los histiocitos pálidos, dan apariencia de alternancia de zonas oscuras y claras. Los sinusoides contienen numerosas células histiocíticas grandes con núcleos hipocromáticos de contorno liso, pequeños nucléolos redondos distintos situados en el centro y citoplasma difuso, pálido y mal definido. Pueden observarse multinucleación, atipia y raras figuras mitóticas; sin embargo, la mayoría de las células suelen conservar contornos nucleares lisos y abundante citoplasma pálido. La característica más singular de estos histiocitos es la emperipolesis, que se observa como células hematolinfoides intactas dentro de una vacuola o flotando libremente en el citoplasma de los histiocitos. Pueden observarse neutrófilos en el fondo, a veces formando microabscesos, y los eosinófilos suelen estar ausentes. Puede observarse una marcada esclerosis con arquitectura estoriforme y lobulación.
Estos hallazgos se observan tanto en sitios ganglionares como extraganglionares; sin embargo, hay un mayor grado de fibrosis y menor grado / ausencia de histiocitos con emperipolesis en la afectación extraganglionar.
Es necesario realizar una búsqueda cuidadosa de patologías coexistentes en la enfermedad ganglionar. Los estudios han demostrado que los histiocitos ERDD expresan S100, CD68 y CD163 y son negativos para marcadores de células de Langerhans (CD1a y langerina /CD207) y marcadores de células dendríticas foliculares (CD21, CD23, CD35 y clusterina). Los marcadores de células plasmáticas (IgG, IgG4, kappa y lambda) se utilizan para identificar la enfermedad IgG4 concurrente
1,3
La ERDD cutánea suele ser una lesión de base dérmica, que a veces afecta a la dermis y al tejido subcutáneo. La epidermis suprayacente puede mostrar acantosis, aumento de la pigmentación queratinocítica basal, ulceración o un collarín epidérmico. La lesión es típicamente nodular y mal circunscrita con infiltración en el tejido adyacente. Son características las típicas células histiocíticas con emperipolesis descritas anteriormente. Estas células pueden formar bandas o láminas que dan un aspecto zonal claro y oscuro, como se ha descrito anteriormente, o pueden estar distribuidas al azar con un aspecto de cielo estrellado a baja potencia. Las células plasmáticas y los neutrófilos suelen estar presentes con formación de microabscesos.
1
TRATAMIENTO
No se ha establecido una terapia estándar para los pacientes con ERDD, por lo que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente.
La observación puede estar indicada en pacientes con adenopatías no complicadas y enfermedad cutánea asintomática. La escisión quirúrgica puede indicarse en la enfermedad extraganglionar unifocal o en la enfermedad sintomática de las vías respiratorias, craneal, espinal o sinusal. Aquellos con enfermedad extraganglionar irresecable multifocal pueden requerir terapia sistémica de la que actualmente no existe un régimen estandarizado. Las terapias sistémicas incluyen corticosteroides, sirolimus, radioterapia, quimioterapia y terapia inmunomoduladora.
En la actualidad se carece de pruebas suficientes para apoyar asociaciones firmes entre el pronóstico y las alteraciones moleculares subyacentes. Las recomendaciones consensuadas aconsejan la secuenciación dirigida de nueva generación para las mutaciones de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) en la enfermedad grave o refractaria, con la consideración de la terapia dirigida si se identifican mutaciones impulsoras.
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CASO CLINICO
Se presenta el caso de una paciente femenina de 64 años, que fue derivada al servicio de radiología de nuestro hospital para el estudio de unas masas de consistencia firme sugestivas de adenopatías a nivel inguinal bilateral. Se solicitó un estudio ecográfico de partes blandas de la región inguinal (Figura 1A y 1B) que mostró la presencia de múltiples adenopatías inguinales bilaterales, aumentadas de tamaño, siendo la mayor de 51mm. Se decidió en ese momento ampliar el estudio con una ecografía abdominal (Figura 1C) que detectó la presencia de esas adenopatías de aspecto patológico también a nivel retroperitoneal. Se completó el estudio con una TC abdominopélvica con CIV (Figura 2) donde se objetivó la presencia de numerosas y voluminosas adenopatias y masas adenopáticas retrocrurales, retroperitoneales, iliacas e inguinales bilateral. En el PET-TC con 18F-FDG se comprobó la presencia de múltiples adenopatías y conglomerados adenopáticos hipermetabólicos a nivel cervical, supraclavicular, axilar bilateral, mediastínico e hiliar bilateral, además de las ya conocidas a nivel retrocrural, retroperitoneal, iliaco e inguinal bilateral (Figura 3).
El estudio anatomopatológico de las adenopatías mostró un borrado de la arquitectura ganglionar con un infiltrado difuso de histiocitos, que mostraba emperipolesis, observado como células hematolinfoides intactas dentro de una vacuola o flotando libremente en el citoplasma de los histiocitos (Figura 4). Los histiocitos expresaban S100 y CD68 y fueron negativos para CD1a. Las células plasmáticas expresaban CD138, eran policlonales (con expresión de cadenas Kappa y lambda) y mostraban incremento de IgG4: plasmáticas IgG4 >10 /cga (con media de 60-70/cga), además la relacion IgG4/IgG era del 70% (superior a 40%).
El diagnóstico final fue de Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes con proliferación de macrófagos CD68+/S100+/CD1a-, con fenómenos de emperipolesis e importante plasmocitosis policlonal con incremento de IgG4.
La paciente fue derivada al servicio de hematología donde se le pautó un tratamiento con corticoesteroides.
Ver anexo
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Categorías
Hematología y Hemoterapia
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