Anamnesis
Describimos el caso de una paciente mujer de 47 años, sin alergias medicamentosas conocidas, nunca fumadora, con antecedente en 2013 de un carcinoma ductal infiltrante de mama derecha estadio pT2 (2,7cm) N2 (4/15) M0. Receptores hormonales positivos, HER2 negativo, Ki67: 7% (luminal A). Es intervenida mediante cirugía conservadora y linfadenectomía axilar derecha y posteriormente tratada con quimioterapia adyuvante según esquema adriamicina + ciclofosfamida x 4 ciclos seguido de TAXOL semanal x 12 ciclos y radioterapia locorregional complementaria, recibiendo hormonoterapia, sin datos de recidiva.
En diciembre de 2016, la paciente acude a revisión rutinaria en Oncología por su tumor de mama.

Exploración física
A su llegada a consulta, la paciente se encuentra consciente y orientada, hemodinámicamente estable. Se realiza exploración física rutinaria, se palpan ambas mamas sin hallar nódulos ni objetivarse alteraciones tróficas en areolas. En la axila izquierda no se objetiva la presencia de adenopatías.
Presenta aumento de volumen en miembro superior derecho en relación a linfedema secundario a linfadenectomía previa. En la auscultación cardiaca el latido es rítmico, sin que se ausculten soplos o murmullos valvulares. La auscultación pulmonar es del mismo modo anodina, permaneciendo el murmullo vesicular conservado sin ruidos auscultatorios sobreañadidos. No se objetivan hallazgos significativos en la exploración abdominal, así como en los miembros inferiores. Desde el punto de vista neurológico, no existen signos de focalidad.

Pruebas complementarias
Estando la paciente asintomática, presenta en la analítica elevación de marcador CEA = 26 ng/ml, motivo por el cual se solicita tomografía axial computarizada (TC) de tórax-abdomen-pelvis en la que se objetivan hallazgos radiológicos sugestivos de neoplasia pulmonar primaria en lóbulo inferior derecho (LID), asociado a adenopatías (supraclavicular, subcarinales, paratraqueales e hiliares ipsilaterales), linfangitis carcinomatosa local, metástasis pulmonares bilaterales, hepáticas y óseas. Del mismo modo, se complementa estudio mediante resonancia magnética (RM) cerebral sin hallazgos significativos. Se solicita broncoscopia en la que se recoge biopsia transbronquial, y cepillado distal remitidos a Anatomía Patológica con diagnóstico de carcinoma no célula pequeña (NSCLC por sus siglas en inglés non-small-cell lung cancer), con estudio inmunohistoquímico TTF1 positivo, p63 negativo, compatible con adenocarcinoma. Se solicita estudio molecular con resultado final positivo para deleción del exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), siendo negativo para traslocación ALK.

Diagnóstico
Adenocarcinoma pulmonar de LID estadio IV (cT2a N3 M1b) EGFR mutado.

Tratamiento
Ante el diagnóstico definitivo de adenocarcinoma pulmonar de LID estadio IV (cT2a N3 M1b) EGFR mutado, se propone tratamiento sistémico con TKI anti-EGFR, iniciando gefitinib a dosis de 250 mg/día que recibe desde el 22-02-2017 hasta el 22-09-2017, presentando respuesta parcial mayor en control radiológico mediante TC realizada el 02-06-2017 y reducción significativa de marcadores tumorales hasta su negativización.
En TC de tórax-abdomen-pelvis realizada el 13-09-2017 se describe progresión de su enfermedad en relación con incremento significativo de metástasis hepáticas y nueva aparición de metástasis esplénica con estabilidad de afectación ganglionar y ósea. Ante estos hallazgos, se solicita biopsia líquida en la que se encuentra mutación EGFR T790M positiva en ADN tumoral circulante en plasma. Dados los datos de progresión tumoral radiológica, con resultado de estudio mutacional que confirma la presencia de mutación de resistencia EGFR T790M en biopsia líquida, se solicita aprobación de tratamiento específico de 2a línea con osimertinib 80 mg/díam según los datos de eficacia y seguridad del estudio fase-3 (AURA-3): Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR
T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7): 629-40.
La paciente recibe tratamiento con osimertinib 80 mg/día desde el 13-10-2017 hasta el 07-03-2018 con respuesta parcial de la afectación metastásica hepatoesplénica, con estabilidad asimismo de la afectación metastásica ósea y pulmonar en TC realizada el 03-01-2018. No obstante, presenta nueva elevación de marcador CEA en control analítico de febrero de 2018 (57 ng/ml), por lo que se repite estudio TC, objetivándose cavitación en la masa de LID y aumento de tamaño de las metástasis hepáticas.
Teniendo en cuenta los nuevos datos de progresión radiológica tras tratamiento con inhibidor TKI anti-EGFR de 3a generación, se remite a la paciente a centro de referencia para realización de estudio molecular (secuenciación masiva NGS) en biopsia líquida y en muestra de tejido de rebiopsia de metástasis hepática, sin obtención de nueva diana molecular tratable; no obstante, se detecta la presencia de mutaciones en TP53 y RB-1, preservando mutación EGFR (deleción exón 19), pero sin presencia de mutación T790M. A pesar de ello, el diagnóstico anatomopatológico de la rebiopsia fue de adenocarcinoma. Se decide iniciar tratamiento de 1a línea con carboplatino + paclitaxel + bevacizumab durante seis ciclos desde 06-04-2018 hasta el 20-07-2018 presentando enfermedad estable en TC de junio de 2018, por lo que se decide iniciar terapia de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia desde 10-08-2018 hasta el 02-09-2018, mostrando de nuevo progresión pulmonar y hepática en TC realizada en Octubre de 2018.
Ante dicha progresión, se decide cambio de tratamiento a 2a línea con docetaxel + nintedanib desde el 10-10-2018 hasta el 23-11-2018, mostrando en TC de diciembre 2018 progresión hepática. A la luz de esta nueva progresión, se solicita rebiopsia de lesión hepática para repetir estudio molecular NGS. A la espera de resultados de la misma, se propone tratamiento de 3a línea con gemcitabina + vinorelbina desde el 21-12-2018 hasta el 18-01-2019, presentando de nuevo progresión hepática y aparición de múltiples lesiones cerebrales supra e infratentoriales en TC y RM realizadas en enero de 2019. Dada la afectación cerebral, la paciente recibe tratamiento con radioterapia holocraneal paliativa (dosis total 30 Gy) con progresivo deterioro del estado general.
Dado el deterioro funcional de la paciente y que inicialmente era una enfermedad EGFR mutada, se inicia el 18-02-2019 tratamiento de 4a línea con erlotinib en espera de biopsia hepática para NGS.

Evolución
El 18-03-2019, la paciente ingresa en nuestro servicio por cuadro de deterioro del estado general y escasa movilidad con dificultad para la deambulación en relación con enfermedad cerebral diagnosticada, ECOG = 2-3. Presenta edema importante de miembros inferiores asociado a disnea progresiva hasta hacerse de reposo. Ante sospecha de tromboembolismo pulmonar, se realiza angio-TC torácica que confirma diagnóstico, por lo que se inicia anticoagulación con heparina de bajo peso molecular. Asimismo, en control analítico destaca marcado deterioro de función hepática y LDH en relación con amplia progresión tumoral, que se confirma en angio-TC torácica.
Finalmente la paciente fallece el 09-04-2019.