Enfermedad pulmonar intersticial linfocítica y granulomatosa (GLILD) asociada a inmunodeficiencia común variable

Puntos destacados
La presencia de clínica respiratoria de larga data en pacientes con inmunodeficiencia común variable ha de levantar las sospechas ante una posible enfermedad pulmonar intersticial linfocítica y granulomatosa dado su diferente pronóstico, así como planteamiento terapéutico.

Introducción
La enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa (GLILD) es una de las complicaciones del ámbito no infeccioso de mayor gravedad e infrecuente entre los pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable (IDCV). Su diagnóstico condiciona el pronóstico y manejo siendo un desafío para el clínico.

Caso clínico
Antecedentes personales y enfermedad actual
Mujer de 47 años, española, de raza caucásica sin hábitos tóxicos. Trabaja en el ámbito sociosanitario y reside en un entorno urbano de la isla de Ibiza (Islas Baleares), sin animales de compañía ni contacto con animales de campo.

Tratada en 2005 en Digestivo por un cuadro de diarrea de larga data. Se le realizó una biopsia de íleon terminal (hiperplasia de folículos linfoides) y colon (colitis colágena), que se asoció inicialmente al consumo de inhibidores de la bomba de protones autoadministrada, dado el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos por dismenorrea. Tras ser retirado, persistía la clínica y se le administró Budesonida 9 mg cada 24 horas. Ocho años más tarde, es valorada de nuevo por alternancia de ritmo intestinal con aislamiento de Campylobacter jejuni en coprocultivo.

Historia de infecciones respiratorias de repetición documentadas microbiológicamente en seis ocasiones con: aislamiento de Streptococcus pneumoniae en tres de ellas; Haemophilus influenzae en dos y un caso de Stenotrophomonas maltophilia, así como otitis de repetición sin filiación microbiológica.

Diagnóstico de IDCV durante ingreso hospitalario por neumonía por Streptococcus pneumoniae en 2011 tras detectarse IgG 62,2 mg/dL (800-1600), IgA 13,5 mg/dL (100-300 mg/dL) e IgM 6 mg/dL (80-250 mg/dL) y cuantificación de poblaciones linfocitarias, que arrojó valores de linfocitos T CD3+ del 78%, CD3+CD8+ del 41,7% y cifras CD3+CD4+ de 32,7%, así como CD19+ del 13% y relación CD4+/CD8+ de 0,7. En tratamiento con Flebogamma cada 14 días, con intolerancia a derivados de belladona y a Octtogamma.

Tras un último ingreso por cuadro de infección respiratoria por Rhinovirus, se deriva a consultas externas para estudio. La paciente refiere cuadro de tos seca de 2 años de evolución, que ha ido progresando en el tiempo sin un claro predominio en el día, con empeoramiento los últimos meses por disnea incrementada de forma progresiva y con una limitación al esfuerzo. Todo ello sin presencia de picos febriles ni de cambios en la mucosidad.

Exploración física
Afebril, hemodinámicamente estable, con frecuencia cardíaca de 86 lpm, frecuencia respiratoria de 15 rpm y saturando a aire ambiente al 96%. No se aprecian alteraciones en la auscultación cardíaca, pero a nivel pulmonar destaca la presencia de murmullo vesicular disminuido asociando crepitantes secos bibasales de predominio derecho. Por otra parte, destaca la palpación del polo inferior esplénico.

Pruebas complementarias
Analíticamente destaca en el hemograma una bicitopenia con anemia normocítica normocrómica con hemoglobina de 10,2 (13-18 g/dL) y trombopenia de 80.000 (130.000-420.000 µL). A su vez, el perfil hepatobiliar se muestra alterado con una bilirrubina de 1,6 (0,2-1,2 mg/dL) y un patrón colestásico con Gamma-Glutamil Transferasa de 140 (9-36 U/L) y Fosfatasa Alcalina de 110 (40-150 U/L). Ante los hallazgos de la exploración física se solicita β-2 microglobulina, resultado de 4.840 (800-2.500 µg/L). Se solicitan serologías de Citomegalovirus, Leishmania, Toxoplasma gondii y Virus linfotrópico de células T humanas, resultando negativas. Por otra parte, proteinograma e inmunofluorescencia de sangre periférica, así como JAK2 negativo.

Se realizó una tomografía axial computerizada de alta resolución (TACAR) de región torácica que describe múltiples adenopatías axilares, mediastínicas y en ambos hilios pulmonares, así como esplenomegalia de 24 cm y múltiples adenopatías en tronco celiaco. En tórax presencia de patrón intersticial difuso y bilateral no específico con múltiples bronquiectasias y bronquiolectasias y múltiples nódulos mal definidos.

Ante dichos hallazgos, se deriva al servicio de Neumología, quienes consideran conveniente la realización de una fibrobroncoscopia en la que no se evidencian hallazgos de interés, así como tampoco crecimiento de microorganismos en broncoaspirado. Se realiza una prueba de test de la marcha de 6 minutos y unas pruebas funcionales respiratorias anodinas.

Para proseguir en el estudio ante la sospecha de un posible cuadro linfoproliferativo, se realiza una laparoscopia exploradora y exéresis de adenopatías mesentéricoepiploicas en las que se aprecia una linfadenitis crónica granulomatosa no necrotizante, sin evidencia de malignidad. Así como microorganismos patógenos ni datos en la inmunohistoquímica de proceso linfoproliferativo.

Posteriormente se realiza estudio genético en aras de descartar un síndrome poligénico y mutaciones autosómicas recesivas en la proteína LRBA (del inglés, lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor); heterocigosis gen CARD11, variante c.1630A>C (p.I544L), de significado incierto y asociado al deterioro de la diferenciación de células B y proliferación de células T. Por otra parte, heterocigosis en el gen CD19, variante c.1645C>T (p.R549C), de herencia autosómica recesiva, asociada al deterioro de la señalización del complejo BCR y a la reducción del número de células plasmáticas, también de significado incierto.

Ante la falta de un diagnóstico definitivo, se decide realizar biopsia pulmonar del lóbulo inferior derecho en la que se aprecia infiltrado inflamatorio peribronquial con numerosos folículos linfoides con centros germinales reactivos y bronquiectasias, con patrón de neumonitis intersticial linfocitaria periférica y granulomas dispersos no sarcoideos con células gigantes multinucleadas; así como áreas de fibrosis de predominio periférico y peribronquiales y acúmulos de material fibrináceo intraalveolar.

El infiltrado inflamatorio es variado, policlonal, constituido por células T y B predominantemente en las áreas de folículos linfoides sin atipia.

Evolución
Se inicia tratamiento con corticosteroides con Prednisona 30 mg c/24 h así como tratamiento inicial con Mofetil micofenolato con mala tolerancia, por lo que se administran 4 ciclos de Rituximab. Gran mejoría clínica con desaparición de los síntomas respiratorios y mejoría del estado general, sin nuevos episodios de infección respiratoria y con aumento de la capacidad del ejercicio, disminución de la esplenomegalia y de las imágenes radiológicas.

Actualmente no precisa corticoides y persiste con la perfusión de inmunoglobulinas cada 15 días.

Diagnóstico
Enfermedad pulmonar intersticial Linfocítica y Granulomatosa (GLILD) asociada Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV).

Discusión y conclusiones
Los trastornos autoinmunes y linfoproliferativos son relativamente comunes en pacientes con IDCV. La enfermedad granulomatosa multisistémica es una complicación no infecciosa bien documentada; su presencia se asocia a una morbilidad significativa y mortalidad temprana. Aunque el pulmón es el órgano más comúnmente afectado, causando una afectación pulmonar intersticial, los granulomas también se encuentran con frecuencia en otros órganos, como la piel, el hígado, el bazo y el tracto gastrointestinal.

Los estudios sugieren que la inmunosupresión combinada con Rituximab y Azatriopina o con Mofetil micofenolato deben considerarse como terapia de primera línea; en nuestro caso, dicha terapia fue mal tolerada por la paciente, pero, a pesar de ello, mostró una gran efectividad.

De momento no se han informado factores de riesgo para esta complicación, por lo que su diagnóstico y tratamiento pueden suponer un reto.

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