RESUMEN
El síndrome hemofagocítico es un cuadro multitistémico consistente en una linfohistiocitosis hemofagocítica de origen autoinmune, generalmente en relación con una infección, proceso tumoral o enfermedad autoinmune subyacente. Es difícil de diagnosticar ya que es un simulador de muchas enfermedades por lo que requiere la realización de un estudio completo así como un diagnóstico diferencial. Su tasa de mortalidad es elevada y requiere un tratamiento precoz y dirigido contra el causante del proceso.
Se presenta un caso en un paciente con colitis ulcerosa en tratamiento con azatrioprina, con cuadro inicial de tos, fiebre y síndrome constitucional, con progresión posterior a fallo multiorgánico.
Palabras clave:
Síndrome hemofagocitico, Síndrome de activación macrofágica
ABSTRACT
Hemophagocytic syndrome is a multitystemic condition consisting of hemophagocytic lymphohistiocytosis of autoimmune origin, generally related to an underlying infection, tumor process or autoimmune disease. It is difficult to diagnose since it is a simulator of many diseases, so it requires a complete study as well as a differential diagnosis. Its mortality rate is high and requires early and targeted treatment against the cause of the process.
A case is presented in a patient with ulcerative colitis under treatment with azatrioprine, with initial symptoms of cough, fever and constitutional syndrome, with subsequent progression to multi-organ failure.
Keywords:
hemophagocytic syndrome, Macrophage activation syndrome
INTRODUCCIÓN
Descrita por primera vez en 1939 por Scott y Robbsmith (pediatras). En Texas hay una incidencia de 1/100,000 niños.
Linfohistiocitosis hemofagocítica de origen autoinmune:
los macrófagos “engullen” a las células sanguíneas del huésped. Puede aumentar fisiológicamente en transfusiones, infecciones, enfermedades autoinmunes.
Simulador
de muchas enfermedades: sepsis grave, FOD, Enfermedad hepática y coagulopatía, Encefalitis, Fracaso multiorgánico, SDRA…
Clasificación: Misma presentación clínica, diagnóstico y esquema terapéutico
Primario:
Niños
Herencia familiar
Causas genéticas (mutaciones)
Secundario:
Múltiples estímulos: Virus, Linfomas, Autoinmunes
FISIOPATOLOGÍA
Origen autoinmune. Se produce un
fallo en sistema de perforinas de células NK y linfocitos T citotóxicos
(mutaciones, estímulos externos):
Disregulación inmune
Activación excesiva de linfocitos T
Hipercitoquenemia
Aumento de macrófagos (histiocitos)
Aumento de fagocitosis de células hematopoyéticas en M.O., bazo y ganglios linfáticos
Enfermedades predisponentes:
Virus:
50%
VEB
– Infección más frecuente (amplio rango clínico)
Citomegalovirus, Herpes simple, Virus herpes humano 6
Menos frecuentes: Parvovirus B19, Hepatitis A, Gripe A
PCR más útil que Serología
Bacterias:
10%
Tuberculosis – 50%
Menos frecuentes:
aureus
,
E.coli, Bartonella
…
Parásitos y Hongos:
Poco frecuentes
Leishmaniasis (principalmente en áreas endémicas)
Histoplasmosis, Malaria, Toxoplasmosis
Otros:
Fármacos, Cirugía, Vacunas
Factores desencadenantes:
Neoplasias hematológicas:
Linfoma
, Leucemia
Otras neoplasias
Enfermedades autoinmunes:
Lupus eritematoso sistémico
, enfermedad de Still del adulto, enfermedad inflamatoria intestinal
Trasplantes
MATERIAL Y MÉTODOS
Se describe un caso de una patología poco habitual, realizándose un análisis descriptivo del mismo. Además, se ha realizado una revisión bibliográfica sobre el síndrome hemofagocítico mediante una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Cochrane y UptoDate. La búsqueda se ha realizado utilizando la unión de palabra clave a través de operadores booleanos, incluyendo los artículos y guías clínicas cuyo contenido se ajusta a objetivo de esta revisión.
CASO CLÍNICO
Varón de 60 años que ingreso en septiembre del 2018 en un hospital secundario, con
fiebre sin foco, pérdida de peso y tos seca
. Antecedentes personales: oligofrenia leve, hipertensión arterial (enalapril 20mg), migrañas sin aura y enfermedad de Crohn con afectación colónica (tratamiento con 5-ASA, previamente con azatrioprina).
Se encontraba en seguimiento por Hematología desde hace cuatro meses por
bicitopenia
(leucopenia y trombopenia), atribuida al tratamiento crónico con azatioprina.
A su llegada se encontraba hemodinámicamente estable, pero se objetiva fiebre elevada (38.5ºC), refiere un cuadro de
2-3 semanas de evolución, sin foco concreto
. Había recibido tratamiento con amoxicilina/clavulánico y azitromicina 7 días antes, sin mejoría.  La tos era seca y se asociaba a odinofagia. Además, la pérdida de peso era de 4 kg, de varios meses evolución con el apetito conservado. La exploración física era anodina, salvo leve palidez cutánea e ictericia de mucosas, área ORL sin hallazgos.
Pruebas complementarias:
Analítica inicial: Creatinina 1,4 mg/dL, Bilirrubina T 2,2 mg/dL, Na 132 mEq/L, GOT 176 U/L, GPT 245 U/L.
Leucocitos 1500 /mm3 (600 N)
, Hb 12 g/dL, Hematocrito 33.3 %, VCM 82.4,
Plaquetas 42000
. AP 74%, Ratio TTPA 1,2, FD 1,12 g/L.
Analítica control:
GOT 228, GPT 148, FA 1011, GGT 651. LDH 1581. Bilirrubina T 8,5 (Directa 5.5), Albúmina 2.2
. Beta 2 microglobulina 11.1. TG 270, Colesterol 139,
Ferritina 4135
, PCR 1,4, PCT 0,77, VSG 5. D-Dímero 629. Leucocitos 2600 (1700 N),
Hb 6.9
, Hto 18%. Plaquetas 37.000.
Haptoglobina <8
, Coombs –
Autoinmunidad negativa
CA 19.9, NSE elevados
Radiografía de tórax PA y Lat: No se observan imágenes de condensación ni derrames pleurales
Ecografía abdominal:
Esplenomegalia
homogénea con eje mayor de 170mm
Microbiología: hemocultivos, esputo, urocultivo: negativos
Antigenuria negativa
Serologías:
IgG + para VEB, CMV, Parvovirus B19 y VHS, resto negativas (VIH, VHB, VHC, lúes, leishmania)
IgM VEB y CMV –
Extensión sangre periférica: 0,3% esquistocitos, no atipias
Durante la estancia en la planta se produce un
empeoramiento clínico, persistiendo la fiebre
pese al inicio de metilprednisolona 60mg/día, imipenem/cilastatina, amikacina y doxiciclina. Además, analíticamente se objetivó una
elevación progresiva del perfil hepático, reactantes de fase aguda y una pancitopenia grave
.
Creat
Bil T (D)
FA/ GGT
GOT/GPT
LDH
Leuc (N)
Hb
Plaq
Fibr
Ferritina
PCR
TG
Progresión
2,28
22,2 (18)
450/
186
381/
77
2759
2100 (1300)
6,2
21000
0,8
6854
1
379
Inicial
1,04
2,2
1011/
651
176/
245
1581
1500 (600)
12
42000
1,1
4135
1,4
270
Evolución analítica desfavorable:
Se realiza TC toracoabdominal ante el empeoramiento, mostrando un derrame pleural bilateral, con
páncreas con realce homogéneo y exudado abundante, engrosamiento en psoas izquierdo con infiltración inflamatoria del espacio pararrenal posterior izquierdo y esplenomegalia de 150mm
, líquido intraperitoneal libre y edema subcutáneo e intraabdominal difuso.
Ante la sospecha de pancreatitis aguda y dado el empeoramiento es trasladado a un hospital de tercer nivel, realizándose además un
aspirado de médula ósea
, conociéndose el resultado del mismo a los pocos días:
Médula hipercelular con células de aspecto macrofágico. Se observa fagocitación de monocitos e histiocitos en el interior.
DIAGNÓSTICO
Simulador de muchas enfermedades
– Sepsis grave, FOD, Enfermedad hepática y coagulopatía, Encefalitis, Fracaso multiorgánico, SDRA…
Muy infradiagnosticado
– Con frecuencia requiere traslado a UCI
Síntomas y Signos:
Fiebre
– 91%
Hepatomegalia – 90%
Esplenomegalia
– 84%
Síntomas neurológicos – 47 %
Convulsiones, disminución nivel de consciencia, ataxia
Rash maculopapular – 43 %
Adenopatías – 42 %
Alteraciones analíticas
Pancitopenia, Alteración de función hepática y coagulación (TTPA alargado), Aumento de ferritina
Hiponatremia
Insuficiencia respiratoria
Muchos de estos pacientes tienen hallazgos clínicos y radiográficos similares a SDRA y Derrame pleural
Fracaso renal – causa de síndrome nefrótico
Fallo multiorgánico
Otros: Pulmonares, SNC, Gastrointestinales
Pruebas complementarias:
Analítica:
Bioquímica:
Alteración del perfil hepático, LDH >250 U/L,
Triglicéridos >265 mg/dL
, Hiponatremia
Hemograma:
Hb <9 g/dL, Plaquetas <100,000 /mm3
, Leucocitos <4000 /mm3,
Neutrófilos <1000 /mm3
Hemostasia:
D-dímero >10,000 ng/mL,
Fibrinógeno <150 mg/dL
, datos de CID
Reactantes fase aguda:
Ferritina > 500 ng/mL
, PCR y VSG elevadas
Moleculares:
CD 25  ≥ 2,400 U/mL
,
Disminución actividad de células NK
, CD 163
Descartar etiología infecciosa
(ver factores desencadenantes)
Médula ósea
Aspirado de médula ósea: Hemofagocitosis en 84%
(Biopsia menos rentable – 64%)
También en otros órganos reticuloendoteliales: Bazo, Hígado, ganglios
Adultos: 2-3% de macrófagos presenten signos de Hemofagocitosis para el diagnóstico. Si alta sospecha – Repetir estudio
(En negrita los parámetros que son criterios clínicos o analíticos del SHF)
Estudio inicial
Analítica completa:
Bioquímica con perfil hepático, triglicéridos y ferritina
Hemograma, extensión sangre periférica
Hemostasia, fibrinógeno
Estudio molecular:
CD 25 y estudio de citotoxicidad de células NK
Aspirado de médula ósea
, Citometría de flujo
Análisis de LCR y RM cerebral
: Identificar la participación de SNC
Serologías
: Detectar si desencadenante infeccioso
TC toraco-abdominal
(o PET): Evaluar posible malignidad
En niños o herencia familiar: Valorar pruebas genéticas
Marcadores:
sCD25 (sIL2R):
Biomarcador de citoquinas, mayor sensibilidad y especificidad que ferritina. Útil para diferenciar la HLH de imitadores: sepsis, encefalopatía hepática, hemólisis y transfusión. Marcador dinámico: respuesta al tratamiento.
sCD163
: marcador de activación macrofágica, tejidos que responden a inflamación, aumenta en trastornos agudos y crónicos
¿Cuándo sospecharlo?
Fiebre elevada, mantenida y no filiada
Primeros síntomas de SHF son inespecíficos
Presentación subaguda – 1-4 semanas
Suele dominar la fiebre elevada y constante – >38.5ºC
Afectación de varios órganos
Fallo multiorgánico – UCI 50%
Alteraciones analíticas compatibles
Pancitopenia, Hipertrigliceridemia, Ferritina elevada, Hipofibrinogenemia
Marcador activación macrofágica (CD 25) – Apoya diagnóstico
Determinación histológica de Hemofagocitosis
Eritrocitos, plaquetas o leucocitos (o fragmentos) en citoplasma de macrófagos
Aislada, no patognomónica/requisito para diagnóstico de SHF
Particularidades del diagnóstico
¡No necesaria la presencia de hemofagocitos en médula ósea para el diagnóstico!
Los hemofagocitos pueden faltar al inicio de la enfermedad
No criterio obligatorio – retraso en el tratamiento
La hemofagocitosis no es sensible ni específica
Criterio importancia media
Hemofagocitosis sin síndrome hemofagocítico – Puede verse en transfusiones, infecciones o enfermedades autoinmunes
Si diagnóstico molecular
– No se necesitan completar otros criterios diagnósticos
Diagnóstico diferencial
Debe realizarse con otras entidades que cursan con clínica parecida, tales como:
FOD
: Fiebre, citopenias, alteración del perfil hepático, hipotensión, SDRA
Shock séptico
: Infecciones: Leishmaniasis
Enfermedad hepática y coagulopatía
: Fallo hepático con elevación de ferritina y LDH
Afectación progresiva/posible debut como fallo hepático fulminante
Fracaso multiorgánico
: Shock, Fracaso renal (síndrome nefrótico), Insuficiencia respiratoria aguda
Hiponatremia
Encefalitis
: Convulsiones, ataxia o disminución nivel de consciencia – primeros síntomas
Causa de meningitis linfocitaria y de neuropatía periférica desmielinizante
Distrés respiratorio
: Insuficiencia respiratoria aguda
Enfermedades asociadas
·
Infecciones:
VEB
, CMV, parvovirus, Herpes simple, VVZ, Leishmania, Bartonella, VIH
·
Enfermedades Autoinmunes
:
Lupus eritematoso sistémico
, Artritis reumatoide, Enfermedad de Still, PAN, EMTC, Esclerodermia, Sarcoidosis pulmonar, Síndrome Sjögren, Enfermedad de Crohn
·
Inmunodeficiencias:
Común variable (la más frecuente)
·
Trasplante renal o hepático
: Asociado a infección por VEB
·
Enfermedades hematológicas
: Leucemias y
Linfomas
Asociación con VEB:
Infección más frecuente.
Es debido a una excesiva activación de celulas T
por hiperproducción de citoquinas (vía patogénica común)
Amplio rango clínico: generalmente autolimitado, aunque en ocasiones puede requerir tratamiento. Algunos pacientes con síndrome mononucleósico asociado a VEB y HLH leve pueden sufrir un HLH fatal
Mejora la supervivencia si se utiliza rituximab, el etopósido también útil
TRATAMIENTO
Fundamental un tratamiento precoz, así como tratamiento de la causa desencadenante
Tratamiento de soporte intensivo:
Antipiréticos: metamizol
Transfusiones de hematíes, plaquetas, plasma
Fibrinógeno
Glucocorticoides
Plasmaféresis y/o Inmunoglobulinas:
0,5 g/kg iv, cada 4 semanas
Infecciones:
VEB
:
Rituximab
, Alemtuzumab
> 10,000 copias : Rituximab 375 mg/m2 semanalmente (1-4 semanas según CV)
Antibioterapia +- Antifúngicos y/o Antivirales
Profilaxis de
Pneumocystis
con cotrimoxazol, antimicótico oral
VIH: terapia antirretroviral
Protocolo HLH-2004
: (HLH-94: sin ciclosporina ni hidrocortisona intratecal)
Dexametasona, Etopósido, Ciclosporina
– 8 Semanas
Si afectación SNC: Metotrexato + Hidrocortisona intratecal
Si resistencia: protocolos de QT de linfomas y alemtuzumab, y también anti-IL-6
A continuación alo-TPH
Si SHF 2º a linfoma/neoplasia: no utilizar SHF-2004 sino tratamiento QT de neoplasia
Alo-TPH:
Varias mutaciones homocigotas (HLH familiar), fracaso en tratamiento previo (tras 8 semanas), afectación SNC
Si recidiva – Protocolo SHF-2004 + Alo-TPH
PRONÓSTICO
Protocolo HLH – 54% supervivencia a 5 años:
50% remisión completa, 30% parcial, 20% fallecimiento
Mortalidad 44%
El 75% de los fallecimientos en los primeros 60 días
Peor si: proceso oncológico – Linfoma T, ancianos, SHF grave
Factores mal pronóstico:
≥ 60 años, hombre, linfopenia, hipofibrinogenemia, bilirrubina >2, mg/dL, BUN >20 mg/dL, PCR, PCT, Ferritina y LDH elevadas, malignidad
TPH:
supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 50-65%
Profilaxis: no es posible, hay que estar atento para sospecharlo
RESOLUCIÓN DEL CASO CLÍNICO
Evolución desfavorable a las 48 horas
pese a tratamiento, con empeoramiento respiratorio y sangrado abdominal espontáneo persistente: metilprednisolona (dos mg/kg/día), transfusiones diarias (dos concentrados hematíes, plasma fresco, fibrinógeno), meropenem 2g/8h, inmunoglobulinas IV, etopósido (sólo pudo recibir una dosis).
Se realizó traslado a UCI con
fallecimiento
a las pocas horas pese a oxigenoterapia de alto flujo, con parada cardiorrespiratoria (fibrilación ventricular)
CONCLUSION
Se trata de un
síndrome con afectación multisistémica y que en ocasiones es difícil de diagnosticar
. El cuadro clínico consiste en: fiebre, pancitopenia, alteración de función hepática, adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas y sintomatología neurológica. Las alteraciones analíticas características son: ascenso de ferritina, triglicéridos, LDH y descenso de fibrinógeno.
El
diagnóstico es clínico
, siendo la Hemofagocitosis un criterio más (aspirado de médula ósea)
Está asociado a muchas enfermedades (infecciones, enfermedades autoinmunes, procesos neoplásicos…) que a veces mimetizan la propia sintomatología del síndrome dificultando el diagnóstico.
Es vital un
diagnóstico y tratamiento precoz
, dada la posible evolución a fallo multiorgánico con una tasa de
mortalidad muy elevada
. Se recomienda tratamiento de soporte, etiológico y protocolo HLH-2004. La infección por VEB es la más frecuente, recomendándose tratamiento con rituximab.
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Hematología y Hemoterapia
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