RESUMEN
La definición de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) se aplica a un grupo heterogéneo de pacientes, que padecen de una enfermedad local o metastásica, y que presentan una progresión tras un tratamiento de deprivación androgénica (ADT).Según las guías de la Asociación Europea de Urología, el CPRC se define como: presencia de niveles de castración de testosterona sérica < 50 ng/dL o 1,7 nmol/L más progresión bioquímica o progresión radiológica. La oligoprogresión describe un escenario en el que un paciente tiene un número limitado de lesiones metastásicas que progresan o una nueva lesión, en el fondo de una enfermedad sistémica bien controlada. El tratamiento de la enfermedad oligometastásica en el cáncer de próstata está evolucionando con el uso de la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). Presentamos el caso de un paciente con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con 3 lesiones en oligoprogresión al tratamiento de abiraterona que se realiza SBRT sobre las mismas con resultado satisfactorio.
Palabras clave: carcinoma de próstata, radioterapia, radioterapia ablative estereotáctica (SABR), radioterapia estereotáctica corporal (SBRT), oligometastásico, oligoprogresión.
Abstract
The definition of castration-resistant prostate cancer (CRPC) applies to a heterogeneous group of patients, suffering from local or metastatic disease, who present with progression after androgen deprivation therapy (ADT).According to the European Association of Urology guidelines, CRPC is defined as: presence of castration levels of serum testosterone < 50 ng/dL or 1.7 nmol/L plus biochemical progression or radiological progression. Oligoprogression describes a scenario in which a patient has a limited number of progressing metastatic lesions or a new lesion, in the background of well-controlled systemic disease. The treatment of oligometastatic disease in prostate cancer is evolving with the use of stereotactic body radiation therapy (SBRT). We present the case of a patient with metastatic castration-resistant prostate cancer with 3 lesions in oligoprogression to abiraterone treatment who underwent SBRT with a satisfactory result.
Keywords: prostate carcinoma, Radiotherapy, Stereotactic ablative radiotherapy (SABR), Stereotactic body radiotherapy (SBRT), oligometastatic, oligoprogresion.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción:
La historia natural del cáncer de próstata metastásico está bien definido. En los pacientes que reciben terapia de privación de andrógenos (ADT), la sensibilidad a la castración acabará desapareciendo debido a la selección de clones refractarios a esta con una mediana de 2-3 años. Las opciones de tratamiento en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) incluyen agentes dirigidos a los receptores de andrógenos (ARTA), la quimioterapia (docetaxel, cabazitaxel) y agentes dirigidos al hueso (radio-223). Se ha producido un cambio en el paradigma de la metástasis a medida que ha evolucionado nuestra comprensión del proceso de la enfermedad.
El concepto de diseminación oligometastásica del cáncer fue definido por primera vez en 1995 por Hellman y Weichselbaum. Se describió como un estado intermedio entre la enfermedad localizada y la metastásica generalizada, en el que aún no se ha alcanzado el pleno potencial polimetastásico. Una declaración de consenso publicada por la Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología (ESTRO) y la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO) propuso que la situación de oligometastasis debe determinarse como  ≤ 5 metástasis que afecten a ≤ 3 órganos, aunque estudios en curso pueden hacer que estas cifras cambien en un futuro próximo. El tamaño y la localización de la metástasis pueden ser fundamentales para determinar la técnica adecuada para la terapia dirigida a las metástasis (MDT). (1-3)
Los pacientes con enfermedad oligometastásica pueden clasificarse en tres grupos distintos: enfermedad sincrónica de novo, enfermedad metacrónica u oligorrecurrente y enfermedad oligoprogresiva. En una situación de «oligoprogresión», definida como la situación clínica en la que sólo «algunos» focos metastásicos ( hasta 3 lesiones) progresan mientras el resto de los focos metastásicos se controlan mayoritariamente con terapia sistémica, hay diferentes estrategias terapéuticas: a) modificación de los tratamientos sistémicos (enfoque habitual), b) continuación del tratamiento sistémico actual si la progresión se considera mínima, c) manejo de la progresión metastásica con terapia local radical, como la radioterapia estereotáctica, para prolongar el tiempo sin cambiar los tratamientos sistémicos.
La oligoprogresión refleja una respuesta heterogénea al tratamiento, que a su vez refleja la heterogeneidad de las células clonogénicas que dan lugar al CPRCm. Los datos preliminares, sugieren que la terapia dirigida a la progresión en estas lesiones como, por ejemplo, la radioterapia estereotáctica (SBRT), permite que los pacientes continúen con su tratamiento sistémico actual, retrasando así la necesidad de la modificación del tratamiento sistémico.(4-5)
A continuación, se expone un caso en el que se utilizó la SBRT con el fin de terapia ablativa local en el contexto de oligoprogresión en CPRCm.
Caso clínico
Se trata de un paciente de 58 años sin antecedentes personales de interés. Ingresa en  en neurología por diplopia y cefalea con diagnóstico de meningioma fronto basal derecha del surco olfatorio con invasión nasosinusal y lesión lítica que afecta al cuerpo del esfenoides y clivus tratándose de una posible metástasis ósea. Se realiza el estudio de extensión mediante analítica sanguínea con marcadores tumorales y pruebas de imagen. Se obtiene un PSA de 640. En el TAC se observa próstata y vesículas seminales de tamaño normal, lesión lítica que afecta al cuerpo del esfenoides y clivus.
Adenopatías en cadena ilíaca externa derecha, la de mayor tamaño mide 21 x 27 mm de diámetros, lesiones blásticas de aspecto metastásico en pelvis, varios cuerpos vertebrales de la columna dorsolumbar, esternón y VII arco costal izquierdo. Múltiples signos de metástasis óseas con actividad osteoblástica huesos nasales/base de cráneo, raquis, esternón, parrillas costales, pelvis, tercios proximales de ambos fémures, diáfisis femoral izquierda, escápula derecha, tercio superior del húmero derecho.
Se realiza biopsia de próstata con resultado anatomopatológico de adenocarcinoma en lóbulo izquierdo Gleason 6 (3+3) y en lóbulo derecho Gleason 8 (4+4) con infiltración de grasa periprostática positiva derecha e invasión perineural positiva derecha.
Con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico inicia tratamiento con bloqueo hormonal completo mediante bicalutamida y leuprorelina semestral junto con quimioterapia: 6 ciclos de Docetaxel; obteniéndose respuesta parcial en pruebas de imagen de reevaluación y PSA nadir de 0.42. Tras aumento progresivo del PSA, 4 meses tras alcanzar en NADIR presentaba PSA de 4.77 y en gammagrafía ósea presentaba progresión en L2. En ese momento inicia Abiraterona y prednisona obteniéndose nuevo PSA Nadir de 0.14. Tras un año y medio de tratamiento con PSA en ascenso lento progresivo presenta PSA de 7.24 en julio de 2022. En las pruebas de imagen se confirma progresión ósea:
Tomografía axial computarizada :
No se identifican adenopatías axilares ni mediastínicas de tamaño significativo. No se observan nódulos pulmonares sugestivos de metástasis. No derrame pleural ni pericárdico. Hígado con pequeños quistes en ambos lóbulos y granuloma calcificado en cúpula hepática derecha. No se identifican lesiones focales de nueva aparición. Vesícula biliar, vía biliar, bazo (bazo accesorio de 7 mm), glándulas suprarrenales y riñones (pequeños quistes corticales bilaterales) sin alteraciones significativas. Vejiga de pared discretamente engrosada, sin cambios. Próstata de 30 mm de eje transverso, No se identifican adenopatías abdominopélvicas de tamaño significativo. No líquido libre intraperitoneal. Metástasis osteoblásticas en
pelvis y séptimo arco costal izquierdo,
estables.
Discreto
aumento de tamaño de la metástasis en cuerpo vertebral L2
con mayor afectación cortical en la actualidad, sin pérdida de altura del cuerpo vertebral. Conclusión: Aumento de tamaño de la metástasis en cuerpo vertebral L2, con mayor afectación cortical en la actualidad, sin pérdida de altura del cuerpo vertebral. Resto de las metástasis osteoblásticas estables.
Gammagrafía ósea:
Persisten las lesiones descritas en hemicuerpo vertebral de
L2
y en región inferior de
sacroiliaca derecha
con similares características. Además, se aprecia una lesión en
7º arco costal izquierdo
, en línea axilar que no se aprecia con claridad en el estudio gamagráfico previo y que tras revisar los TC disponibles agualmetne apenas era visible en 08/2021 y corresponde a una lesion densa en 02/2022.Signos de artropatía en acromioclavicular (de predominio derecho). Espondiloartropatía múltiple de predominio dorsolumbar. Diagnóstico / Conclusión: Enfermedad ósea metastásica con una lesión que impresiona de progresión. Valorar, en función del informe radiológico del último TC, control estrecho.
En esta circunstancia, antes de iniciar tratamiento de tercera línea con cabacitaxel,  de carcinoma de próstata resistente a la castración metastásico (CPRC M1)  al diagnóstico con Oligoprogresión en tratamiento con abi + prednisona se deriva al servicio de Oncología Radioterápica para valoración.
Se realiza tratamiento con radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) 20 Gy en sesión única con intención radical sobre las metástasis óseas diagnosticadas de oligoprogresión: L2, 7º arco costal izquierdo y sacro iliaca derecha a días alternos durante una semana.
Tras fusionar las imágenes de diagnóstico con el TAC de planificación de radioterapia se delimitaron siguientes los órganos de riesgo: intestino, hígado, pulmones, estómago, nervios periféricos, plexo sacro y médula. Se realizaron en el momento de la planificación 3 TAC con compresor abdominal para el control del movimiento respiratorio. Se realizó una guía de imagen previa al tratamiento VMAT 6FFF mediante CBCT. Al GTV se añadió un margen de 0.5 cm al mismo para configurar el CTV y a este 0.3 cm para PTV. Los criterios dosimétricos utilizados fueron: PTV V95 > 99%, V110 % <5%, Dmax <140% con las dosis máximas a los órganos de riesgo surgeridas por Timmerman et al. (6)
Como toxicidad aguda se observó dolor neuropático G1 durante los primeros días tras el tratamiento controlado con antiinflamatorios.
A los 15 días de la finalización del tratamiento el PSA disminuyó a 2.97. En la revisón al mes y medio el PSA era de 1.18 y a los 4 meses de 0.97 . Actualmente el paciente se encuentra  asintomático sin requerir analgesia y continua e tratamiento con abiraterona y prednisona.
Discusión:
El pronóstico del cáncer de próstata oligometastásico en la actualidad, gracias a los avances cientificos se aproxima al del no metastásico. La base de datos vinculada al programa de seguros Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare, mostró que los pacientes con cáncer de próstata metastásico con un único foco metastásico tenían una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión diferente que aquellos con dos o más focos metastásicos: mediana de supervivencia global de 24 meses (un sitio) frente a 15 meses (≥ 2 sitios; p < 0,001); supervivencia libre de progresión de 33 meses (un sitio) frente a 21 meses (≥ 2 sitios; p < 0,001).
Además del número de lesiones, la localización de estas también fue un factor pronóstico de la supervivencia global. La mediana de supervivencia global en los pacientes que presentaban afectación ganglionar fue significativamente mayor (43 meses, p<0,001) que para aquellos que presentaban afectación ósea (24 meses) o visceral (16 meses). Lo mismo ocurre con la mediana de supervivencia libre de progresión: afectación ganglionar (61 meses, p<0,001), ósea (32 meses) y visceral (26 meses). (7-8)
La radioterapia estereotáctica es un método de hipofraccionamiento extremo con radioterapia de haz externo (EBRT), en el que se administra una dosis de radioterapia ablativa con alta precisión, de manera que la dosis por fracción es superior a 5 Gy. La relación alfa/beta (α/β), derivada del modelo lineal-cuadrático, describe la sensibilidad del tejido al tamaño de la fracción de radiación. La relación α/β del adenocarcinoma de próstata, estimada se encuentra entre 1,2-2,7 Gy, mientras que los efectos secundarios agudos (<6meses) y tardíos del tejido normal tienen relaciones α/β, de 10 Gy y 3-5 Gy respectivamente.
No está claro si nuestro conocimiento de la radiobiología del normo o hipofraccionamiento moderado, es transferible a la SBRT. Existe la posibilidad de que se produzcan mecanismos de eliminación celular relacionados específicamente con los tratamientos de hipofraccionamiento extremo, como la alteración vascular del tumor o el aumento de la reactividad inmunitaria antitumoral. Las dosis biológicas equivalentes más altas se asocian a una mayor tasa de control local, siendo la reproducibilidad y la precisión esenciales requiriendo una correcta inmovilización y la obtención diaria de imágenes para su verificación.  (9)
Recientemente, se han realizado varios estudios de referencia sobre el uso de SBRT para el cáncer de próstata oligometastásico, incluyendo el ensayo STAMPEDE, el ensayo HORRAD y el ensayo SABR COMET, en relación del uso de la radioterapia en pacientes con cáncer de próstata. (7)
Dos estudios prospectivos de fase 2, STOMP y ORIOLE, confirmaron la gran eficacia del MDT en el tratamiento de las metástasis. Los resultados del ensayo STOMP mostraron una prolongación de la SLP de la TAD, aunque todavía se desconoce el impacto en la Supervivencia global.  (10-11)
La seguridad y la viabilidad de la SBRT en el CPRC oligorrecurrente y oligoprogresivo está respaldada por estudios comoel de Triggiani y cols. (2019) confirmaron una supervivencia libre de progresión del 21,6% y una mediana de supervivencia libre de tratamiento sistémico a 2 años de 41,3 meses. (4)
El ensayo prospectivo multicéntrico de fase 2 SBRT-SG 05 (NCT02192788) demostró que la asociación de SBRT y ADT era segura y proporcionó resultados clínicos favorables en ambos subgrupos de pacientes. En concreto, en el CPRC, tras seguimiento medio de 41 meses, el 42,9% de los pacientes estaban libres de progresión de la enfermedad en el último seguimiento. La aplicación de la SBRT durante la interrupción de la terapia hormonal sistémica confirmó una tasa de control local del 100% y una tasa de control bioquímico del 97,5%.
Varios ensayos clínicos en curso proporcionarán información relevante sobre el potencial de los regímenes combinados combinados con terapias locales, SBRT y terapias hormonales, y sobre los resultados obtenidos tras la intensificación del tratamiento en el CPRC oligorrecurrente. (tabla1)
Conclusiones
El tratamiento óptimo de los pacientes con CPRCm debe ser multidisciplinar. La eficacia y seguridad de la SBRT en el tratamiento ablativo de las oligometástasis se ha confirmado en múltiples ensayos. Aunque los datos confirman un retraso en la progresión de la enfermedad, un control local prolongado y una sugerencia de beneficio en la SG, todavía se necesitan ensayos para confirmar su efectividad en la oligoprogresión.
Ver anexo
Bibliografía
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Oncología
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