RESUMEN
Introducción La encefalitis límbica (EL) puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune. La enfermedad de Behçet (EB) puede presentarse con manifestaciones neurológicas heterogéneas. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del neuro-Behçet (NB). Caso clínico Varón de 40 años que consultó por cefalea de novo subaguda, problemas de memoria y apatía. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante años, fiebre y afectación general reciente, así como un episodio de panuveítis bilateral cuatro meses antes de la presentación. Su exploración general y neurológica reveló febrícula, una afta oral aislada, amnesia anterógrada y signos de vasculitis retiniana bilateral. La resonancia magnética mostró un patrón de afectación de meningoencefalitis límbica y su líquido cefalorraquídeo presentaba inflamación mononuclear. El paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB. Considerando que la EL es una presentación muy rara del NB, se buscaron exhaustivamente y se excluyeron otras etiologías alternativas, incluyendo las encefalitis infecciosas, autoinmunes y paraneoplásicas. En consecuencia, el paciente se diagnosticó de NB y mostró una buena recuperación con tratamiento inmunosupresor. Discusión. Sólo dos casos de NB con presentación en forma de EL se han publicado previamente. Comunicamos el tercer caso de esta rara manifestación clínica de la EB y lo comparamos con los dos anteriores, con el objetivo de destacar dicha asociación y contribuir a expandir el rico espectro clínico del NB.
Palabras claveAftas oralesencefalitis límbicaEnfermedad autoinmuneEnfermedad de BehçetEnfermedad neurológicaPanuveítis

TEXTO COMPLETO

Introducción
La encefalitis límbica (EL) es un síndrome que normalmente se presenta de forma subaguda con déficits de memoria a corto plazo, cambios neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión, alteraciones conductuales y psicosis) y crisis comiciales. Puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune [1]. El estudio diagnóstico básico incluye: a) análisis del líquido cefalorraquídeo, habitualmente levemente inflamatorio; b) neuroimagen mediante resonancia magnética, normalmente con hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales y otras áreas límbicas, junto con ocasional realce después de la administración de gadolinio; y c) electroencefalograma, con actividad epileptiforme temporal o actividad lenta focal o generalizada. Sin embargo, ninguno de estos estudios permite establecer definitivamente la etiología.
La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad reumatológica inflamatoria y multisistémica de origen último desconocido. Es más frecuente en varones (3:1) y predomina en áreas endémicas del Mediterráneo, Oriente Medio y Lejano Oriente. En regiones endémicas está fuertemente asociado a HLA-B*51, considerado el factor de riesgo mejor conocido. Las aftas orales recurrentes, las úlceras genitales y la uveítis posterior son las manifestaciones clínicas fundamentales de la EB. En algunos casos, existe afectación vascular y/o manifestaciones neurológicas heterogéneas, a las que se denomina conjuntamente neuro-Behçet (NB) [2]. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del NB y sólo se han publicado previamente dos casos de esta asociación.

Caso clínico
Varón de 40 años que consultó por un cuadro de dos meses de evolución de pérdida progresiva de memoria y alteración conductual. Se volvió apático y olvidadizo para eventos recientes, y su rendimiento laboral como cajero en una gasolinera se deterioró. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante cinco años, lesiones acneiformes ocasionales, cefaleas holocraneales de nueva aparición y fiebre episódica en los últimos meses. Cuatro meses antes de la presentación, sufrió una pérdida de visión dolorosa y fue diagnosticado de panuveítis bilateral secuencial idiopática.
La exploración neurológica mostró una amnesia anterógrada con preservación de la memoria autobiográfica. Sólo fue capaz de recordar una de tres palabras espontáneamente y otra más con pistas semánticas. El resto de las funciones corticales y de la exploración neurológica fue normal, y tampoco mostraba signos de irritación meníngea. La exploración sistémica detallada encontró únicamente una temperatura axilar de 37,7 °C y un afta oral aislada. Una evaluación neuropsicológica formal identificó una alteración en la memoria verbal, que no mejoró con pistas semánticas, una fluencia semántica disminuida y una apraxia constructiva.
La analítica sanguínea mostró elevación de la proteína C reactiva (4,32 mg/dL). La tomografía computarizada craneal, la radiografía simple de tórax, el análisis urinario y el cribado toxicológico fueron normales. Se realizó una punción lumbar, con presión de apertura normal, glucosa normal (49 mg/dL el líquido cefalorraquídeo, 78 mg/dL la glucemia simultánea), hiperproteinorraquia (1,4 g/L) y pleocitosis (440 leucocitos/µL, 80% mononucleares).
Nuestra orientación diagnóstica fue una meningoencefalitis subaguda-crónica con afectación límbica predominante. La uveítis reciente se enmarcaba dentro de los llamados síndromes uveomeníngeos [3], y la historia de aftas orales recurrentes sugería la posibilidad de una EB.
La resonancia magnética cerebral (Figura, a-b) mostró hiperintensidades bilaterales en las regiones límbicas, confirmando la sospecha clínica de una encefalitis límbica (EL), así como realce leptomeníngeo. Un registro electroencefalográfico en vigilia resultó normal. Un estudio extenso de microbiología y autoinmunidad en el suero y el líquido cefalorraquídeo fue normal. HLA-B51 también resultó negativo. La evaluación oftalmológica identificó signos de vasculitis retiniana bilateral, sin datos de uveítis activa.

Figura. Imagen de resonancia magnética (a, b y d) y tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (c) del cerebro. a) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestra hiperintensidades bilaterales en los lóbulos temporales mediales (flechas) que afectan al hipocampo, el fórnix, la amígdala y el giro parahipocampal; b) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR después de la administración de gadolinio, con realce leptomeníngeo en los surcos cerebrales (cabezas de flecha); c) Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada cerebral que muestra un ligero hipometabolismo en el polo anterior de ambos lóbulos temporales; d) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR dos meses más tarde que muestra una mejoría radiológica después del tratamiento inmunosupresor.

Las aftas orales recurrentes y la uveítis posterior son manifestaciones fundamentales de la EB, y la vasculitis retiniana es otra manifestación ocular típica. Si bien la meningoencefalitis inflamatoria es una forma común de NB, la EL no es una presentación típica. Por ello, aunque el paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB [4], otras etiologías alternativas para su presentación neurológica debían excluirse.
Especialmente, buscamos descartar la posibilidad de una EL paraneoplásica concurrente. En consecuencia, se solicitó un panel completo de ensayo de unión celular para detectar anticuerpos onconeuronales y de superficie neuronal, que resultaron negativos. Adicionalmente, se planteó la posibilidad de una EL paraneoplásica con autoanticuerpos negativos [5]. De acuerdo con las recomendaciones actuales [6], se realizó una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa de cuerpo entero, que excluyó un tumor subyacente, y a nivel cerebral mostró hipometabolismo temporal bilateral (Figura, c), lo que apoyó el diagnóstico de EL. Además, una ecografía testicular descartó la presencia de una neoplasia testicular.
En consecuencia, después de descartar otras etiologías alternativas, el paciente fue diagnosticado de NB. Recibió cinco días de tratamiento con glucocorticoides intravenosos en dosis altas, con mejoría clínica y del líquido cefalorraquídeo, seguidos de una pauta descendente de glucocorticoides orales, azatioprina e infliximab. Una resonancia magnética de control dos meses más tarde (Figura, d) mostró, asimismo, la resolución casi completa de las lesiones.

Discusión
La EB no tiene ningún test diagnóstico específico y el método de referencia continúa siendo una opinión experta [2]. Por ello, el diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos [4]. Nuestro paciente presentaba manifestaciones sistémicas típicas de la EB y cumplía los criterios diagnósticos, pero la cuestión clave era si atribuir su EL a la propia EB, ya que el NB se considera un diagnóstico de exclusión.
La afectación neurológica aparece en el 5-10% de casos de EB, y constituye su inicio sólo en un 5% del total de los casos de NB, en los que representa un desafío diagnóstico. Las presentaciones neurológicas principales incluyen la afectación parenquimatosa del sistema nervioso central, con especial afectación del troncoencéfalo y los ganglios basales, la trombosis de los senos venosos cerebrales y la hipertensión intracraneal aislada [7]. En la resonancia magnética, las lesiones extensas de bordes difusos que afectan al troncoencéfalo y el diencéfalo resultan particularmente características. No obstante, las formas de presentación del NB pueden resultar heterogéneas. La combinación de afectación parenquimatosa y trombosis de los senos venosos cerebrales es muy rara, y sugiere mecanismos fisiopatógenos diferentes (vasculitis de pequeño y gran vaso, respectivamente, con predilección venosa). El tratamiento del NB consiste en la inmunosupresión intensa mediante glucocorticoides en dosis altas, seguidos de azatioprina, infliximab o adalimumab [3].
En cuanto a la EL, sus criterios diagnósticos incluyen la presencia de hiperintensidades bilaterales restringidas a los lóbulos temporales mediales en la resonancia magnética, la pleocitosis y/o un electroencefalograma con actividad epiléptica y/o lenta que afecta al lóbulo temporal [1]. Ocasionalmente, el patrón clínico o radiológico de afectación extralímbica puede dar pistas sobre una cierta etiología autoinmune o incluso un autoanticuerpo asociado. Es necesaria la búsqueda de tumores ocultos, porque la EL puede tener un origen paraneoplásico, en el que la neoplasia determina el pronóstico, especialmente considerando que una proporción relevante de EL, recientemente estimada en un 7%, puede tener resultados negativos de autoanticuerpos [6]. El tratamiento general de la EL y de la EB es similar, basado en la inmunosupresión intensa.
La encefalitis límbica no se considera una presentación típica del NB, y la asociación entre EL y EB se ha descrita rara vez en la bibliografía. Hasta donde sabemos, sólo se han publicado dos casos de EB con EL [8,9]. Además, uno fue un síndrome de solapamiento entre la EB y la policondritis recidivante, considerando que ésta sí tiene una asociación mejor establecida con la EL [10]. Sintetizamos las características clínicas clave de los tres pacientes en la tabla. Cabe reseñar que, en contraposición a nuestro paciente, que mostró signos prominentes de inflamación leptomeníngea aséptica (realce leptomeníngeo en resonancia magnética y parámetros de líquido cefalorraquídeo), ninguno de los dos casos previos presentó realce pial, y el líquido cefalorraquídeo fue normal en uno y sólo discretamente inflamatorio en el otro. El pronóstico neurológico a corto plazo con tratamiento en los tres casos fue favorable.

Tabla. Características de nuestro caso y de los dos casos publicados previamente de neuro-Behçet con presentación clínica como encefalitis límbica.

Caso actual

Kotan et al (2017)

Kumar et al (2009)

Edad y sexo

Varón de 40 años

Varón de 36 años

Varón de 29 años

Origen étnico

España

Turquía

Somalia

EB conocida previamente

No

Sí

No

Historia médica previa a la presentación neurológica

Aftas orales recurrentes, afectación general y fiebre, uveítis bilateral cuatro meses antes

Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente

Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente. Además, condritis auricular intermitente

Historia familiar

Sin historia de EB

Dos parientes con NB

No notificado

Presentación neurológica

Cefalea, apatía y amnesia subaguda

Apatía, alteración del lenguaje y de la marcha

Hallazgo de hiperreflexia izquierda en la exploración

Evaluación neuropsicológica

Amnesia y afectación visuoespacial ligera

Alteración de la orientación, la atención
			y la memoria

No notificada

Hallazgos en la RM cerebral

Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, con realce parcheado límbico y pial

Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce

Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce

EEG

Normal

No notificado

No notificado

LCR

Proteínas 1,4 g/dL; 440 células/μL (80% linfocitos); glucosa normal

Normal

Proteínas, 0,6 g/L; 32 células/μL (predominantemente linfocitos); glucosa normal

Autoanticuerpos en el LCR

Negativos

Negativos

No notificado

Tumor oculto descartado

Sí. 18F-PET/TC de cuerpo entero y ecografía escrotal

Sí. Pruebas no especificadas

No notificado

Estatus HLA-B51

Negativo

No notificado

Positivo

Diagnóstico

NB con meningoencefalitis límbica

NB con encefalitis límbica

Solapamiento entre policondritis recidivante y EB con encefalitis límbica

Tratamiento administrado

Glucocorticoides en dosis altas seguidos de descenso de dosis, azatioprina e infliximab

Glucocorticoides en dosis altas e inmunoglobulinas

Glucocorticoides (respuesta subóptima), sustituidos por azatioprina y adalimumab

Pronóstico a corto plazo

Evolución muy favorable

Evolución muy favorable

Evolución muy favorable

EB: Enfermedad de Behçet; EEG: electroencefalografía; HLA: antígeno leucocitario humano; LCR: líquido cefalorraquídeo; NB: neuro-Behçet; RM: resonancia magnética.

En consecuencia, nuestro caso puede contribuir a destacar esta presentación atípica y a expandir el rico espectro clínico del NB. Además, puede ayudar a los clínicos a incluir las enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la EB o la policondritis recidivante, en el diagnóstico diferencial de la EL.

Bibliografía

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