RESUMEN
Las neoplasias neuroendocrinas son entidades poco frecuentes originadas a partir de células enterocromafines del sistema neuroendocrino difuso. Los más frecuentes se originan en el aparato digestivo y con frecuencia metastatizan en hígado. Estos tumores secretan sustancias neurohormonales que, cuando son activas metabólicamente, son denominados tumores “funcionantes”. Uno de los síndromes más conocidos es el síndrome carcinoide, secundario a la secreción de serotonina. Produce una serie de síntomas característicos: diarrea, flushing facial y troncular, tos y cardiopatía.
La cardiopatía carcinoide se debe a la fibrosis ocasionada por la misma serotonina sobre las válvulas cardíacas, generalmente derechas. Produce síntomas de insuficiencia cardiaca típicamente derecha y se diagnostica en el contexto de un síndrome carcinoide por ecocardiografía.
El tratamiento es el de la enfermedad de base mediante cirugía, radionúclidos, análogos de somatostatina, quimioterapia, everolimus o sunitinib, además del tratamiento de los síntomas ocasionados por el síndrome carcinoide y el control de la secreción de serotonina a través de los análogos de somatostatina.
Las alteraciones valvulares son irreversibles y requieren de corrección quirúrgica para su resolución definitiva.
Palabras clave:
Tumor neuroendocrino, síndrome carcinoide, cardiopatía carcinoide
Abstract
Neuroendocrine neoplasms are rare entities originated from enterochromaffin cells from diffuse neuroendocrine system. They are usually located at digestive system, being liver the the most frequent site of metastases. These tumors segregate neurohormonal substances and, whenever these are metabolically active, are called ‘functioning tumors’. One of the most recognizable syndromes is carcinoid syndrome, produced by serotonin secretion. It causes a well defined series of symptoms: diarrhea, face and trunk flushing, cough and cardiopathy.
Carcinoid cardiopathy is due to fibrosis-activating processes caused by serotonin over cardiac valves, more frequently at right valves. It may produce right cardiac insufficiency symptoms and is diagnosed, in context of carcinoid syndrome, by echocardiography.
Its management is based on ethiologic tumor treatment by surgery, radionuclides, somatostatin analogues, chemotherapy regimens, everolimus or sunitinib, as well as symptomatic treatment of carcinoid syndrome and serotonin-secretion control with somatostatin analogues.
Cardiac valvular alterations are irreversible and need surgical management for its resolution.
Keywords:
Neuroendocrine tumors, carcinoid syndrome, carcinoid cardiopathy
Introducción
Las neoplasias neuroendocrinas (NENs) son entidades tumorales originadas de células enterocromafines del sistema neuroendocrino difuso. Desde el punto de vista anatómico pueden surgir en múltiples localizaciones, más frecuentemente a lo largo del tubo digestivo y el pulmón (1). De los primeros, los más frecuentes se localizan a nivel de intestino delgado y páncreas (2).
Son tumores relativamente poco frecuentes, con una incidencia en torno a 1,33-2,33 casos por cada 100.000 habitantes/año, representando el 0,05% de diagnósticos de tumores (1,2). Afectan más frecuentemente a los hombres. La mayoría de los casos son esporádicos, pero existen un 5% de casos debidos a alteraciones genéticas bien definidas que asocian tumores neuroendocrinos. La más conocida es el síndrome MEN1, asociado a mutaciones en el gen de la proteína menina en el locus 11q13, que actúa en condiciones normales como supresor tumoral. Junto con las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas asocian hiperparatiroidismo y tumores hipofisarios (3). Otros síndromes asociados a estos tumores son el síndrome de Von-Hippel-Lindau , la esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis 1 (1).
Desde el punto de vista funcional son tumores capaces de segregar sustancias neurohormonales. En función de si dichas sustancias poseen actividad biológica o no se clasifican en tumores funcionantes o no funcionantes. Dicha actividad neurohormonal ocurre cuando los tumores tienen origen digestivo y presentan metástasis hepáticas o si el tumor primario es extradigestivo y se da en torno al 20% de los tumores. Esto se debe al fenómeno de primer paso hepático, mediante el cual dichas sustancias son metabolizadas en el hígado y por tanto inactivadas metabólicamente (1,2,4).
En función de la sustancia secretada los síntomas pueden variar. Algunos ejemplos son el síndrome de Zollinger-Ellison en gastrinomas, la hipoglucemia en los insulinomas, hiperglucemia con pelagra y eritema necrolítico en glucagonomas, diarrea en VIPomas, diabetes con colelitiasis y diarrea en somatostatinomas, etc.(1,2).
Uno de los síndromes más reconocibles y característicos es el síndrome carcinoide, relacionado con la secreción de serotonina. Consiste en cuadros de flushing facial y troncular, diarrea y con menor frecuencia broncoespasmo e insuficiencia cardíaca. Su diagnóstico se basa en la determinación de los derivados metabólicos de la serotonina ácido 5-hidroxindolacético, ácido homovanílico y ácido vanililmandélico en una muestra de orina de 24 horas (4,5).
Uno de los síndromes asociados a este síndrome es la cardiopatía carcinoide. Se debe a una fibrosis de las válvulas cardíacas debido a la acción de la serotonina y produce cuadros de insuficiencia cardíaca progresiva e irreseversible. Produce una importante limitación y deterioro de la calidad de vida del paciente y su manejo es complejo y debe ser multidisciplinar (4,5).
La sintomatología que producen, cuando son tumores no funcionantes, es inespecífica y puede incluir dolor abdominal, síndrome constitucional, entre otros. Suelen elevar los marcadores tumorales Cromogranina A y Enolasa neuronal específica (NSE). El diagnóstico se lleva inicialmente a cabo mediante pruebas de imagen convencionales, tomografía computarizada (TC) con contraste yodado incluyendo fase arterial temprana. Ante la sospecha de neoplasia neuroendocrina es imprescindible llevar a cabo pruebas de imagen de Medicina Nuclear, idealmente 68Ga-DOTA-SSA PET-CT.
En ausencia de disponibilidad de dicha prueba puede emplearse la gammagrafía con receptores de somatostatina, aunque al tratarse de una prueba con menor sensibilidad puede dar lugar a falsos negativos. En las neoplasias más agresivas, especialmente aquellas en las que las pruebas anteriores no muestran captación significativa, puede plantearse la realización de PET-TC con 18F fluoro-desoxi-glucosa. Un hipermetabolismo glucídico en esta prueba suele asociarse a una mayor agresividad y desdiferenciación de la neoplasia y se asocia con peor pronóstico (1,2).
La resonancia magnética (RM) se reserva como estudio prequirúrgico y en casos de dudas de metástasis óseas y en Sistema Nervioso Central (SNC). La ecoendoscopia es una técnica indicada para el estudio diagnóstico y toma de biopsia de NENs pancreáticas localizadas.
En cuanto al estudio patológico suelen ser tumores que expresan en el estudio inmunohistoquímico marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina, cromogranina A, NSE y CD56. Es imprescindible diferenciar si la neoplasia es bien diferenciada, en cuyo caso hablamos de tumores neuroendocrinos (NETs) o poco diferenciadas, denominados carcinomas neuroendocrinos (NECs). Mientras que los primeros muestran mutaciones en DAXX/ATRX y MEN1, los segundos presentan mutaciones en p53 o pérdida del gen del retinoblastoma (RB)(1).
Los NETs se dividen en grado 1, 2 y 3 en función del recuento mitótico y el Ki67. Aquellos con un recuente mitótico menor de 2 y un Ki67 menor de 3% se consideran NETs G1; cuando el recuente mitótico está entre 2 y 20 y el Ki67 entre 3 y 20 son NETs G2 y por encima de esos valores son NETs G3. A mayor grado, mayor agresividad de la enfermedad neoplásica. Este estudio patológico es imprescindible ya que marca el pronóstico de la enfermedad y determina también el tratamiento a recibir (1,2).
El tratamiento de estas neoplasias es multidisciplinario y complejo. La cirugía está indicada en tumores localizados y, en los casos de bajo grado con Ki67 menor de 10%, también en aquellos con metástasis hepáticas resecables. En los casos irresecables, el arsenal terapéutico varía en función del grado y la localización del tumor primario e incluye diversos tratamientos como: los análogos de somatostatina de liberación modificada, los radionúclidos con Lutecio 177 (177Lu)-DOTATATE, everolimus, sunitinib o tratamiento quimioterápico entra otros.
En estos tumores cobra gran importancia el control sintomático, especialmente en aquellos con sintomatología neurohormonal asociada. El tratamiento quirúrgico o farmacológico del tumor ayuda a controlar dicha sintomatología, pero en ocasiones, especialmente en la fase diagnóstica, suele ser necesario un control sintomático farmacológico. En muchas ocasiones los análogos de somatostatina de acción corta ayudan con dicho control. Existen además otros fármacos que, en función del síntoma y la sustancia neurohormonal secretada, tienen utilidad en determinadas ocasiones, como la corticoterapia o el telotristat para el control de la diarrea resistente por síndrome carcinoide, el diazóxido como inhibidor de la secreción de insulina en insulinomas o los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) en los gastrinomas (1,2).
Caso clínico
Mujer de 62 años, sin antecedentes ni alergias medicamentosas.
En agosto 2021 consultó por cuadro de rubefacción facial y troncular, tos, diarrea grado 2 y síndrome constitucional. Se llevó a cabo un análisis con marcadores tumorales en el que se encontró una Cromogranina A (CrA) elevada 1207ng/ml (<100) y la enolasa neuronal específica (NSE) algo por encima de los límites de la normalidad 19,5ng/ml (<15). Dada la sospecha clínica de síndrome carcnoide se realizó un análisis de orina de 24 horas, mostrando unos niveles de ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA) elevados 58,24mg (1-8), siendo normales el ácido homovanílico y ácido vanililmandélico.
El estudio de extensión objetivó dos lesiones hepáticas de hasta 88x94mm (imagen 1), hipercaptantes en la gammagrafía de receptores de somatostatina con Tc99m (Tektrotyd) (imagen 2) y una lesión en íleon terminal de 12mm no captante. La biopsia de una metástasis evidenció un NET bien diferenciado G1 con 0 mitosis/mm2 y un Ki67 del 1-3%. En el PET-TC Ga68 todas las lesiones fueron hipermetabólicas. El diagnóstico fue de NET metastásico con síndrome carcinoide asociado.
Durante el periodo diagnóstico la paciente empezó a referir también un cuadro de disnea con edematización de extremidades inferiores. Se llevó a cabo una auscultación cardíaca que evidenció un soplo tricuspídeo sistólico y se solicitó un ecocardiograma, que mostró insuficiencias tricuspídea y pulmonar con dilatación de cavidades cardíacas e hipertensión pulmonar moderada-severa, con función biventricular normal. Inició tratamiento diurético con furosemida y espironolactona con escasa mejoría.
Inició Octeótride de acción corta 100mcg cada 12 horas sc. para control de síndrome carcinoide, así como Lanreotide autogel como tratamiento antineoplásico y antisecretor.
En octubre 2021, tras presentar el caso en comité multidisciplinar, se decidió llevar a cabo hepatectomía izquierda, hemicolectomía derecha, linfadenectomía D3 y resección de dos implantes uterinos y uno meso-rectal, quedando libre de enfermedad macroscópica. Continuó Lanreotide autogel, sin evidenciarse recidiva, normalización de marcador y 5HIAA y desaparición del síndrome carcinoide. Como complicación postquirúrgica cabe destacar que la paciente sufrió un episodio de peritonitis difusa de origen biliar por dehiscencia de sutura en la anastomosis, por lo que fue necesaria la reintervención, resecándose la anastomosis y practicándose una ileostomía terminal.
En julio 2022 sufrió un cuadro de oclusión intestinal por bridas secundarias a la cirugía previa resuelto con tratamiento conservador.
En enero 2023 sufrió un episodio de crisis comicial, con estudio normal por parte de Neurología, siendo el diagnóstico de crisis tonicoclónica vs síncope convulsivógeno e iniciándose levetiracetam sin nuevas incidencias en el seguimiento posterior.
A pesar de objetivarse mejoría clínica cardiológica parcial y de las cifras de pro-BNP, persistían las alteraciones ecocardiográficas, por lo que en marzo 2023 se realizó recambio valvular tricuspídeo y pulmonar por prótesis biológicas e implantación de marcapasos definitivo.
La paciente sigue controles y ha iniciado proceso rehabilitador, con mejoría de su capacidad aeróbica. El test de la marcha de seis minutos objetivó una capacidad del 75,1% con tan solo una disnea leve (Borg 1).
Desde el punto de vista oncológico se encuentra libre de enfermedad desde 2021, siguiendo controles desde entonces (imagen 3).
Discusión
La cardiopatía carcinoide es una entidad que ocurre en el 20-50% de los NET funcionantes productores de serotonina. Se debe a la activación por parte de la serotonina del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Esto estimula los procesos de fibrosis y síntesis colágena en las células intersticiales valvulares (4,5).
Este síndrome ocurre en pacientes con metástasis hepáticas o tumores extradigestivos. Afecta a cavidades derechas principalmente. En los pacientes con foramen oval permeable, comunicación interauricular o tumores de origen pulmonar pueden afectarse las izquierdas. En caso de ausencia de estas alteraciones, estas válvulas no se ven afectadas por la inactivación de la sustancia neurohormonal por parte de la enzima monoamina oxidasa en la vasculatura pulmonar.
Otros cuadros que puede ocasionar son casos de derrame pericárdico o aparición de metástasis miocárdicas. Menos frecuentemente puede aparecer vasoespasmo coronario o taquiarritmias (5).
Se trata de un síndrome que asocia no solo una limitación de la calidad de vida sino también una menor supervivencia.
El diagnóstico del cuadro de insuficiencia cardiaca se realiza en base a la clínica y la exploración física, típicos de un cuadro de fallo cardiaco derecho. En las pruebas complementarias es habitual encontrar niveles de pro-BNP elevados. El diagnóstico de la cardiopatía se lleva a cabo mediante ecocardiografía. Los hallazgos más frecuentes son: regurgitación por insuficiencia tricuspídea en el 95% de casos, pulmonar en el 85% y estenosis pulmonar en el 50% de válvulas afectadas (4,5).
El síndrome carcinoide se diagnostica mediante la determinación de los metabolitos de la serotonina ácido 5-hidroxindolacético, ácido homovanílico y ácido vanililmandélico en una muestra de orina de 24 horas.
El tratamiento consiste en el de la enfermedad de base a través de tratamientos locales como cirugía, radiofrecuencia, embolización… o tratamientos médicos como la cirugía, los análogos de somastostatina de acción modificada, radionúclidos, quimioterapia, everolimus o sunitinib. No obstante, el tratamiento inicial debe incluir el control sintomático, incluyendo fármacos diuréticos en casos de insuficiencia cardíaca o beta-bloqueantes como metoprolol en casos de taquicardia. Los análogos de somatostatina octeótride y lanreotide son efectivos para el control del síndrome carcinoide y la disminución en la secreción de serotonina (1,2).
Las alteraciones valvulares son irreversibles, por lo que el único tratamiento capaz de resolverlas es el quirúrgico. El procedimiento más habitual es el reemplazamiento de las válvulas afectadas, en uno o varios tiempos en casos de afectación multivalvular. Las prótesis empleadas pueden ser biológicas o mecánicas. En pacientes con alto riesgo quirúrgico pueden llevarse a cabo técnicas intervencionistas intravasculares. Previo a la realización del tratamiento quirúrgico es imprescindible el control sintomático y de los niveles de serotonina, puesto que existe riesgo de desarrollo de una “crisis carcinoide”, cuadro de síndrome carcinoide intenso que puede poner en compromiso la vida del paciente. Para evitarlo, debe administrarse octeótride intravenoso desde dos horas antes hasta 48 horas después de la intervención. La sustitución valvular está indicada en valvulopatías severas en pacientes con pronóstico vital mayor a 12 meses (4,5).
Conclusiones
La cardiopatía carcinoide es una complicación de los fNET secretores de serotonina que puede afectar considerablemente la calidad de vida del paciente. Produce cuadros de insuficiencia cardiaca progresiva por fibrosis de las válvulas cardiacas derechas. Es irreversible y puede requerir tratamiento quirúrgico para su corrección, además del tratamiento tumoral y antisecretor de serotonina. Por ello, requiere de la coordinación de un equipo multidisciplinar para la adecuada selección del paciente y coordinación de los tiempos de tratamientos.
Ver anexo
Bibliografía
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Categorías
Oncología
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