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Síndrome constitucional y metformina: presentación de un caso
Síndrome constitucional y metformina: presentación de un caso
14 julio, 2020
Síndrome constitucional y metformina: presentación de un caso
Autor principal: Noel Lorenzo Villaba
Vol. XV; nº 13; 631
Constitutional syndrome and metformin: a case report
Fecha de recepción: 22/06/2020
Fecha de aceptación: 09/07/2020
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 13 –  Primera quincena de Julio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 13; 631
Autores:
1.- Noel Lorenzo Villaba. Medicina Interna.
2.- Edgar Rivera Martínez. Medicina Interna.
3.- María José Hernández Herrero. Medicina de Urgencias.
4.- Jerónimo Artiles Vizcaíno. Medicina Interna.
5.- Saturnino Suárez Ortega. Medicina Interna.
Centro donde se realiza el trabajo: Hospital General Dr. Negrín 35020 Las Palmas de Gran Canaria. España.
Resumen:
Mujer de 76 años que es hospitalizada por cuadro de anorexia, náuseas, dolor abdominal y diarrea crónica. Se constata síndrome constitucional con pérdida de 10 kg de peso. Tras un exhaustivo estudio que incluía analítica general, coprocultivo y parásitos en heces, endoscopia digestiva alta y baja y tránsito baritado de intestino delgado, se retiró la metformina, que tomaba la paciente durante un año,  con desaparición de la sintomatología digestiva. Tres años después de la suspensión de la metformina la paciente permanece asintomática.
Palabras clave:
Metformina, Síndrome constitucional.
Abstract:
A 76-year-old woman was admitted to our hospital for anorexia, nausea, abdominal pain and chronic diarrhea. Constitutional syndrome is observed, with progressive loss of 10 kg of weight. After an exhaustive study that included general analytics, stool culture and parasites, upper digestive endoscopy and colonoscopy, as well as barium transit of the small intestine, metformin was withdrawn, which was taken by the patient for one year, thus eliminating the symptoms digestive. Three years after the patient remains asymptomatic.
Keywords:
Metformin. Constitutional syndrome.
Introducción:
La elevada toxicidad digestiva de las biguanidas se reportó desde comienzos del siglo XX (1) al identificarse la guanidina, uno de los componentes del extracto de la planta lila francesa (Galega officinales) retirada del mercado por sus marcados efectos gastrointestinales. La metformina fue introducida en el mercado hace más de 50 años, con el nombre comercial de Glucophage(2). Entre los efectos secundarios de la metformina más frecuentes figuran las náuseas, disgeusia, anorexia, molestias abdominales y el síndrome diarreico, que afecta al 3-10% de los pacientes que reciben el fármaco(3).
Caso clínico:
Mujer de 76 años ingresada en medicina interna para estudio de síndrome constitucional. Entre sus antecedentes personales destacan  hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia de aproximadamente 15 años de evolución. En tratamiento a su ingreso con valsartán 160 mg/día
,
fluvastatina 40 mg/d, glimepirida 1 mg/d, mirtazapina 15 mg/d y metformina 850 miligramos en cada comida en los últimos 12 meses. La paciente refiere cuadro de  molestias epigástricas, náuseas, vómitos ocasionales y diarreas de 2 a 4 deposiciones diarias en los últimos 10 meses sin fiebre, moco, pus o sangre en heces. No hematoquecia, prurito, tenesmo rectal. No defecación de helmintos.
A la exploración física: Presión arterial 130/78 mmHg, frecuencia cardíaca 90 lpm, peso 68 kg y talla 157 cm. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen sin particularidad. Distensión de piel en brazos, abdomen y muslos, expresión de pérdida de peso. Resto de exploración física normal.
Analítica: Hemograma normal, hemoglobina glicada 5.9%, función hepática, renal, ionograma, vitamina B12, folatos y proteinograma normales. Marcadores tumorales: CEA, CA 19.9 y CA 125 negativos. Calprotectina, coprocultivo y parásitos en heces negativos. La radiografía de tórax y abdomen, ecografía y TAC abdominal sin hallazgos relevantes. Los estudios endoscópicos (endoscopia digestiva alta y baja) normales. La paciente es dada de alta con el diagnóstico de presunción de síndrome constitucional secundario a metformina, retirándose dicho fármaco y siendo revisada periódicamente durante los 3 años siguientes tras la retirada del mismo. No se consideró la relación del caudro clínico con valsartán, por lo que se mantuvo dicho fármaco. La paciente se encuentra asintomática durante dicho período de tiempo con recuperación progresiva del peso peso.
Discusión
:
La prevalencia del síndrome diarreico en pacientes en tratamiento con metformina ha sido estimada en torno al 3-10% si bien los resultados obtenidos de una valoración en 200 obesos no diabéticos realizada en nuestro hospital está en torno al 18% y específicamente han sido establecidos en función de la dosis, oscilando desde el 16% con 500 mg/día al 29% con 2500 mg/día. Aunque la diarrea es uno de los efectos secundarios más frecuentes conocido desde que se inició su uso (4), al identificarse raramente la relación de la diarrea con drogas que no sean antibióticos, y, al incidir en una enfermedad que predispone a la diarrea en relación con neuropatía autonómica (la diabetes) es fácil que no se correlacione un síndrome diarreico con los fármacos que tome el paciente diabético (5). El desconocimiento del cuadro constitucional producido por la metformina en algunos pacientes puede llevar a la realización de  múltiples estudios y ensayos terapéuticos innecesarios, de un modo similar a lo que ha ocurrido con la tos de los IECAs(6). Se presenta el caso de una mujer con cuadro constitucional y síndrome diarreico crónico, que fue sometida a diversas exploraciones y ensayos terapéuticos, hasta que pudo correlacionarse claramente con dicho fármaco en un ingreso hospitalario.
La diarrea es un efecto relativamente frecuente de la farmacoterapia, y es mejor definido con el uso de antibióticos (7). Dentro de los fármacos en los que se ha descrito este efecto secundario con cierta frecuencia están las biguanidas. La fenformina y butformina, usadas ampliamente en la séptima década del siglo XX han sido posteriormente retiradas del mercado por producir acidosis láctica ocasionalmente. La metformina, un fármaco con más de 50 años de presencia en el mercado produce más raramente la acidosis láctica si se respeta su uso cuando no existe hipoxemia, insuficiencia hepática o renal (8), pero mantiene y aún parecen ser más manifiestos los efectos secundarios a nivel digestivo de su predecesora, la fenformina, que si se prolonga en el tiempo podrían producir un síndrome constitucional, asociado a anorexia y náuseas.
En el caso presentado, la larga duración del proceso en una paciente diabética con semiología proteiforme, situación habitual en pacientes diabéticos, determina el retraso diagnóstico. Una anamnesis detallada incluyendo los fármacos que recibe o ha recibido la paciente a lo largo de su vida resulta crucial en la valoración diagnóstica.
La dosis recibida por la paciente (850 mg en cada comida) es la dosis máxima recomendada, lo que podría incrementar los efectos adversos, teniendo en cuenta además que estos efectos digestivos (dolor abdominal y diarrea) son dosis-dependiente y pueden aminorarse tomando la metformina al terminar las comidas, e incrementándose la dosis de modo progresivo, en torno a 425 mg de incremento semanal, según tolerancia.
Si bien ha sido establecida la relación causa-efecto entre los efectos secundarios a nivel digestivo y la metformina, los mecanismos de acción no son claros, pudiendo tratarse de un efecto tóxico por acumulación en la pared intestinal, por reducción de la absorción de sales biliares, por inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 o alteraciones de la microbiota intestinal (9-10). La metformina es un antidiabético oral en expansión (11) con capacidad para disminuir la resistencia a la insulina y reducir los lípidos en sangre, lo que le confiere un importante papel en la prevención de los eventos isquémicos en diabéticos, y, probablemnte en obesos no diabéticos. Su utilidad como tratamiento antiobesidad ha sido investigada en no diabéticos al igual que su capacidad para prevención de la diabetes. El conocimiento de los efectos secundarios podría evitar la realización de estudios innecesarios y la modificación de su prescripción bien reduciendo dosis o retirando el fármaco podrían resolver dichos efectos. Es notorio observar como en una revisión de la diarrea por fármacos en el año 1992 no se nombra la metformina, lo que pone de manifiesto el poco uso, propiciado por la literatura americana, que se hacía en esos momentos de los antidiabéticos orales, y, por ende, el desconocimiento de los efectos secundarios del fármaco.
La metformina es un buen antidiabético oral, y, en nuestra experiencia hemos podido observar que puede controlar el peso en obesos no diabéticos, e incluso la curación de la diabetes en obesos mórbidos que han regulado su peso, cual si se hubiese hecho cirugía bariátrica, con un componente farmacogenómico peculiar, ya que solo se logra en una proporción reducida de pacientes.
Aunque recientemente se han descritos síndrome Esprue-like por antihipertensivos ARA-II, sobre todo con olmesartán (12), también existen algunos casos con valsartán. En el caso presentado se mantuvo el valsartán, desapareciendo el cuadro constitucional, por lo que no se consideró entre las causas del mismo a dicho fármaco.
El objetivo de esta observación es transmitir que la metformina debe usarse de modo apropiado, incrementando la dosis de modo progresivo, y, de preferencia después de las comidas. También es importante recordar sus contraindicaciones bien sea por deterioro de la función renal o cuando se trata a diabéticos delgados, si les produce anorexia, ya que en este grupo de diabéticos lo habitual es que se necesite insulinoterapia. En los casos en los que no se logra el control de los efectos adversos digestivos tras reducción de la dosis, ésta debería retirarse. Sin embargo y valorando el cuarto estadio de los fármacos de Laurence Desmond el efecto sobre el hábito intestinal podría ser útil en pacientes con estreñimiento habitual (Tabla I).
Conclusión:
A las contraindicaciones clásicas de la metformina en la insuficiencia renal crónica avanzada e hipoxemia habría que añadir la presencia de efectos adversos incontrolables y en diabéticos delgados, ya que podría inducir un cuadro constitucional importante
Bibliografía:
1.- Bailey CJ, Day C. Traditional plant medicine as treatments for diabetes. Diabetes care 1989; 12(8): 553-64.
2.- Desarrollo farmacéutico de metformina: Howlett HCS, Bailey CJ. En: Bailey  CJ, Campbell IW, Chan JCN, Davidson JA, Howlett HCS, Ritz P ed. Metformina, el tratamiento de referencia. 2008: 31-37. Merck Santé. Madrid.
3.- Bailey CJ, Howlett HCS. Tolerabilidad de la metformina. En: Bailey  CJ, Campbell IW, Chan JCN, Davidson JA, Howlett HCS, Ritz P ed. Metformina, el tratamiento de referencia. 2008: 179-185. Merck Santé. Madrid.
4.- Dandona P, Fonseca V, Mier A, Beckett AG. Diarrhea and metformin in a diabetic clinic. Diabetes care 1983: 6: 472-474.
5.- Lysy J, Israeli E, Goldin E. The prevalence of chronic diarrhea among diabetic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94(8): 2165-2170.
6.- Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.
7.- Carvajal S. Diarrea asociada a antibióticos. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades digestivas. Soc. Chi. Gastroenterol 2013; 217-22.
8.- Stang M, Wysowski DK, Butler Jones D. Incidence of lactic acidosis in metformin users 1999; 6: 925-927.
9.- Wilcock C, Bailey CJ. Accumulation of metformin by tissue of the normal and  diabetic mouse. Xenobiotica 1994; 24: 49-57.
10.- Elbere I, Kalnina I, Silamikelis I, Konrade I , Zaharenko L, Sekace K et al. Association of metformin administration with gut microbiome dysbiosis in healthy volunteers. PLOS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204317;  September 27, 2018: 1-17.
11.-  Bailey CJ, Campbell IW, Chan JCN, Davidson JA, Howlett HCS, Ritz P ed. Metformina, el tratamiento de referencia 2008: 31-37. Merck Santé. Madrid.
12.- Rodríguez-Pérez A, Lorenzo N, Plaza-Pérez M, Artiles Vizcaíno J, Suárez Ortega S. Presentación de un caso de enteropatía esprue-like secundaria a olmesartán. Rev Esp Casos Clin Med Intern (RECCMI). 2016 (Dic); 1(1): 7-9.
Tabla I:
Estadios de evolución de un fármaco según Laurence Desmond:
1.- Comprobación del efecto terapéutico para el que ha sido elaborado (estudios pivotales).
2.- Fase de consolidación. Aprobación por la EMA  y la FDA de las indicaciones principales.
3.- Surgir un efecto secundario.
4.- Aparición de un efecto terapéutico inesperado.
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