RESUMEN
El cáncer de pulmón de células pequeñas es el cáncer más frecuentemente asociado con los síndromes paraneoplásicos debido a su propensión a liberar péptidos endocrinos, hormonas ectópicas y neo-antígenos que pueden desarrollar los síndromes paraneoplásicos (SPN). Los SPN constituyen condiciones clínicas diferentes y heterogéneas asociadas al desarrollo del cáncer, afectando diversos tejidos en localizaciones alejadas del tumor primario, con un comportamiento clínico impredecible. En la mayoría de los casos los síntomas neurológicos paraneoplásicos se desarrollan antes del inicio de la manifestación clínica del cáncer de pulmón microcítico y el estadio parece no estar relacionado con la presencia del síndrome neurológico paraneoplásico. La neuropatía sensorial se ha descrito previamente como un SPN. Presentamos el caso de una paciente diagnosticada de cáncer de pulmón microcítico con enfermedad limitada, cuyo diagnóstico estuvo precedido por una neuropatía sensitiva de probable etiología paraneoplásica.
Palabras clave
cáncer microcítico de pulmón, neuropatía sensorial, síndrome paraneoplásico
Abstract
Small cell lung cancer is the most common cancer associated with paraneoplastic syndromes because of its propensity to release endocrine peptides, ectopic hormones and neo-antigens that can develop the paraneoplastic syndromes (SPN). The SPN constitutes different and heterogeneous clinical conditions associated with cancer development, affecting various tissues at remote locations from the primary tumor, with an unpredictable clinical behavior. In most of the cases the paraneoplastic neurological symptoms develop before the onset of clinical overt small cell lung cancer manifestation and the stage seems not to be related to the presence of paraneoplastic neurological syndrome. Sensory neuropathy has previously been described as a SPN. We present the case of a patient diagnosed  of small cell lung cancer with limited disease, whose diagnosis was preceded by a sensory neuropathy of probable paraneoplastic etiology.
Keywords
Small cell lung cancer, sensory neuropathy, paraneoplastic syndrome
INTRODUCCIÓN
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es la neoplasia pulmonar maligna más agresiva, comprendiendo aproximadamente el 15 % de los cánceres de pulmón. Solo un tercio de los pacientes con CPCP son diagnosticados en enfermedad limitada (EL). La EL se define como la afectación tumoral limitada a un hemitórax y los ganglios linfáticos regionales (estadio I-III; T cualquiera, N cualquiera, M0), cuya extensión puede tratarse con quimiorradioterapia defitiva. (1,2)
La quimiorradioterapia concurrente es el tratamiento estándar para el CPCP con EL que no es resecable quirúrgicamente, seguida de irradiación craneal profiláctica en los pacientes que no experimentan progresión de la enfermedad. El esquema de quimioterapia (QT) recomendado es la combinación de cisplatino más etopósido. (1,2)
La mediana de supervivencia global esperada en el carcinoma microcítico de pulmón con EL es de 25 a 30 meses y la tasa de supervivencia a 5 años del 20 al 30 % en los pacientes que reciben tratamiento multimodal. (2)
La neuropatía sensorial (NS), es un trastorno neurológico que aparece como resultado de la afectación selectiva de los ganglios de la raíz dorsal, pudiendo provocar una ataxia sensorial incapacitante. (3
).
El daño de las fibras nerviosas pequeñas mielínicas y amielínicas delgadas produce dolor neuropático, mientras que el daño a las fibras aferentes sensoriales mielínicas grandes produce déficits propioceptivos y ataxia. Las causas de este trastorno son diversas e incluyen condiciones metabólicas, tóxicas, infecciosas, inflamatorias, autoinmunes y genéticas. Los pacientes pueden informar una combinación de alteraciones sensoriales positivas (parestesia, dolor ardiente) y negativas (pérdida de sensibilidad), así como desequilibrio en la marcha. Las consideraciones importantes con respecto a la presentación clínica incluyen la agudeza del inicio, el curso temporal de la progresión y la distribución y calidad de los síntomas sensoriales. (4)
En el examen neurológico de la NS, por lo general hay afectación moderada/grave de todas las modalidades sensoriales. Otros hallazgos neurológicos pueden incluir pérdida auditiva neurosensorial, disminución de la sensación del gusto y reducción o pérdida simétrica o asimétrica de los reflejos tendinosos profundos. (3
)
En cuanto a los estudios neurofisiológicos de la NS, suelen mostrar reducción o ausencia de los potenciales sensoriales con velocidades de conducción nerviosa motora normales o limítrofes. (3
)
El CPCP tiene la característica única de ser a menudo anunciado o acompañado por una serie de síndromes neurológicos inmunomediados; como son el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, la encefalopatía límbica y la encefalomielitis, la polineuropatía sensorial, la degeneración cerebelosa y el síndrome opsoclonus-myoclonus. En la mayoría de los casos, los síntomas neurológicos se desarrollan antes del inicio de la manifestación clínica del CPCP y el estadio parece no estar relacionado con la presencia del síndrome neurológico paraneoplásico. El inicio de quimioterapia sistémica puede inducir una mejoría dramática de los síntomas neurológicos antes de la respuesta clínica tumoral, y viceversa el empeoramiento de la condición neurológica puede indicar enfermedad progresiva y resistencia al tratamiento. (5)
CASO CLINICO
Mujer de 63 años con antecedentes personales de hipercolesterolemia familiar, desprendimiento de retina y fumadora de 1 paquete al día desde los 18 años. Intervenida de cornete nasal y varices. Alérgica a dexametasona, metilprednisolona, triamcinolona y parametasona con pruebas de alergia positivas; se indicaba la posibilidad de administrar hidrocortisona.
Consultó en septiembre de 2022 por clínica de prurito generalizado que posteriormente se modificó a una sensación de quemazón/dolor en extremidades sin distribución metamérica ni radicular. Se acompañaba de hiporexia con pérdida de unos 10 kg de peso y debilidad generalizada. Se inició estudio en consultas de medicina interna.
Al inicio del cuadro clínico la paciente fue valorada por dermatología, descartándose causa dermatológica del prurito generalizado.
A la exploración destacaba: pares craneales normales. Atrofia muscular global en contexto de síndrome constitucional. No se objetivaban fasciculaciones. Fuerza global 4/5 sin asimetrías y debilidad que impresionaba limitada por dolor y trastorno sensitivo. ROT (Reflejos osteotendinosos) 1/4 en 4 EE y RCP (reflejo cutáneoplantar) flexor bilateral. Hiperestesia bilateral. Exploración propioceptiva preservada y vibratoria presente en EESS (extremidades superiores) e incongruente en EEII (extremidades inferiores): abolida en extremidad inferior derecha. Marcha autónoma cautelosa y corrigiendo el paso, pero no lateralización, no ampliaba base y no claudicaba. Romberg negativo y tandem inseguro. Reflejos posturales preservados.
Se realizó analítica sanguínea completa con leve elevación de NSE (neuronal specific enolasa) (52, ULN 27)) y déficit de vitamina B6, sin otras alteraciones relevantes. Mantoux negativo. Como pruebas de imagen se realizó un TAC toracoabdominopélvico que informó de dudosas adenomegalias paratraqueales e hiliares derechas, notablemente hipercaptantes. Se completó con un PET-TC que confirmó la existencia de adenopatías hipermetabólicas en sectores paratraqueales derechos del mediastino con SUV de 5.9 en sector 2R y 7.74 en el sector 4R, así como en hilio pulmonar derecho. La fibrobroncoscopia fue normal con citología de aspirado bronquial negativa para malignidad.
A la espera del EBUS (EndoBronchial Ultra Sound), la paciente consultó en urgencias por vómitos repetitivos, solicitándose gastroscopia con el hallazgo de candidiasis esofágica y colonoscopia con polipectomías de un adenoma tubular de bajo grado y un pólipo hiperplásico. Además, se solicitó ecoendoscopia digestiva dentro de la normalidad. Se inició tratamiento con fluconazol y antieméticos con mejoría sintomática.
Se realizó EBUS que apreció en estación 2R un ganglio de 12 mm de diámetro mayor y en estación 4R un ganglio de 18.4 mm de diámetro mayor, ambas adenopatías se biopsiaron con resultado de citología maligna compatible con carcinoma microcítico de pulmón.
Para completar el estudio neurológico, se realizó una resonancia cerebral que no encontró hallazgos radiológicos que justificaran la sintomatología. Se solicitó electroneurograma (ENG) que objetivó una disminución de la amplitud de los potenciales sensitivos con distribución global, de predominio en EEII, con velocidades de conducción sensitiva conservadas; y sin alteraciones a nivel motor; diagnosticándose de una polineuropatía axonal sensitiva de distribución global: distal y simétrica en EEII, y asimétrica en EESS. En cuanto al análisis del LCR (líquido cefalorraquideo) destacó hipeproteinorraquia de 114 mg/dl, siendo el resto de los parámetros normales. Se analizaron anticuerpos onconeuronales en LCR y sangre detectándose anticuerpos (Ac) anti-Gangliósido sulfátide en ambas muestras. Las serologías para múltiples virus y bacterias en sangre y LCR fueron negativas. El cultivo de LCR fue negativo y la citometría de flujo en LCR no identificó linfocitos de inmunofenotipo anómalo.
Se inició tratamiento con piridoxina por el déficit de vitamina B6, así como tryptizol y gabapentina para el dolor neuropático con mejoría parcial, pero persistencia de síntomas. Dado el reciente diagnóstico neoplásico y la necesidad de tratamiento quimioterápico, se acordó esperar a ver la evolución de la clínica neurológica para plantear otros tratamientos.
Con el diagnóstico de carcinoma microcítico de pulmón cTxN1M0 (enfermedad limitada) y polineuropatía axonal sensitiva global secundaria a déficit de B6 y probablemente paraneoplásica (Ac anti-gangliósido sulfátide positivos en suero y LCR; y reciente diagnóstico de enfermedad neoplásica), la paciente fue derivada a oncología.
Una vez en consulta de oncología se solicitaron pruebas de función respiratoria con parámetros dentro de la normalidad; y se derivó para valoración por radioterapia. Se planteó inicio de tratamiento quimioterápico (QT) con cisplatino y etopósido que inició en diciembre de 2022.
Tras el primer ciclo de QT la paciente ingresó por náuseas y vómitos, encontrándose durante el ingreso neutropenia y anemia. Se realizó tratamiento de soporte con trasfusión de hematíes y factores estimulantes de colonias con mejoría analítica. Por un nuevo cuadro de vómitos refractarios se repitió gastroscopia y TAC cerebral que fueron normales. Se instauró tratamiento con hidrocortisona intravenosa y nutrición parenteral, tras varios días de ingreso se consiguió mejoría clínica progresiva con tolerancia a vía oral y fue dada de alta. Ante el deterioro tras el ingreso, se siguió tratamiento con QT 2º ciclo modificándose el esquema a carboplatino y etopósido y se desestimó realizar RT concomitante por ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.
La paciente continuó QT con cierta mejoría clínica con menor debilidad e hiporexia, aumento de peso y buen control del dolor, pero persistiendo dificultad para deambulación con necesidad de apoyo. Tras el 4º ciclo se realizó TAC y PET-TC de control con respuesta completa metabólica a nivel ganglionar y disminución de NSE sérica con cifras en rango de la normalidad. La paciente fue valorada en radioterapia desestimándose tratamiento por el momento. Último control en consultas de oncología en junio de 2023 sin evidencia de diseminación neoplásica por pruebas radiológicas, pero con persistencia de debilidad generalizada con dificultad para deambulación y dolor neuropático controlado con fármacos.
DISCUSIÓN
Nuestra paciente ha sido diagnosticada de un carcinoma microcítico de pulmón con enfermedad limitada y de una polineuropatía axonal sensitiva que precedió el diagnóstico de dicha enfermedad neoplásica. Descartadas otras posibles etiologías de polineuropatía, y teniendo en cuenta la asociación del diagnóstico de un CPCP y la presencia de anticuerpos anti-gangliosido sulfatide positivos en sangre y LCR, se plantea como posible/probable etiología de la polineuropatía axonal sensitiva un síndrome paraneoplásico.
Los gangliósidos son una gran familia de glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico y que actúan como receptores de las interacciones axón-glía necesarias para la estabilización de la estructura del citoesqueleto y la regeneración axonal. (6,7). Tienen una distribución extensa en todos los tejidos predominando en el sistema nervioso. Se ubican en la cara externa de las membranas celulares, por lo que carecen de respuesta intracelular directa. Numerosos trabajos demostraron la vinculación entre la presencia de anticuerpos antigangliósidos circulantes y una recuperación clínica incompleta en pacientes con variantes clínicas de neuropatías tanto axonales como desmielinizantes.
Trabajos experimentales han demostrado el rol inhibitorio de los anticuerpos antigangliósidos en la regeneración axonal (8), debido a que la unión de los anticuerpos antigangliósidos provoca un retraso en la reparación del nervio. Por ejemplo, hay evidencia que sugiere que los anticuerpos anti-GD1a y anti-GD3 (anti-gangliósidos) están estrechamente asociados con la aparición y el desarrollo de lesión de la vaina de mielina del nervio periférico en el síndrome de Guillain-Barré. (7)
En cuanto a la sulfatida es el principal componente de la mielina en el sistema nervioso central y periférico. La desmielinización axonal causada por anticuerpos anti-sulfatida a menudo implica neuropatía sensorial y es más común en la neuropatía periférica autoinmune, que a menudo se manifiesta como entumecimiento simétrico de las extremidades distales, debilidad y ataxia sensorial. (7,9)
Los síndromes neurológicos paraneoplásicos son un grupo heterogéneo de trastornos neurológicos asociados con el cáncer sistémico y causados por mecanismos distintos a las metástasis, los déficits metabólicos y nutricionales, las infecciones, la coagulopatía o los efectos secundarios del tratamiento del cáncer. Estos síndromes pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso desde la corteza cerebral hasta la unión neuromuscular y el músculo, dañando un área o múltiples áreas. Pueden ocurrir con o sin autoanticuerpos detectables en suero y LCR. (3)
Se estima que entre el 1% y el 7,4% de los pacientes con cáncer desarrollarán un síndrome paraneoplásico; siendo el cáncer de pulmón de células pequeñas el subtipo más frecuente. (10,11) En un estudio prospectivo de una sola región realizado para evaluar la prevalencia del SPN en pacientes diagnosticados de CPCP se encontró una prevalencia del 9,1 % de SPN y dentro de estos una prevalencia del 1,9% de neuropatía sensorial. (12)
Se piensa que la propensión a liberar péptidos endocrinos, hormonas ectópicas y neoantígenos que se ha descrito en el CPCP, sea la explicación a su mayor tendencia de desarrollo de SNP. Los SNP suelen estar causados por la producción ectópica de hormonas o por la destrucción tisular mediada por el sistema inmunitario provocada por la expresión de antígenos neurales de las células cancerosas. Esta expresión de antígenos induce la producción de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con el tejido neural, lo que luego se asocia con la generación de una respuesta inmune. Estas respuestas inmunitarias pueden reaccionar de forma cruzada con las neuronas normales y causar daños y/o déficits en el sistema nervioso central o periférico que a menudo surgen antes de que se diagnostique el cáncer y pueden ser causar morbilidad y mortalidad importante añadida a la del propio diagnóstico del cáncer. (5,13)
Actualmente los SPN se definen como trastornos neurológicos que pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso y, a menudo, se presentan con manifestaciones clínicas estereotipadas; ocurren en asociación con cáncer; y tienen una patogenia inmunomediada que está respaldada por la presencia frecuente de anticuerpos neuronales específicos. (14)
Un diagnóstico de SNP requiere descartar patologías no neoplásicas, y esto justifica un extenso estudio diagnóstico para detectar la enfermedad maligna. Para la evaluación neurológica se deben incluir pruebas de diferentes anticuerpos, estudios de imágenes, pruebas neurofisiológicas como electroencefalografía, electromiografía, estudios de conducción nerviosa y análisis de líquido cefalorraquídeo. (10)
Algunas de las características más relevantes de los SPN se describen a continuación. Los canceres más frecuentemente asociados a SNP son el CPCP, cáncer de mama, ovario, cáncer de pulmón no células pequeñas y los linfomas. (14) Los síntomas clínicos del SPN típicamente tienen un curso subagudo y progresivo. (10). Otra característica clave del SPN es que el cáncer desencadena la respuesta inmunitaria, por lo que debe expresar el autoantígeno al que se dirige la respuesta inmunitaria (incluido un autoanticuerpo): esto asegura un vínculo biológico directo entre el cáncer y el SNP. (14). En los SPN neurológicos el LCR puede ser normal, pero a menudo muestra pleocitosis moderada, aumento de proteínas, síntesis intratecal de inmunoglobulina G (IgG) y bandas oligoclonales. (3,10)
Se ha visto que la gravedad de los síntomas de la enfermedad paraneoplásica no está relacionada con el tamaño del tumor primario y pueden presentarse en cualquier etapa de la enfermedad. La presencia de estos síndromes paraneoplásicos en pacientes con un CPCP no diagnosticado, ofrece una oportunidad para su diagnóstico y tratamiento precoz, mejorando sus posibilidades de supervivencia.  A pesar de que no siempre se consigue una mejoría clínica, la resección o el tratamiento sistémico del cáncer lo ante posible sigue siendo la base del tratamiento en estos casos. (10)
En 2019 se revisaron los criterios clínicos de diagnóstico de SPN por un grupo de expertos. En dicha revisión, se han definido presentaciones clínicas específicas como “fenotipos de alto riesgo” que frecuentemente tienen una etiología paraneoplásica. Estos “fenotipos de alto riesgo” son la encefalomielitis, encefalitis límbica, síndrome cerebeloso rápidamente progresivo, opsoclono-mioclono, neuropatía sensorial, neuropatía entérica, y el síndrome miasténico de Eaton-Lambert. (14)
Se han propuesto un score (PNS-Care score) que considera criterios clínicos (fenotipo clínico de alto, medio o bajo riesgo), la presencia o ausencia de anticuerpos (anticuerpos de alto, intermedio o bajo riesgo) y la presencia o no de cáncer. Se ha propuesto como diagnóstico definitivo de SPN si la puntuación es ≥ 8, probable SPN si es 6-7, posible SPN si es de 4-5 y no SPN si la puntación es ≤ 3. (14)
Calculando el PNS-Care Score nuestra paciente presenta un fenotipo neurológico clínico de alto riesgo (3 puntos), la presencia de anticuerpos, aunque no descritos en la literatura asociados a SPN en este momento (0 puntos); y un diagnóstico de cáncer consistente con el fenotipo clínico (4 puntos). De acuerdo con estos criterios, estaríamos ante una neuropatía sensitiva de probable origen paraneoplásico.
En cuanto al tratamiento de los SPN neurológicos, se recomienda tratamiento con glucocorticoides, recambio plasmático e inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), aunque estos suelen ser ineficaces. El diagnóstico y tratamiento temprano del tumor es probablemente el mejor enfoque para estabilizar (o mejorar) los síntomas neurológicos si se consigue eliminar la fuente de antígeno y reducir la respuesta inmunitaria. Estas terapias oncológicas pueden tener un beneficio potencial si se inician de inmediato en los pacientes; sin embargo, la probabilidad de respuesta varía según el síndrome paraneoplásico. (3, 10)
CONCLUSIONES
Los SNP en pacientes con SCLC pueden estar infradiagnosticados; el reconocimiento de un SNP, el diagnóstico temprano de la enfermedad neoplásica y la asociación de anticuerpos es importante porque cuanto antes se haga el diagnóstico, mejor será el resultado oncológico y neurológico del paciente.
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Categorías
Oncología
Etiquetas
cáncer
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síndrome paraneoplásico
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