RESUMEN
Introducción La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales. Casos clínicos Se describen cuatro pacientes, con edades entre 1 y 13 años, con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses), lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual. Destaca, en el caso 2, la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba epilepsia focal con generalización secundaria y focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico. Conclusiones En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción conocida. Un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.

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Palabras claveCinesinasdiscapacidad intelectualEncefalopatíaFenotipoMicrotúbulosMutación missense

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Introducción
La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales [1].
Aunque las mutaciones patógenas pueden deberse a patrones de herencia autosómica tanto recesiva como dominante, las variantes de novo dominantes son las que se han relacionado con un fenotipo más grave hasta el día de hoy. En cuanto al tipo de mutación, la missense dentro del dominio motor de la proteína es la más frecuentemente descrita en la bibliografía [2].
La KAND tiene un amplio espectro fenotípico, y las manifestaciones más características son la espasticidad progresiva, la discapacidad intelectual de diverso grado, el retraso del desarrollo o la paraplejía progresiva. Sus manifestaciones se agrupan en los casos bialélicos, en dos condiciones autosómicas recesivas: neuropatía sensitiva autosómica hereditaria de tipo 2 y paraplejia espástica de tipo 30. La primera se caracteriza por un cuadro progresivo de neuropatía sensitiva e hipotonía. La segunda aparece principalmente en pacientes con variantes missense bialélicas en la región motora de la proteína. Consiste en una degeneración nerviosa periférica con pérdida sensitiva y afectación motora distal grave con evolución a la espasticidad [3].
Variantes heterocigotas dominantes se relacionan con el síndrome de trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual (NESCAV) o el síndrome de encefalopatía progresiva con edema, hipsarritmia y atrofia óptica, y casos heredados de paraplejías leves o complicadas [3-5].
La evolución es progresiva en todos los casos descritos, y actualmente el único tratamiento posible es el sintomático de control de la epilepsia y de los trastornos de espasticidad y movimiento.
Presentamos una serie corta de casos cuyo objetivo es describir la correlación fenotipo/genotipo y las alteraciones clinicorradiológicas de los pacientes con mutaciones en KIF1A en un hospital de tercer nivel. Además, revisamos las mutaciones encontradas y las características de éstas.

Casos clínicos
Se han revisado las historias clínicas de los pacientes < 14 años con variantes patógenas, probablemente patógenas o patógenas in silico en el gen KIF1A y una clínica compatible en un hospital de tercer nivel en los últimos 14 años. Para el estudio de correlación genotipo/fenotipo se revisó la variante hallada junto con las características demográficas (sexo y edad), el curso de enfermedad, la edad de primera consulta, las manifestaciones motoras, los síntomas cerebelosos, la presencia y el tipo de crisis epilépticas, el electroencefalograma y sus características, las alteraciones cognitivas/nivel de desempeño, los hallazgos en neuroimagen y la evolución. En todos los casos, el estudio genético se realizó mediante exoma dirigido por secuenciación masiva y confirmación posterior sanger del caso índice junto con estudio de segregación en los progenitores.
Las variantes genéticas fueron contrastadas con lo previamente publicado en la bibliografía científica para recoger su frecuencia alélica y el tipo de mutación estructural y su clasificación patógena.
Encontramos a cuatro pacientes con los criterios de inclusión en seguimiento en consulta externa de neuropediatría, lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Se trataba de dos varones y dos mujeres, con edades entre 1 y 13 años (Tabla), con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses). Las características están descritas en la tabla.

Tabla. Correlación genotipo-fenotipo de las variantes descritas en nuestra casuística de cuatro pacientes con encefalopatía por alteración del gen KIF1A.

Caso 1

Caso 2

Caso 3

Caso 4

Sexo

Varón

Varón

Mujer

Mujer

Variante del gen KIF1A

c.164C>T
Missense
Heterocigosis

c.941_945
delinsCCCTT
Missense
Heterocigosis

c.647G>A
Missense
Heterocigosis

c.2480G>T
Missense
Heterocigosis

Patogenia

Probablemente patógena

Patógena

Patógena

Probablemente patógena

Segregación familiar

De novo

De novo

De novo

Heredada del padre

Frecuencia alélica

No descrita

No descrita

No descrita

No descrita

Edad en la primera consulta

6 años

1 año

13 años

7 años

Manifestación motora

Hipotonía axial leve
Paraparesia espástica

Hipotonía axial moderada
Tetraparesia espástica

Hipotonía axial moderada
Paraparesia espástica

Paraparesia espástica

Discapacidad intelectual

Leve

Moderada

Moderada

Moderada

Síntomas cerebelosos

Ataxia
Dismetría
Disdiadococinesia

No

Marcha atáxica

No

Dismorfias

Leves

No

No

No

Otros síntomas

Pabellones auriculares antevertidos, epicanto interno

Crisis focales con EEG patológico
Hipoplasia foveal
Crisis oculógiras en supraversión

Incontinencia urinaria
Neuropatía óptica bilateral
Polineuropatía axonal sensitivomotora

TDAH

RM

Atrofia de los hemisferios cerebelosos

Normal

Hipoplasia del vermis y atrofia cerebelosa

Normal

Discapacidad

Leve

Moderada

Grave

Moderada

Fenotipo

NESCAV

NESCAV

NESCAV ampliado

NESCAV

Progresión

Escasa

Moderada

Deterioro motor notable

Moderada

EEG: electroencefalograma; NESCAV: trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual; RM: resonancia magnética; TDAH: trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual (Tabla). Destaca en el caso 2 la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba una lentificación de la actividad de base junto con focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. Sus crisis eran focales con generalización secundaria en forma de crisis tónicas con sincronía bilateral secundaria, que precisaron tratamiento con medicación anticrisis. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico.
De este modo, dados los hallazgos clínicos y radiológicos, el fenotipo compatible en todos los casos fue síndrome de NESCAV (n = 4). El caso 3 presentó NESCAV complicado, ya que asociaba polineuropatía sensitivomotora. El grado de discapacidad fue moderado en 2/4, leve en otro (caso 1) y grave en el restante (caso 3), con limitación notable de las actividades de la vida diaria.
En cuanto a la neuroimagen, se les realizó una resonancia magnética a todos ellos, y se objetivó atrofia cerebelosa de predominio en el vermis cerebeloso (Figura) en dos casos (Tabla).

Figura. Resonancia magnética del caso 3: secuencia en T1 sagital y parasagital. Hipoplasia del vermis y hemisferio cerebeloso.

Respecto al estudio genético, encontramos diferentes variantes missense en heterocigosis en el gen KIF1A. En tres de los casos, la mutación fue de novo. En el restante fue heredada del padre paucisintomático (caso 4), con penetrancia incompleta. La variante era patógena en un caso, probablemente patógena en dos y la restante de significado incierto, aunque los predictores in silico, la ausencia de la variante en las bases de datos de frecuencia alélica y la clínica apuntan a patogenicidad.

Discusión
En nuestra serie de casos, todos los pacientes en los que se encontró mutación en KIF1A fueron compatibles fenotípicamente con el espectro KAND, concretamente con el síndrome de NESCAV. En todos se hallaron mutación en heterocigosis de tipo missense, y tres de ellas eran de novo, lo más frecuentemente encontrado en la literatura científica [2,6-9], y, en el caso 4, heredada de un progenitor paucisintomático.
El estudio genético se realizó a partir de hallazgos clínicos en todos de nuestros pacientes, concretamente por ataxia, espasticidad e incontinencia urinaria, neuropatía óptica bilateral y polineuropatía axonal sensitivomotora en el caso 3, cuya semiología se había descrito previamente [6,7]. En los tres restantes se inició estudio genético por retraso del neurodesarrollo y el resto de la semiología mostrada en la tabla.
El caso 2 asociaba crisis oculógiras, lo que es frecuente en trastornos de los neurotransmisores [9], pero no han sido descritas en la patología de KIF1A.
Las mutaciones en el gen KIF1A se relacionaron inicialmente en la bibliografía con neuropatía sensitiva autosómica recesiva de tipo IIC, discapacidad intelectual de tipo 9 autosómica dominante y paraplejía espástica progresiva de tipo 30. Posteriormente, se describió la asociación con un amplio espectro de trastornos neurológicos, denominados KAND, en los que la gravedad de los síntomas clínicos depende, en gran medida, de la variación introducida y de su ubicación. El hecho de que se estén hallando frecuentemente nuevas variaciones patógenas hace que el espectro fenotípico de los individuos con KAND se expanda continuamente [4,6,7]. De este modo, se han descrito dos fenotipos relacionados con mutaciones de novo en KIF1A. Por un lado, encontramos a pacientes con inicio temprano de manifestaciones neurológicas graves, como encefalopatía y atrofia cerebral rápidamente progresiva, lo que supone un deterioro clínico y radiológico del paciente en pocos años. Por otro lado, se describen casos que generalmente comienzan como retraso en el neurodesarrollo y lenta progresión. En algunos de ellos se ha descrito también atrofia cerebelosa en pruebas de imagen. Ambos fenotipos pueden asociar síntomas cerebelosos, neuropáticos e incluso corticales, como crisis convulsivas. La diferencia más establecida entre ambos fenotipos es la progresión, ya que este segundo grupo presenta deterioro muy lentamente progresivo tanto clínico como en neuroimagen [5].
Ajustándonos a nuestra serie, tres de los cuatro pacientes presentaron un fenotipo leve-moderado, con progresión lenta de la enfermedad y buen control de los síntomas. Sólo uno de los casos (caso 2) inició una epilepsia focal durante el seguimiento en torno a los 3 años de vida y su control ha sido aceptable con un solo fármaco (levetiracetam). El caso 3, por su parte, presentó un fenotipo más grave, con discapacidad intelectual y asociación de síntomas neuropáticos, cerebelosos y autonómicos, con un deterioro motor más acusado. Asociaba también hipoplasia del vermis y atrofia cerebelosa (Figura).

En cuanto a las variantes genéticas, hay descritas actualmente 216 patógenas, 1.074 de significado incierto y 733 benignas. Dentro de las patógenas, la mayoría, 112, son de tipo missense, y en segundo lugar, 13, lo son por cambios del marco de lectura.
De acuerdo con lo descrito, encontramos en nuestra serie que todas las mutaciones fueron de tipo missense. Una se encontraba ya descrita como patógena (caso 3; c.647G>A) y otra como de significado incierto (caso 4; c.2480G>T). Este caso de significado incierto tiene predictores de patogenicidad in silico (BayesDel, MetaRNN, LIST-S2, LRT, M-CAP). No podemos descartar que pueda ser una forma recesiva en la que el otro alelo haya sufrido una alteración no demostrable.
Las dos restantes tampoco se habían descrito previamente. El caso 1 figura en las principales bases de datos como variante de significado incierto, pero, al tratarse de una mutación de novo, pensamos que, junto con la clínica descrita, se trata de una variante patógena.  El caso 2 aparece en las bases de datos como probablemente patógena. Al tratarse también de una mutación de novo, pensamos que es una variante patógena.
Dado que no existe tratamiento dirigido, el manejo ha sido sintomático en todos ellos. En tres casos, la progresión ha sido lenta, mientras que el restante ha presentado mayor deterioro motor. No se ha producido ningún fallecimiento y todos continúan en seguimiento en nuestro hospital.
Las limitaciones de nuestra casuística son la escasa evolución de seguimiento para una enfermedad a más largo plazo y el reducido número de pacientes por la rareza de la entidad.

Conclusiones
En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo NESCAV, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción de la variante genética presentada. En un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.

Bibliografía

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