RESUMEN
Introducción La etiología del retraso mental autosómico dominante 1, también conocido como pseudo-Angelman, trastorno del neurodesarrollo asociado a MBD5 o haploinsuficiencia MBD5, radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1 o en una alteración específica del gen MBD5, que constituye la mínima región afectada en la citada microdeleción. Objetivo Comunicar el caso de una niña con una mutación heterocigota y de novo en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria. Caso clínico Niña de 8 años, seguida evolutivamente desde los 18 meses por presentar la asociación de discapacidad intelectual y retraso motor graves, ausencia de desarrollo del lenguaje, hipotonía segmentaria, frente ancha y cifoescoliosis. En la resonancia magnética cerebral se observó la presencia de una heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria parietooccipital de predominio izquierdo. En el exoma se detectó la variante de novo c.397+1G>C en heterocigosis en el gen MBD5. Conclusión Constituye la primera observación con una mutación heterocigota en el gen MBD5 asociada a un trastorno en la migración neuronal. 
Palabras clavediscapacidad intelectualGen MBD5Heterotopía en banda bilateralHipotoníaPolimicrogiriaRetraso del lenguajeRetraso motor

TEXTO COMPLETO

Introducción
La etiología del retraso mental autosómico dominante 1 (MRD1) (MIM: 156200), también conocido como pseudo-Angelman, trastorno del neurodesarrollo asociado a MBD5 o haploinsuficiencia MBD5 [1,2], radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1 o en una alteración específica (deleción o mutación) del gen MBD5 (mehtyl-CpG binding domain 5), de la misma familia que el gen MECP2 (MIM: 611472), que constituye la mínima región afectada en la citada microdeleción [3,4] y del que se conocen dos isoformas [5]. Se acepta que este gen, que contiene diez exones codificantes y cinco no codificantes [6], interviene en la regulación de la expresión génica neuronal y actúa como un factor de transcripción [3,4]. Los aspectos clínicos fundamentales de la microdeleción 2q23.1 y de la disrupción del gen MBD5 incluyen discapacidad intelectual de moderada a grave, afectación grave del lenguaje, alteraciones conductuales concordantes con el espectro autista, talla baja y rasgos dismórficos peculiares [1,2,7]. El 84% de los rasgos fenotípicos se observa tanto en una alteración específica del gen MBD5 como en la microdeleción del cromosoma 2q23.1, lo que sugiere que el fenotipo general del síndrome se debe principalmente a la haploinsuficiencia del gen MBD5 [4]. Sus aspectos clínicos son aparentes en mayor o menor medida en todos los individuos con inactivación de novo de uno de los alelos del gen MBD5; sin embargo, se ha observado la existencia de heterogeneidad fenotípica [8]. La mayoría de las microdeleciones del cromosoma 2q23.1 son de novo, mientras que hasta el 10% de las alteraciones específicas del gen MBD5 se heredan a partir de un progenitor con afectación leve, lo que indica una herencia autosómica dominante, una penetrancia incompleta o una expresividad variable [1]. Otra posibilidad que se debe tener presente cuando el estudio genómico de los padres es normal es la existencia de mosaicismo germinal en uno de los progenitores [2].
En la etiología genética de los trastornos en la migración neuronal participan diferentes genes en estrecha dependencia con el tipo específico de trastorno. En concreto, en las heterotopías laminares subcorticales (en banda o ‘doble corteza’), habitualmente el gen responsable, de transmisión dominante, suele ser el de la doblecortina DCX, situado en el cromosoma Xq22.3-q23, aunque también en ocasiones su causa radica en el gen LIS1 PAFAH1B1, situado en el cromosoma 17p13.3 [9].
Consideramos de interés comunicar el caso de una niña con una mutación de novo en heterocigosis en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria, asociación que no observamos descrita en la bibliografía revisada.

Caso clínico
Niña de 18 meses de edad, remitida por el servicio de pediatría del hospital correspondiente a su área sanitaria por presentar desfase en el neurodesarrollo. Es el primer y único hijo de padres jóvenes, no consanguíneos y sin antecedentes familiares patológicos reseñables. El embarazo fue normal y el parto fue a término por cesárea debido a pérdida del bie­nestar fetal. Ingresó a las 9 horas de vida por quejido y ligera dificultad respiratoria, y se detectó una leve hipoglucemia. El cribado neonatal de errores congénitos del metabolismo en la sangre y la orina fue negativo. A los 12 meses sufrió una convulsión febril en el curso de una neumonía, y se señala la presentación de una otitis serosa con hipoacusia secundaria. Las primeras alertas surgieron hacia los 3 meses de edad al evidenciar que no había alcanzado el control cefálico, ítem no logrado de forma evolutiva hasta el año de edad. No había alcanzado sedestación estable ni un adecuado uso manual. No emitía ninguna expresión verbal propositiva, balbuceaba y gritaba, y no había adquirido estrategias de comunicación no verbales, como señalar con el dedo. El interlocutor debía adivinar sus intenciones y no adquirió conductas de mirada compartida. No refería dificultades deglutorias, dormía bien y no presentaba apneas. En el hospital correspondiente a su área sanitaria se habían realizado las siguientes exploraciones: resonancia magnética cerebral, electroencefalograma, cribado genético del síndrome de Prader-Willi, reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus en la orina, amoniemia y cuantificación de aminoácidos en la sangre y la orina, que fueron normales o negativos. A partir de esa fecha acude a rehabilitación en el hospital de su área sanitaria.
En la exploración física destacaba un perímetro craneal en el percentil 50, buen estado general, ausencia de rasgos dismórficos significativos, salvo una frente ancha, cifoescoliosis estructural con convexidad izquierda y ausencia de respuesta a la llamada por su nombre, pero sí hacia otros estímulos acústicos, como el sonido de un móvil. No mantenía contacto visual con el explorador, pero fijaba y seguía la luz con la mirada. Había alcanzado control cefálico, pero no así una sedestación estable. Adoptaba una posición gravitatoria de las extremidades inferiores, con postura de libro abierto. Su movilidad global era pobre y presentaba atrofia de las extremidades inferiores de predominio distal, arreflexia aquílea y reflejos rotulianos débiles. Llevaba la mano hacia objetos a su alcance, pero no los manipulaba, se limitaba a desplazarlos sobre la me­sa y no se desembarazaba de una prenda de ropa colocada en su cara. Globalmente, se evidenciaba un proceso que asociaba hipotonía de predominio segmentario, retraso global grave del desarrollo con conductas de intersubjetividad muy alteradas, posible hipoacusia y cifoescoliosis. El cribado etiológico posterior mostró elevación del ácido láctico en la sangre en dos determinaciones, con normalidad de los ácidos orgánicos en la orina, guanidinoacetato y creatina en la orina, reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus en la sangre y la orina de la muestra de cribado metabólico neonatal, electromiografía y electroneurografía, cariotipo y estudio de genoma completo mediante array de polimorfismo de nucleótido simple. Los potenciales evocados auditivos de tronco mostraron inicialmente un patrón de hipoacusia de transmisión bilateral, que se normalizó posteriormente. El electroencefalograma registró un trazado deficientemente estructurado para su edad y con breves brotes paroxísticos bilaterales sin correlato clínico. Ante la presencia de hipotonía con elevación sostenida del ácido láctico en la sangre, se realizó una biopsia del músculo vasto externo izquierdo que no mostró alteraciones en la microscopia óptica ni electrónica, deficiencia de complejos de cadena respiratoria mitocondrial ni variantes patológicas en el estudio de ADN mitocondrial. Una nueva resonancia magnética cerebral realizada en nuestro centro a la edad de 5,5 años evidenció una ligera dilatación ex vacuo del sistema ventricular supratentorial y leve dilatación de los espacios subaracnoideos, con disminución global del volumen de la sustancia blanca, heterotopía en banda periventricular y complejo esquisencefalia/polimicrogiria parietooccipital de predominio izquierdo (Figura). Un estudio posterior mediante secuenciación de nueva generación (Ion Proton Sytem) de la región codificante y de las regiones intrónicas flanqueantes del exoma no mostró alte­raciones relevantes en los siguientes genes implicados en la migración neuronal: ACTB, ACTG1, DCX, DYNC1H1, KIF2A, PAFAH1B1, RELN, TUBA8, TUBB2B, TUBB3 y TUBB4A. El único hallazgo en el análisis del exoma fue la presencia de la variante c.397+1G>C en heterocigosis en el gen MBD5, lo que condiciona una sustitución de un nucleótido en la primera posición del intrón 8, que previsiblemente provoca la eliminación del sitio aceptor de splicing y la consiguiente alteración de la proteína. Esta mutación no se ha descrito previamente en pacientes y en controles sanos, y se descarta su presencia en los progenitores.

Figura. Resonancia magnética cerebral, cortes axiales IR: ligera dilatación ex vacuo del sistema ventricular supratentorial y de los espacios subaracnoideos, con disminución global del volumen de la sustancia blanca. a) Heterotopía en banda periventricular; b) Complejo esquisencefalia/polimicrogiria en la región parietooccipital izquierda.

Actualmente, con 8 años de edad, su perímetro craneal persiste en el percentil 50, el peso está en el percentil 3, y la talla, en el percentil 25. Logra mantener una sedestación con ayuda, no ha alcanzado bipedestación ni capacidad de desplazamiento, no ha desarrollado lenguaje y presenta una gran cifoescoliosis torácica, una ligera hipotonía axial, contracturas en ambos tobillos y reflejos miotáticos deprimidos. Se fija en los objetos y los manipula parcialmente con tendencia a llevarlos a la boca, obedece órdenes sencillas, no presenta rasgos dismórficos ni megalias, y no tiene movimientos involuntarios ni estereotipias. En ningún momento se han observado convulsiones o crisis con alteración o pérdida de la conciencia.
Durante todo este tiempo se le ha sometido a fisioterapia y estimulación psicomotora, y recibe educación especial. Las contracturas de los tobillos se tratan con infiltraciones de toxina botulínica, observándose una ligera mejoría. Para el control de la cifoescoliosis usa un corsé, y está pendiente de su corrección quirúrgica.

Discusión
La prevalencia de la haploinsuficiencia MBD5 se desconoce. En tres cohortes compuestas por 4.808 individuos que cumplían criterios del espectro autista, se observó que estaba presente aproximadamente en el 1% [4]. Se ha identificado en diferentes latitudes del planeta y se ha observado en todos los grupos étnicos [2].
Su presencia se debe sospechar ante la asociación de los siguientes hechos clínicos: discapacidad intelectual, habitualmente de moderada a grave, retraso motor, trastorno grave del lenguaje, convulsiones, trastornos del sueño, hipotonía, dificultades para la alimentación –a menudo relacionadas con la hipotonía–, capacidad de atención alterada, comportamiento compatible con el espectro autista, autolesiones o conducta agresiva [1,2,4]. En la tabla se especifican según su frecuencia todos sus posibles datos clínicos conocidos [1]. Las anomalías craneo­faciales son más frecuentes y graves en las grandes deleciones del cromosoma 2q23.1 que cuando se afecta únicamente el gen MBD5, y lo mismo acontece con la ataxia, la hiperfagia, el retraso de crecimiento posnatal y el acortamiento del quinto dedo de las manos y los pies, y estas diferencias se atribuyen a la participación de otros genes delecionados [4]. Debemos resaltar que nuestra paciente, al margen de la discapacidad intelectual y el retraso motor graves, de la ausencia de desarrollo del lenguaje y de la hipotonía, solamente asociaba la presencia de frente ancha y cifoescoliosis.
Las manifestaciones clínicas descritas en la haploinsuficiencia MBD5 también se pueden observar en otros trastornos genéticos, motivo por el cual es fundamental establecer el diagnóstico diferencial con otros trastornos del neurodesarrollo con los que existe cierto grado de solapamiento, en especial con las siguientes entidades o síndromes: Smith-Magenis, Angelman, Prader-Willi, Pitt-Hopkins, Rett, X frágil, Kleefstra y Koolen-De Vries [1,2,7]. Otra entidad con la que comparte algunos datos clínicos fundamentales es el síndrome de microduplicación del cromosoma 2q23.1 (Tabla), en el que suele existir una sobreexpresión del gen MBD5 [1].

Tabla. Aspectos clínicos de la haploinsuficiencia MBD5 (modificado de [1]).

Consistente (≥ 80%)

Frecuente (≥ 50%)

Ocasional (≤ 50%)

Retraso del desarrollo a
Discapacidad intelectual a
Dificultades alimentarias infantiles
Hipotonía/tono muscular anormal a
Retraso motor a
Convulsiones
Trastornos del lenguaje a
Comportamiento autista a
Estereotipias
Distraibilidad/capacidad de atención corta
Trastornos del sueño a
Talla baja
Microcefalia
Anomalías nasales a
Anomalías del oído externo a
Boca ancha a
Boca abierta
Estreñimiento

Ataxia/marcha inusual
Retraso del crecimiento posnatal
Autolesiones
Agresión/rabietas
Hiperfagia
Retraso del crecimiento
Obesidad
Frente ancha
Cejas gruesas/arqueadas
Anomalías oculares a
Bermellón, labio superior delgado a
Bermellón, labio superior en carpa
Comisuras bucales redondeadas
Anomalías dentales

Ansiedad
Aleteo de las manos
Hiperactividad
Conducta feliz inapropiada
Hirsutismo
Braquicefalia
Sinofridia
Hipotelorismo
Hipoplasia facial media
Dientes muy espaciados a
Lengua grande, macroglosia
Braquidactilia
Quinto dedo de las manos y los pies corto a
Brecha de sandalia a
Anomalías cardiovasculares
Laxitud articular
Escoliosis

a Hechos observados en la microduplicación 2q23.1.

Su diagnóstico se establece demostrando la presencia de la alteración genética subyacente, iniciando su orientación diagnóstica mediante la realización de un array de polimorfismo de nucleótido simple, ya que aproximadamente en el 90% de las ocasiones la causa radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1, mientras que la presencia de una deleción intragénica de uno o más exones del gen MBD5 está presente aproximadamente en el 5% de las ocasiones. Un hecho similar acontece con la existencia de una mutación heterocigota y patógena en el citado gen, presente en el 5% restante; excepcionalmente, puede existir un reordenamiento equilibrado del cromosoma 2q23.1 que afecte al gen MBD5 [1,2,4].
Un aspecto que consideramos sumamente importante en la presente observación es su asociación con un trastorno en la migración neuronal, hecho que no observamos descrito en la bibliografía revisada y que no se incluye entre sus manifestaciones clínicas o paraclínicas [1,2,4,7]. De las publicaciones que incluyen en su casuística los resultados de técnicas de neuroimagen, únicamente se hace referencia a la existencia en la resonancia magnética de una niña de múltiples focos de hiperseñal bilaterales en la sustancia blanca subcortical con predominio en los lóbulos frontales [10]. Excluida la participación de alguno de los genes implicados directamente en la migración neuronal, incluidos los genes a/β tubulinas, que en ocasiones pueden condicionar una alteración en el desarrollo cerebral con características muy parecidas a las observadas en la paciente [9], desconocemos los motivos exactos de dicha asociación y si existe una relación directa entre ambas. Debido a que el gen MBD5 interviene en la regulación de la expresión génica neuronal actuando como un factor de transcripción [3,4], cabe la posibilidad de que la citada alteración tenga alguna relación con esta función del gen, al margen de que también pueda desempeñar algún papel el tipo de mutación, no descrita previamente, o que se dé la conjunción de ambas circunstancias.
Por lo mencionado, se considera justificada la realización de una neuroimagen, preferiblemente una resonancia magnética, en todos los pacientes con haploinsuficiencia MBD5.

Bibliografía

↵ 1.  Mullegama SV, Elsea SH. Clinical and molecular aspects of MBD5 associated neurodevelopmental disorder (MAND). Eur J Hum Genet 2016; 24: 1235-43.
↵ 2.  Mullegama SV, Mendoza-Londono R, Elsea SH. MBD5 haploinsufficiency. In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Spethens K, et al., eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington; 1993-2019. [27.10.2016].
↵ 3.  Williams SR, Mullegama SV, Rosenfield JA, Dagli AI, Hatchwell E, Allen WP, et al. Haploinsufficiency of MBD5 associated with a syndrome involving microcephaly, intellectual disabilities, severe speech impairment, and seizures. Eur J Hum Genet 2010; 18: 436-41.
↵ 4.  Talkowski ME, Mullegama SV, Rosenfield JA, Van Bon B, Shen Y, Repnikova EA, et al. Assessment of 2q23.1 microdeletion syndrome implicates MBD5 as a single causal locus of intellectual disability, epilepsy, and autism spectrum disorder. Am J Hum Genet 2011; 89: 551-63.
↵ 5.  Laget S, Joulie M, Le Masson F, Sasai N, Christians E, Pradhan S, et al. The human protein MBD5 and MBD6 associate with heterochromatin but they do not bind methylated DNA. PLoS One 2010; 5: e11982.
↵ 6.  Wagenstaller J, Spranger S, Lorenz-Depiereux B, Kazmierczak B, Nathrath M, Wahl D, et al. Copy-number variations measured by single-nucleotide-polymorphism oligonucleotide arrays patients with mental retardation. Am J Hum Genet 2007; 81: 768-79.
↵ 7.  Mullegama SV, Alaimo JT, Chen L, Elsea SH. Phenotypic and molecular convergence of 2q23.1 deletion syndrome with other neurodevelopmental syndromes associated with autism spectrum disorder. Int J Mol Sci 2015; 16: 7627-43.
↵ 8.  Han JY, Lee IG, Jang W, Kim M, Kim Y, Jang JH, et al. Diagnostic exome sequencing identifies a heterozygous MBD5 frameshift mutation in a family with intellectual disability and epilepsy. Eur J Med Genet 2017; 60: 559-64.
↵ 9.  Parrini E, Conti V, Dobyns WB, Guerrini R. Genetic basis of brain malformations. Moll Syndromol 2016; 7: 220-33.
↵ 10.  Van Bon BWM, Koolen DA, Brueton L, McMullan D, Lichtenbelt KD, Adès LC, et al. The 2q23.1 microdeletion syndrome: clinical and behavioural phenotype. Eur J Hum Genet 2010; 18: 163-70.