Presentamos el caso de un varón de 37 años, trabajador de una cooperativa de fresas junto a personas inmigrantes, sin alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos. Entre sus antecedentes destacaban episodios de cefalea intermitente hemicraneal de más de diez años de evolución. No refería relaciones sexuales de riesgo. Consulta en el Servicio de Urgencias por cefalea holocraneal intensa e inestabilidad a la marcha de cuatro días de evolución.
En la anamnesis dirigida se refería sensación febril y vómitos de contenido no alimenticio la noche previa (hasta en tres ocasiones), parestesias intermitentes en ambas manos de tres días de evolución y cuadro catarral con tos y expectoración blanquecina de una semana de evolución.

A la exploración física, el paciente se encontraba consciente y orientado. Colaboraba, aunque estaba bradipsíquico. Glasgow 15/15. Eupneico y sin aumento del trabajo respiratorio. La presión arterial fue de 120/63 mmHg, la frecuencia cardiaca de 52 pulsaciones por minuto y la saturación de oxígeno del 97% respirando en aire ambiente. Estaba afebril. A la auscultación cardiopulmonar los ruidos cardíacos eran rítmicos y sin soplos audibles; el murmullo vesicular estaba conservado. El abdomen era blando y depresible, no se palpaban masas ni megalias. No se observaron lesiones cutáneas.

En la exploración neurológica destacaba dolor a la movilización pasiva del cuello, sin rigidez, paresia del sexto par derecho y ataxia a la marcha con caída hacia la derecha. La analítica de Urgencias mostraba: hemoglobina 14,4 g/ dL; leucocitos 11.240/mm3 con 84% segmentados; PCR 44,5 mg/L; el sedimento de orina no presentaba datos de infección y la antigenuria para Streptococcus pneumoniae y Legionella sp fueron negativas. El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal sin alteraciones del QRS ni de la repolarización. La radiografía de tórax era normal y en la tomografía computarizada (TC) de cráneo sin contraste no se visualizaron hallazgos patológicos. Se realizó punción lumbar (PL) con extracción de líquido cefalorraquídeo (LCR) a una presión de 28 cm de H2O de aspecto turbio. El análisis del LCR reveló 1649 leucocitos; 88% polimorfonucleares; 12% monocitos; 35 mg/dL de glucosa (glucemia de 130mg/dL); 189,3 mg/dL de proteínas; 14,7 U/L de adenosina desaminasa (ADA); Xantocromía negativa. La tinción Gram fue negativa. Se solicitaron antígenos bacterianos de N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae en LCR y se enviaron muestras para cultivar. Dada la sospecha clínica y la bioquímica de LCR compatible con meningitis bacteriana, se tomaron muestras para hemocultivo y comenzamos antibioterapia empírica con ceftriaxona 2 g/12h intravenoso (i.v) y vancomicina 1 g/12h i.v. Ante la presencia de presión elevada de LCR y la clínica atípica de ataxia y paresia del VI par, añadimos ampicilina 2 g/4h i.v. al tratamiento para cubrir Listeria monocytogenes como posible microorganismo responsable. Solicitamos serología VIH de urgencias que resultó negativa; serología de lúes, prueba de la tuberculina (PPD o Mantoux) y resonancia magnética de cráneo (RM).

Diagnóstico diferencial
Ante la clínica del paciente de meningoencefalitis aguda y la negatividad de la tinción de Gram y de los antígenos bacterianos en LCR, incluimos en el diagnóstico diferencial aquellos procesos que pueden cursar con afectación meningoencefálica y LCR con pleocitosis neutrofílica, consumo de glucosa e hiperproteinorraquia.
• Meningitis aguda bacteriana: La causa más frecuente en adultos de todas las edades es Streptococcus pneumoniae. En adultos jóvenes le sigue en frecuencia Neisseria meningitidis. En nuestro paciente, el aspecto turbio del LCR, la existencia de más de 1.000 leucocitos con un porcentaje de neutrófilos del 83%, y el consumo de glucosa sugieren alta sospecha de meningitis bacteriana. Sin embargo, aunque el dolor de cuello y la cefalea intensa son manifestaciones comunes, es raro que la meningitis bacteriana aguda curse con temperatura normal. Además, la negatividad de la tinción de Gram y de los antígenos bacterianos de N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae en el LCR del paciente nos deben hacer dudar de estos tres microorganismos como posibles responsables de la clínica del paciente. La afectación del VI par y la clínica de ataxia nos hizo pensar en meningitis por Listeria monocytogenes, ya que es frecuente que curse con manifestaciones neurológicas focales y afectación romboencefálica1. Sin embargo, suele afectar a neonatos, ancianos o pacientes inmunocomprometidos. En nuestro caso se trata de un varón joven, sano y sin factores que pudieran estar comprometiendo su sistema inmunológico, incluyendo la serología de VIH negativa. Por otra parte, no se identificaron bacilos grampositivos en LCR.
• Meningitis sifilítica: Tras las infección primaria, Treponema padillum puede diseminarse hacia el sistema nervioso central y causar meningitis con manifestaciones similares a la meningitis bacteriana aguda, siendo frecuente la afectación del nervio óptico, auditivo y facial. Suele ocurrir en la sífilis secundaria acompañándose de otras manifestaciones periféricas como el exantema cutáneo. En el LCR podemos encontrar pleocitosis linfocitaria y concentración elevada de proteínas. Los niveles de glucosa suelen estar disminuidos. Nuestro paciente no refería relaciones sexuales de riesgo ni historia de sífilis previa. Tampoco presentaba lesiones cutáneas sugestivas de sífilis secundaria. El análisis de LCR mostraba niveles elevados de proteínas y consumo de glucosa, características que sí comparte con la meningitis sifilítica. Sin embargo, lo que destacaba en el análisis de LCR era el predominio de neutrófilos que iría en contra de éste diagnóstico. Las pruebas treponémicas en LCR son en la mayoría de los casos positivas en la meningitis sifilítica, aunque, dada la baja sospecha clínica, no se solicitaron en un primer momento. Sí solicitamos serología de Treponema padillum en plasma para poder descartar esta entidad.
• Encefalitis vírica y meningitis vírica: La alteración del comportamiento, el déficit motor y sensitivo, así como los cambios de personalidad son alteraciones frecuentes de la encefalitis. Sin embargo, es frecuente encontrar pacientes con afectación parenquimatosa y meníngea. En ambos procesos las características del LCR son similares; niveles de glucosa normal; concentración de proteínas elevada; leucocitos elevados con predominio de neutrófilos en fases tempranas, y de linfocitos en fases más avanzadas. Los niveles de glucosa suelen ser normales. La causa más común de meningitis vírica son los enterovirus. Otros virus responsables son VIH, virus del Nilo occidental (WNV), virus de la varicela-zoster (VZV), virus de las paperas y virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCM). Una causa frecuente de encefalitis esporádica es el virus herpes simple tipo 1. Aunque la clínica de afectación meningoencefálica de nuestro paciente podría encajar con el diagnóstico de meningoencefalitis vírica, las características del LCR con pleocitosis neutrofílica y consumo de glucosa irían en contra de este diagnóstico.
• Meningitis tuberculosa: Las manifestaciones clínicas varían en el curso de la enfermedad; la cefalea y los cambios de personalidad son frecuentes en fases tempranas, mientras que los signos meníngeos positivos y los déficit motores o sensitivos suelen aparecer de forma más tardía. En fases finales pueden afectarse múltiples nervios y provocar grandes déficits neurológicos, incluso el coma. Normalmente afecta a adultos con algún tipo de compromiso del sistema inmune, por reactivación de formas crónicas y diseminación hematógena. El LCR suele mostrar pleocitosis mononuclear, aunque a veces la reacción celular es atípica en fases tempranas existiendo predominio de polimorfonucleares. Los niveles de proteínas suelen estar elevados, y los de glucosa disminuidos. La medida de ADA en LCR es útil en el diagnóstico de meningitis tuberculosa aunque podemos encontrar concentraciones elevadas en algunas infecciones bacterianas2. En nuestro caso se trata de un paciente joven, sano y con serología de urgencias VIH negativa, aunque con un contexto epidemiológico (trabajador junto a personas inmigrantes) que podría haber favorecido la infección. La clínica atípica del paciente junto a las características del LCR con consumo de glucosa, niveles relativamente elevados de ADA y aumento de proteínas, podrían orientar a esta entidad. Aunque la pleocitosis neutrofílica en LCR no es frecuente en la meningitis tuberculosa, este diagnóstico no puede ser descartado.
• Meningoencefalitis por criptococo: Suele afectar a pacientes inmunodeprimidos por infección de VIH, en tratamiento con glucocorticoides o trasplantados entre otros. En la mayoría de los casos se manifiesta como una meningoencefalitis subaguda, siendo frecuente que curse sin fiebre. La presión de salida del LCR suele estar elevada y el análisis de LCR suele mostrar leucocitos aumentados con predominio de monocitos, consumo de glucosa y proteínas elevadas. Actualmente es posible detectar el antígeno de criptococo en LCR y en suero de forma precoz3, aunque el diagnóstico definitivo se realiza mediante el cultivo de LCR. En nuestro paciente la serología de VIH fue negativa, y en principio no presentaba ningún factor que pudiera estar comprometiendo su sistema inmunológico. Sin embargo, en la literatura existen casos recogidos de pacientes con meningitis por Cryptococcus neoformans sin ningún factor de riesgo aparente. La clínica atípica de afectación meningoencefálica sin fiebre, el aumento de presión de salida de LCR, y el análisis de LCR con consumo de glucosa y proteínas elevadas, nos empujó a incluir esta entidad en el diagnóstico diferencial.

Evolución
Tras tres días de tratamiento empírico, el paciente no experimentó ninguna mejoría. Presentó episodios repetidos de agitación y confusión, y como nueva manifestación clínica apareció diplopía. Dada la ausencia de respuesta al tratamiento y la negatividad de los antígenos bacterianos en LCR, así como de los cultivos bacterianos (hemocultivos y LCR) a las 72 horas, se decidió retirar vancomicina del tratamiento. La PPD resultó negativa a las 48 horas y en la RM de cráneo se objetivó pequeño foco de hiperintensidad de señal T2/FLAIR, con dudosa área focal de realce asociada que se informaba como foco compatible con encefalitis. Ante estos hallazgos, y a la espera de los cultivos de LCR, añadimos aciclovir al tratamiento. La serología de lúes fue negativa.
En el tercer día del ingreso se detectó Cryptococcus neoformans en cultivo de LCR instaurándose tratamiento con anfotericina B liposomal 350 mg/24h i.v y flucitosina 2 g/6h i.v. El tratamiento antibacteriano y antiviral se suspendió. Llegados a este punto, y en busca de algún factor que pudiera estar comprometiendo el sistema inmunológico de nuestro paciente, solicitamos nueva serología de VIH, carga viral de VIH y estudio de subpoblaciones linfocitarias. El paciente evolucionó favorablemente con el tratamiento antifúngico. Sin embargo, fue necesaria la realización de dos PL evacuadoras, en la primera y segunda semana del ingreso, para mantener una presión de salida de LCR menor a 20 cm de H2O. La RM de control realizada en la segunda semana del ingreso mostró un foco de hiperintensidad en el tálamo izquierdo compatible con criptococoma. Ante este nuevo hallazgo, y a pesar de que el antígeno de Cryptococcus en LCR y el cultivo de LCR de control a los 15 días fueron negativos, se decidió prolongar la fase de inducción con anfotericina B liposomal y flucitosina dos semanas más de lo habitual, hasta un total de 4 semanas. Como efecto adverso de anfotericina B liposomal, el paciente presentó hipopotasemia e hipomagnesemia asintomática que se corrigieron con buen control. Mientras que la serología VIH volvió a ser negativa y la carga viral de VIH indetectable, el recuento de linfocitos CD4 fue de 162 x/ microL con un porcentaje del 19% del total de linfocitos. Estos datos nos hicieron pensar en el déficit de linfocitos CD4+ idiopático (ICL) como entidad responsable de la linfopenia de nuestro paciente. Tras haber finalizado la fase de inducción del tratamiento (4 semanas) y haber objetivado reducción del tamaño de los criptococomas en RMN de control, el paciente fue dado de alta con tratamiento domiciliario para continuar la fase de consolidación con fluconazol 800 mg/24h vía oral durante 10 semanas, y la fase de mantenimiento con fluconazol a 200 mg/24h durante 6 meses. Ante el déficit de linfocitos CD4+, y tras haber asegurado el buen control de los niveles de potasio, se inició profilaxis de neumonía por Pneumocystis jirovecii con sulfametoxazol/trimetoprim 160/800 mg en días alternos.
De forma ambulatoria se procedió al estudio de inmunodeficiencias primarias. A los dos meses del alta persistía un recuento de linfocitos CD4+ menor a 300 leucocitos por centímetro cúbico con un porcentaje menor del 20% del total de linfocitos. En el estudio de subpoblaciones linfocitarias también se observaron niveles disminuidos de células B. Los niveles de complemento y de inmunoglobulinas y sus subclases fueron normales.

Diagnóstico definitivo
Meningoencefalitis por Cryptococcus neoformans complicada con criptococoma localizado en tálamo izquierdo. Déficit idiopático de linfocitos CD4+ como causa subyacente de inmunodepresión.