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Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna: a propósito de un caso clínico
Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna: a propósito de un caso clínico
12 abril, 2024
25 abril, 2022
Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna: a propósito de un caso clínico
Autora principal: Natalia María Gemperle
Vol. XVII; nº 8; 306
Impact of eculizumab in the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: about a case
Fecha de recepción: 16/03/2022
Fecha de aceptación: 21/04/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 306
Autores:
Natalia María Gemperle Ortiz. Médico Interno Residente en Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Rosana Urdániz Borque. Médico Interno Residente en Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Sonia Angós Vázquez. Médico Interno Residente en Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Alba Moratiel Pellitero. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Aida Montero Martoran. Médico Interno Residente en Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Inés Ruiz Moreno. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Maria del Mar Soria Lozano. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
RESUMEN:
La hemogloginuria paroxística nocturna (HPN), también conocida como Síndrome de Marchiafava-Michelli, es una enfermedad adquirida clonal no maligna de la célula madre hematopoyética causada por una mutación somática del gen PIG-A, uno de los responsables de la síntesis de un grupo de anclaje cuya función es fijar diferentes proteínas a las membranas celulares. Dentro de estas se encuentran dos potentes reguladores de la actividad del complemento: CD55 y CD59. La ausencia de estas proteínas en la membrana de los hematíes determina la activación de la cascada del complemento con la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) y destrucción de los mismos en el torrente circulatorio.
Debemos sospechar la presencia de HPN en pacientes con hemoglobinuria y existencia de hemólisis intravascular coombs-negativo, en pacientes con trombosis venosa de localización poco frecuente y/o en pacientes con citopenias no justificadas. La técnica de elección para el diagnóstico es la citometría de flujo por ser la más sensible y específica.
Durante muchos años el manejo terapéutico era principalmente sintomático y de prevención de la trombosis con tratamiento anticoagulante, pero los pacientes presentaban complicaciones sistémicas graves como insuficiencia renal o hipertensión pulmonar y, tanto la calidad de vida como la supervivencia, se veía afectada de forma importante.
Sin embargo, la aprobación y comercialización del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab transformó radicalmente el panorama de la HPN. Tanto es así, que hoy en día la supervivencia de estos pacientes es equiparable a la de la población general. Al inhibir la acción del complemento (se une específicamente y con gran afinidad al componente C5), se consigue frenar la hemólisis y las complicaciones derivadas de ella con un buen perfil de seguridad.
Palabras clave:
hemoglobinuria, paroxística nocturna, eculizumab, insuficiencia medular.
ABSTRACT:
Paroxysmal Nocturnal Hemogloginuria (PNH), also known as Marchiafava-Michelli Syndrome, is a non-malignant clonal acquired disease of the hematopoietic stem cell caused by a somatic mutation of the PIG-A gene, one of those responsible for the synthesis of a group of anchor whose function is to fix different proteins to cell membranes. Within these proteins are two potent regulators of complement activity: CD55 and CD59. The absence of these proteins in the red blood cell membrane determines the activation of the complement cascade with the formation of the membrane attack complex (MAC) and their destruction in the bloodstream.
We must suspect the presence of PNH in patients with hemoglobinuria and Coombs-negative intravascular hemolysis, in patients with uncommonly located venous thrombosis and/or in patients with unexplained cytopenias. The technique of choice for diagnosis is flow cytometry as it is the most sensitive and specific.
For many years, therapeutic management was mainly symptomatic and prevention of thrombosis with anticoagulant treatment, but patients presented serious systemic complications such as renal failure or pulmonary hypertension, and both quality of life and survival were significantly affected.
However, the approval and commercialization of the recombinant humanized monoclonal antibody eculizumab radically transformed the landscape of PNH. So much so, that today the survival of these patients is comparable to that of the general population. By inhibiting the action of complement (it binds specifically and with great affinity to the C5 component), it is possible to stop hemolysis and the complications derived from it with a good safety profile.
Keywords:
hemoglobinuria, paroxysmal nocturnal, eculizumab, bone marrow failure.
CONFLICTO DE INTERESES:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la     Organización    Mundial    de           la                  Salud            (OMS): https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la- investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/.
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN:
La hemogloginuria paroxística nocturna (HPN), también conocida como Síndrome de Marchiafava-Michelli, es una hemopatía adquirida poco frecuente cuya incidencia estimada es de 2-6 casos por millón de habitantes. Suele manifestarse en adultos con una mediana de edad de 35-40 años, aunque puede presentarse en todas las edades, y afecta a hombres y mujeres por igual16.
Se trata de una enfermedad clonal no maligna de la célula madre hematopoyética causada por una mutación somática del gen PIG-A (fosfatidil inositol glucano A) localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1). El gen PIG-A es uno de los genes responsables de la síntesis de un grupo de anclaje denominado glucosil fosfatidil inositol (GPI) cuya función es fijar diferentes proteínas a las membranas celulares. Dentro de estas se encuentran dos potentes reguladores de la actividad del complemento: el MIRL o inhibidor de la lisis reactiva de la membrana (CD59) y el DAF o factor acelerador de la degradación del complemento (CD55)1. La ausencia de estas proteínas en la membrana de los hematíes determina la activación de la cascada del complemento con la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) y destrucción de los mismos en el torrente circulatorio. Como consecuencia se produce una anemia hemolítica intravascular y una tendencia a fenómenos trombóticos que, junto con un mayor o menor grado de insuficiencia medular, constituyen el cuadro clínico característico de la enfermedad.
La supervivencia media de la HPN sin tratamiento se sitúa en torno a los 10-15 años tras el diagnóstico8, aunque la introducción del eculizumab (anticuerpo monoclonal dirigido frente a la fracción C5 del complemento) ha supuesto un gran avance en el manejo terapéutico de estos pacientes. Este hecho ha motivado la realización de una revisión bibliográfica sobre el tema con el objetivo de recalcar la importancia y el impacto que supone, tanto en calidad de vida como en el curso natural de la enfermedad, la utilización de nuevas terapias dirigidas.
CASO CLÍNICO:
Mujer de 34 años, sin alergias conocidas, hábitos tóxicos ni antecedentes personales de interés y cuya actividad laboral es administrativa, remitida a Hematología para estudio de anemia ferropénica con ausencia de respuesta a tratamiento con hierro oral. La exploración física era normal y la paciente no presentaba ninguna sintomatología al inicio del estudio.
Entre las pruebas complementarias que se solicitaron encontramos:
Análisis de sangre:
Hemograma con recuento de reticulocitos: anemia moderada (hb 9 g/dl) normocítica con reticulocitosis absoluta (reticulocitos 100×109/L) asociada a leucopenia (leucocitos 2,7×109/L, linfocitos 1×109/L) y trombopenia leves (plaquetas 120×109/L).
Morfología de sangre periférica: presencia de esferocitos, microcitosis e hipocromía.
Bioquímica: a destacar bilirrubina indirecta elevada, LDH muy elevada (LDH 4087 U/L) y haptoglobina muy disminuida. Función renal y hepática normales. NT-ProBNP
Metabolismo del hierro con ferritina sérica disminuida, vitamina B12 y ácido fólico normales y EPO normal.
Test de coombs directo
Estudio de trombofilia
Análisis de orina en el que se objetivó hemoglobinuria y
Pruebas de imagen que incluyeron un TAC body y una ecografía abdominal que resultaron
Estudio de médula ósea con realización de aspirado-biopsia y cariotipo siendo este último normal. La biopsia mostró una médula ósea hipercelular con predominio de la serie eritropoyética constituyendo más del 50% de la celularidad observada. Además todas las series presentaban aspecto
Nos encontrábamos ante una paciente con una anemia hemolítica con signos de hemólisis intravascular con hemoglobinemia y hemoglobinuria, test de coombs directo negativo, neutropenia, trombocitopenia e hiperplasia eritroide en médula ósea.
Durante el periodo de tiempo en el que se llevaron a cabo todas estas pruebas, la paciente comenzó con clínica intermitente de orinas oscuras y astenia moderada que, sumado a todo lo anterior, nos hizo sospechar la posibilidad de que la paciente padeciera una HPN. Con el objetivo de confirmar el diagnóstico se realizó un inmunofenotipo por citometría de flujo en sangre periférica. Un 87% de neutrófilos presentaban una menor densidad de expresión de la molécula CD55 y un 84% de monocitos carecían de ella. Además, un 88% de neutrófilos tenían menor intensidad de CD16 y alrededor de un 82% de los monocitos carecían de CD14. Por último, el estudio de eritrocitos también mostró menor intensidad de expresión tanto de CD55 como de CD59 en un 45% de los mismos.
Con todo ello, la paciente fue diagnosticada de una HPN clásica.
A su diagnóstico, el tratamiento de esta enfermedad era fundamentalmente sintomático y de prevención de la trombosis con terapia anticoagulante. Por eso, durante los primeros 9 años de evolución, recibió profilaxis antitrombótica primaria con fármaco antivitamina K (acenocumarol) una vez valorado riesgo/beneficio en su caso (trombocitopenia leve y clona celular HPN elevada), corticoterapia prácticamente de forma crónica y transfusión de hematíes puntual.
El mecanismo de acción de los corticoides no es bien conocido, pero se especula que inhiben la activación del complemento por la vía alternativa y pueden ser de utilidad en las agudizaciones y en cortos periodos de tiempo. Sin embargo, en nuestra paciente resultaba muy difícil su retirada porque presentaba crisis agudas de hemólisis intravascular muy frecuentes (más de 3-4 al año), tanto espontáneas como ante cualquier episodio intercurrente. Las crisis consistían en dolor abdominal y astenia intensa incapacitante asociado a orinas oscuras. Analíticamente persistían de forma mantenida niveles muy elevados de LDH (mayor o igual 1,5 del límite superior al normal) y datos de hemólisis intravascular con cifra de hemoglobina nunca superior a 10 g/dl (reticulocitosis absoluta con elevación de bilirrubina indirecta, haptoglobina muy disminuida, hemoglobinuria y test de coombs directo negativo). A pesar de ello, durante estos años mencionados, como única complicación presentó un glaucoma bilateral que fue tratado con tratamiento tópico de forma indefinida y evolucionó favorablemente.
Diez años tras el diagnóstico, coincidiendo con el traslado de la paciente a otra comunidad autónoma, dada la persistencia tan acusada de hemólisis tanto analítica como clínica con dependencia de corticoterapia de forma continua y gran afectación de la calidad de vida, se decidió solicitar tratamiento con eculizumab (anticuerpo monoclonal IgG humanizado recombinante que se une a la proteína C5 del complemento) ya aprobado por las autoridades sanitarias americanas y europeas y con indicación en ficha técnica.
Para disminuir el riesgo de infección por
Neisseria meningitidis
, previo al inicio de dicho tratamiento, la paciente se administró la vacuna tetravalente frente a los serotipos A, C, Y y W135. Adicionalmente, desde el inicio del tratamiento recibió profilaxis infecciosa, en un primer momento con penicilina que posteriormente se sustituyó por ciprofloxacino por mayor comodidad posológica. Con el tiempo, al existir gran controversia respecto a si es necesaria o no dicha profilaxis y valorando riesgo/beneficio, se decidió, de manera conjunta, suspender el antibiótico, insistiendo en la importancia de consultar ante cualquier signo y/o síntoma de alarma.
El tratamiento con eculizumab también nos permitió suspender la profilaxis antitrombótica así como no volver a precisar de corticoterapia evitando así la aparición de nuevas complicaciones asociadas a ambos dos tratamientos (hemorragia/trombosis, diabetes, insomnio, necrosis aséptica de la cabeza femoral, ganancia de peso, infecciones…).
La mejoría, tanto clínica como analítica, que se observó una vez iniciado el eculizumab fue muy rápida (apenas una semana) y de gran importancia. La sintomatología de la paciente desapareció por completo y prácticamente todas las alteraciones analíticas se normalizaron, incluyendo la LDH que pasó de cifras en torno a 6.000 U/L a cifras normales mantenidas. Únicamente persistía y persiste a día de hoy leve anemia hemolítica de brecha con reticulocitosis absoluta y aparición de test de coombs directo positivo para C3d. Esto es debido, fundamentalmente, a dos motivos: la semivida de eliminación del fármaco de aproximadamente 11 días (siendo la administración IV cada 14 días) y a la persistencia de hemólisis de tipo extravascular (la fracción C3 del complemento se deposita en los hematíes produciendo su destrucción en el sistema reticuloendotelial del hígado y el bazo).
A pesar de que el eculizumab no actúa sobre la insuficiencia medular, la cifra de leucocitos y de plaquetas permaneció en cifras prácticamente normales en todo momento.
El tamaño de la clona HPN en monocitos y neutrófilos se ha mantenido estable (95-97%) durante todo el seguimiento de la paciente desde el inicio del anticuerpo monoclonal, coexistiendo varias poblaciones de células HPN (tipo II con déficit parcial de proteínas GPI-ligadas y tipo III con déficit total de las mismas).
Por último, mencionar que la paciente no presentó ninguna otra complicación durante el resto de seguimiento y hasta el momento actual. No ha desarrollado insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, episodios tromboembólicos ni infecciones.
En definitiva, el tratamiento con eculizumab supuso un antes y un después en la vida de nuestra paciente con un impacto claro en la calidad de vida y en la supervivencia. Desapareció la astenia incapacitante y el resto de sintomatología asociada a la hemólisis intravascular crónica permitiéndole realizar actualmente una vida completamente normal. Además minimiza el riesgo de complicaciones asociadas a la enfermedad disminuyendo la morbimortalidad.
DISCUSIÓN:
La HPN es una enfermedad sistémica con una expresividad clínica muy variable, donde podemos encontrarnos desde casos con escasa sintomatología hasta casos muy graves e incapacitantes con importante morbimortalidad, según el tamaño del clon y el tipo de hematíes. La hemólisis es habitualmente crónica aunque los pacientes sufren agudizaciones por hiperactivación del complemento ante diversos procesos intercurrentes como infecciones, tratamiento con hierro (porque aumenta la formación de hematíes y, con ellos, la hemólisis), cirugía, gestación, administración de vacunas, transfusiones, estrés…19
El comienzo de la enfermedad suele ser insidioso con empeoramiento progresivo de la sintomatología. Entre las manifestaciones clínicas encontramos:
Asociadas a la hemólisis intravascular19.
Anemia (aunque generalmente es multifactorial), presente en el 89% de los pacientes, leve ictericia, hemoglobinuria y hemosiderinuria y ferropenia por pérdidas urinarias.
Por otro lado, la hemoglobina libre, además de unirse a la haptoglobina, se une irreversiblemente al óxido nítrico (ON) produciendo una depleción del mismo y, como consecuencia, vasoespasmo por alteración de la regulación del músculo liso. Esto explica la posible aparición de fatiga (síntoma más frecuente ya que afecta al 96% de los pacientes), disfagia y odinofagia (por espasmo esofágico), disfunción eréctil, dolor torácico, abdominal o lumbar, hipertensión arterial e hipertensión pulmonar (hasta un 47% de los pacientes tiene niveles elevados de NT-ProBNP pudiéndose deber también a la presencia de trombosis o embolia pulmonar).
La insuficiencia renal crónica es 6,6 veces más frecuente en la HPN que en la población general. Se produce en aproximadamente un 65% de los pacientes como consecuencia de hemoglobinuria persistente y depósito de hemosiderina en el túbulo proximal produciendo atrofia tubular y fibrosis intersticial. Asimismo, las crisis hemolíticas graves pueden originar fracaso renal agudo por necrosis tubular aguda secundaria a hemoglobinuria, obstrucción de los túbulos proximales por acúmulos de hemosiderina, disminución de la perfusión renal por el consumo de ON e inflamación tubulointersticial. Otro factor que puede contribuir al daño renal es la aparición de múltiples microinfartos por episodios repetidos de trombosis microvascular.
Asociadas a las citopenias que produce la insuficiencia medular (presente en grado variable):
Infecciones, hemorragias y síndrome anémico.
Trombosis o embolias18.
La complicación tromboembólica forma parte de la historia natural de la HPN, siendo la primera causa de mortalidad. Entre el 29-44% de los pacientes presentan al menos un episodio tromboembólico siendo el origen multifactorial. Entre los distintos factores que parecen contribuir al estado trombofílico en la HPN encontramos: el déficit de ON (que produce activación plaquetaria y favorece la agregación lo cual, junto con la vasoconstricción, favorece la formación de coágulos), la disfunción endotelial, la activación del complemento y el déficit de proteínas de la coagulación que se unen también por GPI, como el receptor del activador del plasminógeno de tipo urocinasa.
Son predominantemente venosas (15% arteriales)20. Puede tener localizaciones muy dispares aunque con frecuencia aparece en sitios poco habituales como las venas hepáticas, porta, esplénica, mesentérica y cerebral. Es común y característica la trombosis de las venas suprahepáticas o síndrome de Budd-Chiari (SBD) teniendo muy mal pronóstico.
Debemos sospechar la presencia de HPN en pacientes con hemoglobinuria y existencia de hemólisis intravascular Coombs-negativo (especialmente si existe una ferropenia concomitante como el caso de nuestra paciente), en pacientes con trombosis venosa de localización poco frecuente y en pacientes con citopenias no justificadas.
Se recomienda realizar las siguientes exploraciones complementarias20,21: análisis de sangre con bioquímica que incluya función renal, hepática y NTPro-BNP y hemograma completo que incluya parámetros de hemólisis intravascular; estudio de trombofilia; análisis de orina con hemoglobinuria y hemosiderinuria; aspirado de médula ósea para detectar rasgos displásicos y establecer un diagnóstico diferencial; biopsia de médula ósea para descartar aplasia medular o mielodisplasias asociadas; ecografía Doppler abdominal para detectar posible SBC; ecocardiografía Doppler y tomografía computarizada vascular pulmonar para detectar la presencia de hipertensión pulmonar y resonancia magnética renal (en el 80% de los casos se detecta depósito cortical de hemosiderina).
Sin embargo, el diagnóstico definitivo de la HPN se realiza mediante citometría de flujo en sangre periférica (SP), técnica más sensible y específica, que además es útil para la clasificación y monitorización de pacientes con diferentes formas clínicas de HPN. Consiste en identificar células deficitarias en GPI siendo imprescindible para el diagnóstico la demostración del defecto de expresión en al menos dos líneas hematopoyéticas distintas de al menos dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y FLAER) diferentes. Las poblaciones celulares más adecuadas para la identificación son las poblaciones leucocitarias de granulocito neutrófilo y monocito ya que dentro de las poblaciones celulares representadas en SP en números suficientes, estas suelen mostrar un mayor grado de afectación debido a su corta vida media. El examen aislado de los glóbulos rojos puede dar lugar a falsos negativos, especialmente si existe un episodio hemolítico (como era el caso de nuestra paciente) o una transfusión sanguínea reciente. Por otro lado, esta prueba también nos permite cuantificar el tamaño de la clona HPN en cada una de las poblaciones celulares afectadas diferenciando tres tipos de células (tipo I con expresión normal de proteínas GPI-ligadas, tipo II con déficit parcial y tipo III con déficit total y gran sensibilidad a la acción del complemento).17
El diagnóstico diferencial hay que realizarlo con el resto de las anemias hemolíticas (clona HPN negativa) o con la aplasia medular con clonas HPN dado que estas clonas son dinámicas y el cuadro puede evolucionar desde una aplasia medular, HPN en el seno de otros fallos medulares, a una HPN clásica o hemolítica.19 En nuestro caso, con las pruebas complementarias realizadas, pudimos descartar hemólisis de origen inmune (en las que el test de coombs directo hubiese sido positivo), de origen congénito (la morfología eritrocitaria nos hubiese dado alguna otra pista) y de causa mecánica (no se objetivaron esquistocitos en SP). También se descartó la presencia o asociación a otras hemopatías con la realización de la biopsia de médula ósea.
La clasificación de esta patología según el grupo internacional de interés en HPN reconoce tres categorías según la evidencia clínica o biológica de hemólisis, el tamaño de la clona celular y la asociación o no de aplasia o SMD20:
HPN clásica: manifestaciones clínicas de hemólisis y/o trombosis, clon HPN grande y médula ósea normal con hiperplasia eritroide.
HPN en el contexto de otra enfermedad primaria de la MO: manifestaciones clínicas de hemólisis en grado variable (leve-moderado), clon HPN de tamaño variable (pequeño- moderado) y médula ósea con alteraciones características de otra patología hematológica (aplasia medular, SMD, síndrome mieloproliferativo crónico).
HPN subclínica: no evidencia de hemólisis ni trombosis, clon HPN pequeño (<0,1%) y médula ósea con alteraciones características de otra patología hematológica (aplasia medular, SMD, síndrome mieloproliferativo crónico).
Durante muchos años el manejo terapéutico de estos pacientes era principalmente sintomático y de prevención de la trombosis con tratamiento anticoagulante.
El tratamiento de soporte de la hemólisis intravascular consistía en la administración de ferroterapia oral (en forma parenteral podía desencadenar una crisis con más probabilidad), ácido fólico y/o corticoides. Aunque el mecanismo de acción de los corticoides es desconocido, se especula que inhiben la activación del complemento por la vía alternativa. Sin embargo, se aconseja su utilización únicamente durante las crisis hemolíticas evitando tratamientos mantenidos por sus efectos secundarios de inmunosupresión y osteopenia.6 En nuestro caso resultaba muy complicado la retirada de los mismos porque la paciente enseguida presentaba un empeoramiento tanto clínico como analítico. Tanto era así, que precisó de corticoterapia mantenida aunque a dosis más bajas.
Por otra parte, para estimular la eritropoyesis se han utilizado el danazol (actualmente en desuso) y la eritropoyetina.
La transfusión de hematíes, si indicada, puede mejorar la crisis hemolítica al suprimir el exceso de eritropoyesis frenando la hiperproducción de hematíes HPN sensibles al complemento. Son necesarias pruebas pretransfusionales compatibles y la leucorreducción de los mismos.6
Respecto a la prevención de la trombosis, no hay estudios prospectivos controlados que indiquen la utilidad de una profilaxis primaria para todos los pacientes con HPN. Parece razonable individualizar cada caso teniendo en cuenta distintos factores como la edad y comorbilidades del paciente, el cumplimiento, la actividad de la enfermedad y el tamaño de la clona celular HPN que parece asociarse con un incremento del riesgo de trombosis. En caso de indicarse su uso, no hay evidencia con los nuevos anticoagulantes de acción directa, solo con fármacos antivitamina
K.6 En el caso expuesto se valoró riesgo/beneficio así como resto de factores mencionados y se decidió iniciar la profilaxis. Se trataba de una paciente joven y sin comorbilidades, con un riesgo hemorrágico bajo, una trombocitopenia leve, y una clona celular HPN elevada (>50%).
Aquellos pacientes que presenten al menos un episodio tromboembólico tienen indicación de recibir anticoagulación a largo plazo (si no hay contraindicación y reevaluando siempre riesgo hemorrágico).6
El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN es el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Pero a pesar de las mejoras en los resultados en estos últimos años, este procedimiento todavía se asocia a una elevada morbimortalidad y queda reservado para pacientes muy seleccionados, en especial a aquellos con HPN con insuficiencia medular asociada21 (no era el caso de nuestra paciente).
En el año 2007, las autoridades sanitarias americanas y europeas aprobaron la comercialización del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab transformando radicalmente el panorama de la HPN. Este anticuerpo se une específicamente y con gran afinidad al componente C5 del complemento. Esta unión previene la generación del subfragmento C5a y del complejo de ataque a la membrana (MAC) C5b-9 inhibiendo la hemólisis intravascular mediada por el complemento.15 Su eficacia y seguridad se han estudiado en un ensayo clínico pivotal en fase III aleatorizado, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo
(TRIUMPH)
15 y en otro ensayo también en fase III, multicéntrico y abierto
(SHEPERD)
13
.
Ambos se han seguido de un estudio de extensión que ha permitido observar el efecto del eculizumab sobre el riesgo trombótico, la función renal y la HTP en 195 pacientes con HPN.19
El tratamiento con eculizumab reduce la hemólisis intravascular en el 87% de los pacientes mejorando, por un lado, los niveles de hemoglobina y disminuyendo los requerimientos transfusionales de los pacientes y, por otro lado, la sintomatología clínica en relación con la distonía del músculo liso.13 El efecto del eculizumab sobre la hémolisis se produce rápidamente objetivando respuestas ya en la primera semana de tratamiento y, además, sostenidas (demostrando niveles bajos de LDH)15.
Adicionalmente, datos de dichos estudios mencionados muestran una reducción significativa de eventos tromboembolicos en pacientes tratados con eculizumab respecto a los eventos observados en los mismos enfermos durante un periodo similar pretratamiento. Asimismo, el eculizumab mejoró la función renal (sobre todo en los primeros estadios de enfermedad renal) o retrasó su deterioro. Finalmente, también mejora, en alrededor del 50%, los parámetros indicativos de HTP19.
Es de esperar, por todo lo mencionado anteriormente, que la introducción de este tratamiento haya supuesto una gran mejoría de la calidad de vida de los pacientes y de la supervivencia (alcanzando una supervivencia similar a la de la población general), demostrada en los estudios referidos. Esto lo vemos reflejado en el caso clínico expuesto ya que el tratamiento con eculizumab le permitió a la paciente adoptar una vida completamente normal haciendo desaparecer toda la sintomatología que presentaba y que le resultaba incapacitante. Además más de diez años después permanece igual de bien.
Otra de las ventajas de este fármaco es que el perfil de seguridad es bueno siendo normalmente bien tolerado en la práctica clínica. Los efectos adversos más frecuentes de los ensayos clínicos han sido cefalea, nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias altas y náuseas. Únicamente, previo a su inicio, debemos advertir de realizar una correcta vacunación frente a
Neisseria meningitidis
, preferentemente con vacunas conjugadas, ya que la susceptibilidad al mismo se ha visto aumentada.19 Nuestra paciente no presentó ningún efecto secundario.
En contraposición, mencionar que en algunos pacientes puede observarse una respuesta subóptima al eculizumab debida a la presencia de hemólisis de tipo extravascular (con test de coombs directo positivo), que es lo que le sucedía a nuestra paciente. Ello se debe, como ya he descrito previamente, a que el C3 (el eculizumab no actúa sobre esta fracción del complemento) se deposita en los hematíes, produciendo su destrucción en el sistema reticuloendotelial del hígado y bazo. Y es por esto que se siguen investigando nuevas terapias dirigidas como es el APL-2, un péptido inhibidor de la fracción C3 del complemento19.
Respecto a la administración, es una dosis intravenosa semanal de 600 mg durante cuatro semanas seguida de una dosis de 900 mg la 5ª semana y a partir de entonces una dosis de 900 mg cada 14 +/- 2 días, de forma ininterrumpida.19
La indicación del tratamiento con eculizumab sería cualquiera de las siguientes19:
Anemia hemolítica intravascular crónica con LDH mayor o igual 1,5 del límite superior al normal y sintomatología clínica debida a anemia hemolítica.
Trombosis atribuible a
IRC atribuible a HPN o episodio de insuficiencia renal
Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis.
Insuficiencia pulmonar: disnea/dolor torácico resultante en limitación de la actividad normal (NYHA clase III o IV) y/o diagnóstico establecido de HTP cuando otras causas de la misma hayan sido excluidas
Afectación del musculo liso: episodios de dolor intenso abdominal, espasmo esofágico que requieren hospitalización o toma de opioides descartadas otras
En el caso de nuestra paciente, se pudo solicitar y fue aprobado sin ningún problema porque cumplía tanto el criterio 1 como el criterio 6 (aunque si hubiese cumplido solo uno de ellos también hubiese sido suficiente).
Por último, aunque, como ya hemos mencionado al inicio, la supervivencia media de la HPN sin tratamiento específico es 10-15 años y la mortalidad a los 25 años es del 72%3, existen casos de remisión espontánea8. Por otro lado, debemos tener en cuenta que puede evolucionar hacia el desarrollo o recaída de una aplasia medular (15%), un síndrome mielodisplásico (3-5%, a partir del mismo clon portador de la mutación PIG-A o aparición de un segundo clon) o una leucemia aguda (1-5%)20. Esto pone de manifiesto la importancia y la necesidad de realizar un adecuado seguimiento de nuestros pacientes tanto clínico como analítico y radiológico según evolución.
CONCLUSIONES:
El tratamiento de los pacientes con HPN debe basarse en el mejor conocimiento fisiopatológico de la misma. La introducción del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab en el manejo terapéutico ha cambiado radicalmente el panorama de la enfermedad. Su administración ha demostrado reducir, con escasos efectos secundarios y de forma muy significativa, no sólo la hemólisis intravascular y los requerimientos transfusionales, sino también los temidos episodios tromboembólicos. Además, también parece actuar frente a otras complicaciones sistémicas derivadas de la hemólisis como son el deterioro de la función renal y la hipertensión pulmonar. Todo ello se ha reflejado en un aumento tanto de la calidad de vida como en la supervivencia de estos pacientes.
Por este motivo resulta necesario tener un conocimiento exhaustivo del mismo o bien disponer de guías de actuación clínica para facilitar a los facultativos el manejo de los pacientes con esta infrecuente enfermedad.
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Hematología y Hemoterapia
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