RESUMEN
Los tumores de células germinales son una entidad poco frecuente dentro de las enfermedades neoplásicas a nivel de Sistema Nervioso Central (SNC) Suelen asentar a nivel de la línea media encefálica, sobre todo en la glándula pineal y el hipotálamo. Con frecuencia se diagnostican en estadios avanzados o diseminados y producen síntomas de hipertensión intracraneal o de insuficiencia hipofisaria. El diagnóstico se basa en las técnicas de neuroimagen, sobre todo la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y los valores analíticos de β-hCG y α-feto proteína. Histológicamente existen dos tipos principales, los tumores germinomatosos y los no germinomatosos.  El tratamiento depende del tipo tumoral y su extensión, pero principalmente se basa en combinaciones de quimioterapia y radioterapia, quedando la cirugía relegada a situaciones concretas y lográndose en la mayor parte de los mismos una remisión de la enfermedad.
Palabras clave
: Cáncer, tumor de células germinales cerebral
Abstract
Germ cell tumors are a rare entity of the Central Nervous System (CNS) neoplastic diseases. They are usually localized at encephalic midline, mainly at the pineal gland and hypothalamus. Several cases are diagnosed at disseminated stages and when they produce symptoms, they are usually related to the Intracranial Hypertension Syndrome or hypophysis insufficiency. CNS imaging techniques and serous tumoral markers β-hCG and α-fetoproteína are the basis of its diagnosis. There are two histological subtypes: germ cell tumors and non-germ cell tumors. Treatment is based on different combinations of chemotherapy and radiotherapy, leaving surgery for specific situations. The decision of the best combination relies on histologic tumor type and disease stage. Prolonged survival and remission are usually achieved with a correct treatment of these patients.
Keywords:
Cancer, germ cell cerebral tumor
Introducción
Los tumores de células germinales son enfermedades muy poco frecuentes dentro del grupo de neoplasias del SNC. Afectan sobre todo a pacientes jóvenes, varones y son más frecuentes en países asiáticos. Se localizan sobre todo en glándula pineal y área supraselar, existiendo un pequeño porcentaje de tumores bifocales. (1)
La mayoría de los casos se diagnostican en estadios localizados, siendo tan solo un 20% de ellos diseminados. El lugar más frecuente de diseminación son las leptomeninges, siendo de muy baja frecuencia la diseminación fuera del SNC, aunque existen casos descritos (2)
El cuadro clínico producido varía en función de las estructuras nerviosas afectadas: hidrocefalia con hipertensión intracraneal, insuficiencia hipofisaria, focalidad neurológica, compresión medular, herniaciones cerebrales, etc.
Existen diversas teorías sobre su etiología, pero la más aceptada es la desarrollada por Teilum según la cual ocurre una ausencia de migración de las células germinales de la cresta neural en fases embrionarias. El tejido tumoral está formado por células pluripotenciales. (3)
Estos tumores se engloban en dos grupos principales en función de las células que los forman: germinomatosos y no germinomatosos, los cuales se dividen en carcinoma embrionario, del saco vitelino, coriocarcinoma y teratoma maduro o inmaduro
El estudio diagnóstico se basa en pruebas radiológicas de neuroimagen, principalmente RMN de todo el neuroeje, junto con estudio en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de los marcadores tumorales β-hCG y α-feto proteína. Un tumor no germinomatosos podrá producir cualquiera de los dos marcadores, mientras que un tumor germinomatoso nunca elevará los niveles de α-feto proteína. La punción lumbar además ayudará a descartar diseminación leptomeníngea a través de un estudio citológico. (1)
El tratamiento se basa en combinaciones de quimioterapia y radioterapia con distintos fármacos y combinaciones, reservándose el tratamiento quirúrgico para lesiones residuales de tumores no germinomatosos o lesiones en progresión durante el tratamiento.
Las recaídas, aunque poco frecuentes, requieren de una reevaluación completa del caso y un tratamiento multidisciplinar, valorándose los tratamientos quirúrgicos, radioterápicos y con quimioterapias a altas dosis.
Las supervivencias libres de enfermedad que ofrecen estos tratamientos superan en algunos casos el 90% a tres o cinco años en los germinomatosos y el 70-80% en los no germinomatosos, siendo esta peor en los estadios diseminados.
Caso clínico
Varón de 26 años, sin alergias medicamentosas ni antecedentes medico quirúrgicos de interés.
En julio 2021 presenta un episodio de dolor cervicobraquial izquierdo de características neuropáticas en relación con la movilización cervical, dos semanas tras la vacunación de la segunda dosis de la vacuna contra SARS-CoV2. El episodio es autolimitado y cede con analgesia de primer escalón
Un año después, también dos semanas tras la tercera dosis de la vacuna contra SARS-CoV-2, el paciente sufre un cuadro de parálisis facial derecha de ramas superiores e inferiores, junto con hipoacusia del oído derecho sin signos de infección por virus Varicela-Zóster. En las pruebas diagnósticas es diagnosticado de infección por SARS-CoV-2.
Sufre a continuación un empeoramiento del dolor cervicobraquial junto con pérdida progresiva de la sensibilidad en ambas extremidades inferiores. El cuadro progresa hacia episodios autolimitados de diplopía y disestesias con pérdida de fuerza en extremidades inferiores.
En octubre 2022, ante un cuadro de marcha espástica, con aumento de la base de sustentación y lateralización derecha de la marcha el paciente consulta en Urgencias y se decide ingreso hospitalario.
Se lleva a cabo una RMN SNC que muestra una tumoral pineal con calcificación excéntrica y realce heterogéneo de contraste de 14x16x17mm, sin signos de hidrocefalia. Además, se evidencian signos de carcinomatosis leptomeníngea a nivel encefálico y medular. A nivel del ángulo pontocerebeloso derecho y conducto auditivo interno se objetiva una lesión metastásica, así como una lesión intrarraquídea con manguito peri medular de 41mm entre C5-7 con signos de compresión medular. La RMN del neuroeje a nivel dorsolumbar evidenció un implante perirradicular en L3 de 27mm de diámetro. (Ver Figura 1).
Los marcadores tumorales α-feto proteína y β-hCG fueron negativos y la tomografía computarizada (TC) toraco-abdomino-pélvico no evidenció enfermedad a distancia.
Dados los hallazgos de la RMN se lleva a cabo una laminoplastia y exéresis de la lesión intradural C5-7, consiguiéndose una exéresis subtotal del 90-95% de la masa. La anatomía patológica es de tumor germinal del sistema nervioso central, con estudio inmunohistoquímico positivo para SALL4 y c-KIT, negativo para CD45, GFAP y sinaptofisina y con Ki67 del 90%. Tras la cirugía el paciente experimentó una rápida mejoría clínica de los déficits motores y sensitivos en extremidades.
Es visto por primera vez en consultas de Oncología en noviembre 2022, decidiéndose inicio de tratamiento antineoplásico con un esquema basado en Carboplatino 300mg/m
2
los días 1 y 2 de cada ciclo junto con Etopósido 150mg/m
2
los días 1 al 3 de cada ciclo, con una duración trisemanal para cada ciclo.
En el estudio de reevaluación llevado a cabo en enero de 2023 se evidencia una clara respuesta tumoral con reducción de la tumoración pineal a 1x8x8mm, respuesta casi completa de la lesión pontocerebelosa derecha y de las lesiones cervical y lumbar, quedando nada más un leve realce tras la administración de contraste con gadolinio. (Ver Figura 2).
Una vez finalizado el tratamiento quimioterápicoel paciente recibe radioterapia sobre el neuroeje (CSI) con boost a nivel pineal.
En el último control radiológico se observa estabilidad del tumor primario (10mm), manteniéndose el resto de las lesiones casi imperceptibles. Los marcadores tumorales se han mantenido negativos.
El paciente refirió en la última visita intensa astenia y náuseas con anorexia de varias semanas de duración, por lo que fue derivado a endocrinología y realizado un estudio hormonal que incluyó perfil tiroideo y suprarrenal, resultando estos normales, por lo que no fue necesaria la suplementación hormonal y el paciente sigue controles en este momento.
Discusión
Los tumores germinales cerebrales son enfermedades neoplásicas de frecuencia baja. La mayoría de ellas ocurren en edades tempranas, entre los 10 y los 19 años. La localización de la mayoría suele ser a lo largo de la línea media del SNC, destacando la glándula pineal en el 40-60% de los casos y a nivel supraselar en el 30-40%. (1)
Los primeros son significativamente más frecuentes en los varones, mientras que los segundos presentan una afectación similar entre sexos. Entre un 2 y un 26% de los casos presentan enfermedad bifocal a ambos niveles.
Existen diferencias notables entre distintas áreas geográficas. Son tumores más frecuentes en países asiáticos, donde representan el 8-15% de los tumores cerebrales, con incidencia de hasta 2,7 casos por millón de habitantes y año. En EEUU y países europeos esta proporción es del 1-3%, entre 0,6 y 1 caso por millón de habitantes y año, siendo menor en los países africanos. (4)
La sintomatología que muestran estos tumores se encuentra en relación con las estructuradas afectadas por su crecimiento. Cuando obstruyen estructuras ventriculares cursan con hidrocefalia, produciendo síntomas de hipertensión intracraneal. Por otro lado, cuando asientan sobre estructuras hipofisarias o hipotalámicas pueden producir insuficiencia hipofisaria que incluye algunos o todos los siguientes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, hipogonadismo, déficit de crecimiento. Destaca la presencia de diabetes insípida en el 40-60% de los tumores en esta localización
Son capaces también de producir otros síntomas como cuadros de pubertad precoz o focalidad neurológica. Esta última ocurre cuando la lesión afecta a alguna vía nerviosa, como ocurrió en nuestro caso con la parálisis facial o los déficits motores y sensitivos de extremidades por las lesiones metastásicas. Es típico también el síndrome de Parinaud, que cursa con una imposibilidad de la supraversión de la mirada. Cuando se afecta la médula espinal, pueden llegar a producir síndromes de compresión medular. (1,5)
Si el volumen de las lesiones tumorales llega a desplazar otras estructuras, pueden producirse cuadros de herniación cerebral, con el consecuente riesgo de complicaciones e incluso la muerte del paciente.
Estos tumores muestran características histológicas macro y microscópicas similares a los tumores germinales de testículo y ovario. Se dividen en dos grupos: tumores germinomatosos, que suponen el 5565% del total y tumores no germinomatosos, que engloban una serie de histologías diversas que incluyen el carcinoma embrionario, el carcinoma del saco vitelino, la coriocarcinoma y el teratoma maduro e inmaduro. Esta clasificación es esencial puesto que, junto con el estadio tumoral determinará el tratamiento del paciente.
Suelen estar formados por células de gran tamaño, forma poligonal envueltas en tejido conectivo. Poseen elevada actividad mitótica y el patrón de crecimiento puede ser en sábana, lóbulos o nidos. Las células neoplásicas presentan un citoplasma claro y un gran núcleo central y nucléolos grandes e irregulares. Suelen presentar un extenso infiltrado linfocitario a su alrededor
El estudio inmunohistoquímico varía en función del subgrupo histológico, aunque todos en general expresan el marcador SALL4. OCT3/4 está expresado en los tumores germinomatosos y en el carcinoma embrionario. CD30 es expresado tan solo por los tumores embrionarios. Otros marcadores son D2-40, citoqueratinas, alfa-fetoproteína, LIN28A o B-hCG (1)
Las alteraciones genéticas son múltiples y variables en función de la estirpe histológica, aunque hay algunas comunes a todos como por ejemplo la inestabilidad cromosómica. Por ejemplo, en los tumores germinomatosos, las alteraciones más frecuentes son las relacionadas con una inactivación de genes responsables del recambio celular como OCT4, NANOG o KLF4. Además, pueden presentar hipometilación global del ADN y mutaciones somáticas en KIT/RAS, las cuales conllevan una disregulación de las vías de MAPK y PIK3CA/Akt. Finalmente, son tumores que expresan una alta proporción de genes relacionados con la evasión de la respuesta inmune como PD-L1, CD72, IL6R y CCL 18. Por el contrario, los tumores no germinomatosos presentan otras alteraciones relacionadas con la transición epiteliomesénquima o la vía Wnt/B-catenina (1,3)
El diagnóstico se basa esencialmente en las pruebas de neuroimagen, principalmente la RMN (4). Es necesario llevar a cabo un estudio de todo el neuroeje que permita descartar diseminación a lo largo del SNC, así como un TC toraco-abdomino-pélvico de extensión que descarte enfermedad extra axial. En el estudio por RMN, las lesiones suelen tener unas características típicas: hipo e hiperintensidad en las secuencias T1 y T2 respectivamente, con realce tras la administración de contraste. Suelen presentar múltiples microquistes en su interior, en ocasiones con presencia de sangre o necrosis en su interior en el caso de tumores no germinomatosos. Existe restricción a la difusión y el edema es más frecuente en los tumores germinomatosos. (5)
Además, será necesaria una punción lumbar para, además de estudiar los marcadores tumorales, descartar citología positiva para malignidad, la cual es definitoria de enfermedad diseminada. (4)
El otro pilar del proceso diagnóstico son los marcadores tumorales α-fetoproteína y β-hCG analizados tanto en suero como en LCR. Los tumores no germinomatosos pueden producir ambos marcadores. Típicamente, la β-hCG es producida por el coriocarcinoma y carcinomas embrionarios, mientras que la αfetoproteína la producen los tumores del saco vitelino y en menor proporción los carcinomas embrionarios y los teratomas inmaduros. (5)
No están consensuados los valores máximos de la normalidad. En función del estudio estos valores pueden ir desde los 10ng/mL hasta los 25 ng/mL para la α-fetoproteína y desde 50UI/L hasta los 100UI/L para la β-hCG (1) Otros marcadores tumorales desarrollados con posterioridad son por ejemplo la fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), que se eleva sobre todo en los tumores germinomatosos (3)
El estudio histológico mediante biopsia únicamente será necesario en caso de dudas a pesar de las pruebas mencionadas previamente, como por ejemplo en caso de marcadores tumorales negativos.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con pineoblastomas, los cuales aparecen a edades más jóvenes y presentan calcificaciones groseras en el TC; pineocitomas, que son tumores con comportamiento benigno que aparecen en pacientes adultos y están bien delimitados en las pruebas de imagen; craneofaringiomas, los cuales suelen debutar con alteraciones visuales y presentan masas con calcificación en cáscara de huevo; gliomas hipotalámicos e histiocistosis de células de Langerhans. (5)
La mayoría de los casos se tratan de enfermedades localizadas, las cuales incluyen lesiones únicas o lesiones dobles sincrónicas a nivel pineal y supraselar. Los estadios diseminados se definen como citología de LCR positiva para malignidad, salvo en III ventrículo con punción lumbar negativa, y la existencia de lesiones diseminadas. En este último grupo no se incluyen los depósitos intraventriculares hallados en la exploración endoscópica.
El tratamiento se basa en la administración de distintos esquemas y combinaciones de quimioterapia y radioterapia, quedando la cirugía relegada a las masas residuales en los tumores no germinomatosos y a las lesiones con una evolución anómala durante el tratamiento, así como a la resolución de las complicaciones generadas por el tumor (p. ej hidrocefalia) (4). La mayoría de estas lesiones corresponden a teratomas, los cuales presentan resistencia a la quimioterapia y radioterapia.  Tras su resección, su pronóstico es excelente.
En cuanto a la radioterapia, esta puede abarcar diversas extensiones con distintas dosis. La más empleada clásicamente es la CSI (Craneo Spinal Irradiation), que engloba todo el neuroeje. La WBI (Whole Brain Irradiation) abarca todo el encéfalo. La WVI (Whole Ventricle Irradiation) se administra sobre los ventrículos y zonas circundantes. Por último, la IF-RT (Involved Field Radiotherapy) trata exclusivamente la lesión tumoral. (1)
La radioterapia administra de forma posterior a la quimioterapia. No existe consenso en cuanto a las dosis a administrar. Por lo general, tanto las sociedades europeas y norteamericanas recomiendan:
En estirpes germinomatosas: administración WVI entre 18-24 Gy en caso de enfermedades localizadas y CSI 24Gy en las enfermedades diseminadas, incluyendo un boost sobre la lesión primaria salvo en caso de respuesta completa a quimioterapia en los primeros casos.
Sí se ha observado un aumento de las recaídas locales en los tumores tratados solo con IF-RT en comparación con WVI en casos de enfermedad localizada (6)
En tumores no germinomatosos: no existe un consenso en cuanto a la extensión del tratamiento en estadios localizados. Sí en casos avanzados, debiéndose tratar con CSI 30-36Gy con boost sobre la lesión primaria hasta llegar a los 54Gy
Con respecto a la quimioterapia, se suelen emplear combinaciones distintas de fármacos, siendo la base de estos esquemas los derivados del platino (carboplatino principalmente), el etopósido y la ifosfamida. La administración de quimioterapia a altas dosis suele quedar restringida a tumores recidivantes o con factores de riesgo, como la existencia de una α-fetoproteína mayor de 1000ng/mL en el estudio SIOP CNS GCTII (7)
En el caso de los tumores germinomatosos, se ha visto que la administración de quimioterapia con Carboplatino y etopósido, eliminando la ifosfamida, muestra unos resultados similares (8) .La supervivencia libre de enfermedad se encuentra cercana al 90% a tres años.(6,9)
Cuando la histología tumoral es no germinomatosa, sea cual sea el subgrupo histológico, el tratamiento debe ser más agresivo. Deben emplearse esquemas, alternantes o no, de quimioterapia que incluyan carboplatino, etopósido e ifosfamida. La radioterapia puede variar sobre todo en estadios localizados. En países europeos suele ser IF-RT (10) y en Norteamérica CSI (11)o WVI (12).
La supervivencia de estos tumores es también alta, aunque algo inferior a los tumores germinomatosos. En estadios localizados el estudio SIOP CNS GCT96 demostró una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 72% y supervivencia global del 82% (10). Estas cifras fueron del 68% y 75% respectivamente en los estadios diseminados. En el estudio COG ACNS0122 se lograron supervivencias libres de enfermedad y global a cinco años del 84% y 93% (11). Estas fueron del 88% y 92% a cuatro años en el estudio COG ACNS0123 en pacientes con enfermedad en estadios localizados tratados con WVI. (12)
A la hora de elegir la modalidad del tratamiento, sobre todo de la radioterapia, es conveniente recordar que son terapias no sin pocas toxicidades asociadas. Durante el seguimiento posterior en consultas es especialmente importante atender a los signos clínicos y hallazgos analíticos que sugieran déficits hormonales por insuficiencia hipofisaria post-radioterapia, de la misma forma que fue descartado en nuestro caso. Otras posibles toxicidades incluyen patología isquémica cerebral y deterioro cognitivo.
La quimioterapia puede conllevar alteración de la función renal o auditiva o esterilidad. Todos ellos pueden causar importante deterioro de la calidad de vida del paciente e incluso el fallecimiento de este. (1)
Ver anexo
Bibliografía
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