RESUMEN
Introducción El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC) es una enfermedad rara producida por mutaciones en el gen PHOX2B. Los pacientes muestran una reducida respuesta a la hipercapnia e hipoxia acompañada de alteraciones difusas del sistema nervioso autónomo y ocasionalmente alteraciones en neuroimagen. No se ha descrito un perfil neuropsicológico específico en los niños y adolescentes con SHCC. Casos clínicos Se presentan tres casos (de edades comprendidas entre 4 y 19 años) con diferente perfil de afectación cognitiva y funcional. Se comparan los perfiles de los tres casos con los hallazgos descritos en la bibliografía sobre neuropsicología en el SHCC. Conclusiones El perfil de afectación funcional en el SHCC es variable: en el caso 1 se describe un grave retraso global en el desarrollo con rasgos autistas y acusadas implicaciones funcionales. En el caso 2, la atrofia bilateral del hipocampo se asocia a déficit en cognición social y alteraciones en funciones ejecutivas con moderada repercusión funcional. El caso 3 muestra dificultades en algunas funciones ejecutivas cognitivas (planificación y fluidez no verbal), pero sin repercusión funcional. La evaluación neuropsicológica puede ayudar en el manejo clínico de estos pacientes determinando y orientando la necesidad de tratamientos rehabilitadores.
Palabras claveEnfermedades rarasEvaluación neuropsicológicaGen PHOX2BNeuropsicología clínica pediátricasíndrome de hipoventilación central congénitaSíndrome de ondina CategoriasTécnicas exploratorias

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC) se caracteriza por la hipoventilación alveolar, hipoxemia e hipercapnia, y la falta de respuesta a estas condiciones durante el sueño y la vigilia, en ausencia de lesiones pulmonares, cardíacas, metabólicas, neuromusculares o en el tronco cerebral, además de síntomas difusos de desregulación del sistema nervioso autónomo [1,2]. Los pacientes no responden a estimulantes respiratorios farmacológicos y es imprescindible la ventilación mecánica [3]. Aunque el perfil de afectación y pronóstico es variable [4], los pacientes tienen dificultades en algunas actividades básicas de la vida diaria, rendimiento académico e interacción social [5], y frecuentemente trastornos de ansiedad y afectivos [6]. El SHCC está causado por una mutación en el gen PHOX2B (paired-like homebox 2B) implicado en el desarrollo embrionario de las células de la cresta neural [1,7]. Dependiendo de la mutación producida (PARM o non-PARM, en sus siglas en inglés), habrá un fenotipo peculiar, con gravedad y sintomatología características [2,8].
La afectación estructural y funcional en el SHCC es mayor cuando la necesidad de soporte ventilatorio es nocturna y diurna [9]. Se ha descrito un adelgazamiento cortical generalizado [10] y, concretamente, reducción de la sustancia gris que afecta a varias áreas cerebrales (corteza prefrontal dorsolateral, occipital, parietal, insular, cerebelar bilateral, en el núcleo caudado y el putamen) [11], así como afectación en la sustancia blanca y conectividad en áreas anteriores y posteriores (reducción de fibras en el cuerpo calloso y proyecciones a las áreas prefrontal, parietal y occipital, el hipocampo y el fórnix, y la corona radiada; y también afectación axonal en áreas del cerebelo y tronco encefálico) [12-14]. Estas alteraciones podrían estar detrás de la afectación motora (problemas de coordinación bimanual, sonrisa unilateral, pérdida de tono muscular diafragmático y ausencia de percepción de disnea), cognitiva y afectiva (déficits visuomotores, afectación en la lectura, atención, motivación, funciones ejecutivas-regulación conductual, conducta social y planificación), y autonómica descrita en pacientes con SHCC [11-13,15].
Las puntuaciones en las medidas cognitivas generales y escalas de desarrollo son de rango amplio (desde extremadamente bajas hasta superiores). De­bido a las reducidas muestras, no se puede concluir una relación directa entre el tipo y gravedad de las variantes genotípicas del SHCC y el nivel intelectual general [16,17]. En funciones cognitivas concretas se han descrito alteraciones atencionales, ejecutivas, visuoespaciales, mnésicas (recuerdo demorado) y en el lenguaje expresivo [16,18,19].

Casos clínicos
Se describen tres casos clínicos de diferentes edades y nivel de afectación funcional. En dos de estos casos se aplica un mismo protocolo de evaluación neuropsicológica empleado en el estudio de otras patologías neurológicas [20], que se describe en la tabla; en el primer caso descrito, y debido a la gravedad de las alteraciones cognitivas que presenta, se empleó la escala de desarrollo Merrill-Palmer revisada [21]. Los perfiles neuropsicológicos de los tres pacientes se recogen en las correspondientes figuras 1, 2 y 3. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z. Se establece en Z ≤ –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico. En los tres casos se empleó el Child Behavior Checklist (CBCL) [22] como medida psicopatológica general, y el test de evaluación conductual de la función ejecutiva (BRIEF) [23] como medida de funciones ejecutivas conductuales; el criterio para establecer la presencia de alteraciones es una puntuación Z ≥ 2.

Tabla. Protocolo de evaluación neuropsicológica.

Función

Test

Habilidades cognitivas generales

Cociente intelectual total

Escala de inteligencia de Wechsler, 4.ª ed. (WISC-IV)

Comprensión verbal

Razonamiento perceptivo

Memoria de trabajo

Velocidad de procesamiento

Motor

Rapidez-precisión/mano dominante

Wide Range Assessment of Visual-Motor Abilities (WRAVMA)

Rapidez-precisión/mano no dominante

Coordinación visuomotora

Percepción

Atención visual

Figuras incompletas de la WISC-IV

Cierre gestáltico

Cierre gestáltico del Woodcock-Johnson Psycho-Educational Battery–Revised (WJ-R); Spanish Adaptation

Procesamiento auditivo

Palabras incompletas del Woodcock-Johnson III – Tests of Cognitive Abilities (WJ III COG)

Habilidades no verbales

Orientación de líneas

Test de flechas de la NEPSY, 2.ª ed.

Praxias visuoconstructivas

Test de la figura compleja de Rey

Razonamiento abstracto

Razonamiento abstracto no verbal

Matrices de la WISC-IV

Razonamiento abstracto verbal

Semejanzas de la WISC-IV

Lenguaje

Vocabulario receptivo

Test de vocabulario en imágenes Peabody (PPVT-III)

Comprensión verbal

Comprensión de instrucciones de la NEPSY, 2.ª ed.

Denominación

Vocabulario del Woodcock-Johnson III – Tests of Achievement (WJ III ACH)

Fluidez verbal/fonética

Generación de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.

Fluidez verbal/semántica

Velocidad de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.

Memoria

Memoria de historias

Recuerdo de historias del WJ III COG

Aprendizaje serial verbal

Test de aprendizaje auditivo verbal (CAVLT-2)

Recuerdo verbal demorado

Aprendizaje serial visual

Test de memoria y aprendizaje  (TOMAL)

Recuerdo visual demorado

Atención

Atención focalizada

Búsqueda de símbolos de la WISC-IV

Atención dividida

Test de Stroop

Atención selectiva

Codificación de la WISC-IV

Atención sostenida

Continuous Performance Test–Second Edition (CPT-II)

Funciones ejecutivas

Secuenciación motora

Imitación de movimientos del TOMAL

Control inhibitorio

Inhibición de NEPSY, 2.ª ed.

Fluidez no verbal

Diseño de modelos de la NEPSY, 2.ª ed.

Planificación

Test 1: Children’s Color Trail Test (CCTT)

Flexibilidad

Test 2: Children’s Color Trail Test (CCTT)

Memoria operativa

Letras y números de la WISC-IV

Cognición social

Reconocimiento facial de emociones

Reconocimiento de emociones de la NEPSY, 2.ª ed.

Memoria facial

TOMAL

Teoría de la mente

Teoría de la mente de la NEPSY, 2.ª ed.

Habilidades académicas

Lectura/decodificación

Fluidez lectora del WJ III ACH

Lectura/comprensión

Comprensión de historias del WJ III ACH

Escritura/dictado

WJ III ACH

Aritmética/problemas

Aritmética de la WISC-IV

WISC-IV, CBCL, NEPSY-II, figura compleja de Rey, PPVT-III, TOMAL y test de Stroop: versiones españolas con muestras normativas españolas. BRIEF, WJ-R, WJ III COG, WJ III ACH, WRAVMA, CPT-II y CCTT: adaptaciones españolas con muestra normativa extranjera.

Figura 1. Resultados de la escala Merril-Palmer. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Figura 2. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Figura 3. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Caso 1
Niño diagnosticado de SHCC variante 20/33 de mutación genética heterocigótica con enfermedad de Hirschsprung asociada (enfermedad de Haddad), precisaba ventilación solamente nocturna a través de traqueotomía desde la etapa perinatal. A los 4 años y 9 meses se le realizó una evaluación neuropsicológica de control. El electroencefalograma hecho a esta edad mostró un trazado lentificado sin evidencia de anomalías epileptiformes, y la resonancia magnética (RM) craneal, una hipoplasia del seno trasverso izquierdo como variante de la normalidad, en ausencia de otras alteraciones estructurales. Los resultados de la evaluación neuropsicológica mostraron alteraciones globales con puntuaciones muy inferiores al rango normativo en todos los índices de las escalas Merrill-Palmer revisadas: cognitivo global, motor, lingüístico, socioemocional y adaptativo. Las escalas CBCL y BRIEF (funcionamiento ejecutivo) reflejaron dificultades en la regulación de conductas (inhibición de impulsos y control emocional, y dificultades en la flexibilidad del foco atencional) y problemas internalizantes (sintomatología ansioso-depresiva). El perfil obtenido en la evaluación neuropsicológica y psicopatológica se encuadró en un retraso global del desarrollo con rasgos de trastorno del espectro autista asociados.
Caso 2
Paciente evaluada a los 10 años en la unidad de neuropsicología por presentar problemas conductuales. Fue diagnosticada de SHCC en el nacimiento (variante PARM 20/27). La paciente precisaba únicamente ventilación nocturna mediante traqueotomía. No tenía otros antecedentes personales o familiares médicos de interés. La menor estaba escolarizada en un centro ordinario, sin ningún tipo de dictamen educativo o adaptación curricular. Los padres informaron de conductas oposicionistas y desafiantes hacia ellos, impulsividad ante su grupo de pares y conductas desinhibidas e inapropiadas en contextos sociales. La RM realizada a esta edad mostró atrofia del hipocampo bilateral, y gliosis y adelgazamiento de las circunvoluciones del hipocampo. La evaluación neuropsicológica mostró un cociente intelectual global dentro de la normalidad (96), con déficits en tareas que requieren cognición social, como el reconocimiento facial de emociones o la teoría de la mente, atención selectiva y funciones ejecutivas (planificación y flexibilidad), denominación, velocidad con la mano dominante y habilidades académicas (lectura y comprensión). Los resultados en la escala de funcionamiento ejecutivo reflejaron problemas en metacognición y supervisión de la conducta, además de dificultades en la regulación del comportamiento (dificultad para inhibir ciertas conductas, alteración en el juicio social y en el reconocimiento de emociones).
Caso 3
Paciente evaluado a los 19 años y diagnosticado de SHCC en el período neonatal, con confirmación de mutación 20/26 del gen PHOX2B. Precisaba ventilación solamente nocturna (portador de traqueotomía) y tenía implantado un marcapasos cardíaco por síncopes previos. Cursaba estudios superiores de un ciclo profesional, con buena adaptación funcional y autonomía para las actividades de la vida diaria. No tenía antecedentes médicos familiares de interés. Los resultados de la evaluación neuropsicológica reflejaron ausencia de deterioro cognitivo y psicopatológico, y obtuvo un cociente intelectual en el rango medio (108). Sólo se registraron dificultades en algunas funciones ejecutivas cognitivas (planificación y fluidez no verbal) sin repercusión funcional. La escala BRIEF y el CBCL Youth Self Report no indicaron alteraciones en el funcionamiento ejecutivo implicado en la regulación del comportamiento, y tampoco alteraciones psicopatológicas clínicamente significativas.

Discusión
Los tres casos descritos reflejan la variabilidad en el nivel de afectación cognitiva y funcional previamente descrita en pacientes con SHCC [19]. En dos de los tres casos descritos encontramos un nivel cognitivo general ajustado a la normalidad, mientras que el paciente de menor edad presentó un retraso global del desarrollo (afectación cognitiva general encontrada por otros autores [17]) y comorbilidad con enfermedad de Hirschsprung, además de rasgos del trastorno del espectro autista y notable afectación funcional. Aunque las puntuaciones en diferentes medidas ejecutivas son bajas en los casos 2 y 3 –tal y como habían descrito otros autores [19,24]–, en el primer caso tienen una repercusión funcional, pero no en el tercero. La RM de la paciente de 10 años mostró daños bilaterales en el hipocampo, previamente informados en otros trabajos [11-13], y que podrían asociarse con problemas en cognición social [24].
Los efectos sobre el desarrollo neurocognitivo del SHCC pueden detectarse precozmente, y por ello las evaluaciones neurocognitivas periódicas deberían incluirse en el cuidado y seguimiento clínico estándar, como recomienda la American Thoraric Society [2], con el objetivo de determinar las posibles necesidades educativas y rehabilitadoras [2,17].

Bibliografía

↵ 1.    Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Zhou L, Maher BS, Silvestri JM, Curran ME, et al. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: analysis of genes pertinent to early autonomic nervous system embryologic development and identification of mutations in PHOX2b. Am J Med Genet A 2003; 123: 267-78.
↵ 2.    Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang H, et al. An official ATS clinical policy statement. Ccongenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181 626-44.
↵ 3.    Khayat A, Medin D, Syed F, Moraes TJ, Bin-Hassan S, Narang I, et al. Intelligent volume-assured pressured support (iVAPS) for the treatment of congenital central hypoventilation syndrome. Sleep Breath 2017; 21: 513-9.
↵ 4.    Liess BD, Dost JS, Templer JW, Tobias JD. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome (Ondine’s curse) with survival into adulthood. Clin Pediatr (Phila) 2008; 47: 941-6.
↵ 5.    Montirosso R, Morandi F, D’Aloisio C, Berna A, Provenzi L, Borgatti R. International Classification of Functioning, Disability and Health in children with congenital central hypoventilation syndrome. Disabil Rehabil 2009; 31 (Suppl 1): S144-52.
↵ 6.    Vanderlaan M, Holbrook CR, Wang M, Tuell A, Gozal D. Epidemiologic survey of 196 patients with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol 2004; 37: 217-29.
↵ 7.    Amiel J, Laudier B, Attie-Bitach T, Trang H , De Pontual L, Gener B, et al. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet 2003; 33: 459-61.
↵ 8.    Weese-Mayer DE, Rand CM, Berry-Kravis EM, Jennings LJ, Loghmanee DA, Patwari PP, et al. Congenital central hypoventilation syndrome from past to future: model for translational and transitional autonomic medicine. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 521-35.
↵ 9.    Silvestri JM, Weese-Mayer DE, Nelson MN. Neuropsychologic abnormalities in children with congenital central hypoventilation syndrome. J Pediatr 1992; 120: 388-93.
↵ 10.  Macey PM, Moiyadi AS, Kumar R, Woo MA, Harper RM. Decreased cortical thickness in central hypoventilation syndrome. Cereb Cortex 2011; 22: 1728-37.
↵ 11.  Kumar R, Woo MS, Macey PM, Woo MA, Harper RM. Progressive gray matter changes in patients with congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Res 2012; 71: 701-6.
↵ 12.  Kumar R, Macey PM, Woo MA, Harper RM. Selectively diminished corpus callosum fibers in congenital central hypoventilation syndrome. Neuroscience 2011; 178: 261-9.
↵ 13.  Kumar R, Macey PM, Woo MA, Harper RM. Rostral brain axonal injury in congenital central hypoventilation syndrome. J Neurosci Res 2010; 88: 2146-54.
↵ 14.  Kumar R, Macey PM, Woo MA, Alger JR, Harper RM. Diffusion tensor imaging demonstrates brainstem and cerebellar abnormalities in congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Res 2008; 64: 275-80.
↵ 15.  Harper RM, Kumar R, Macey PM, Harper RK, Ogren JA. Impaired neural structure and function contributing to autonomic symptoms in congenital central hypoventilation syndrome. Front Neurosci 2015; 9: 415.
↵ 16.  Zelko FA, Nelson MN, Leurgans SE, Berry-Kravis EM, Weese-Mayer DE. Congenital central hypoventilation syndrome: neurocognitive functioning in school age children. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 92-8.
↵ 17.  Charnay AJ, Antisdel-Lomaglio JE, Zelko FA, Rand CM, Le M, Gordon SC, et al. Congenital Central hypoventilation syndrome: neurocognition already reduced in preschool-aged children. Chest 2016; 149: 809-15.
↵ 18.  Ruof H, Hammer J, Tillmann B, Ghelfi D, Weber P. Neuro-psychological, behavioral, and adaptive functioning of Swiss children with congenital central hypoventilation syndrome. J Child Neurol 2008; 23: 1254-9.
↵ 19.  Trobliger R, Zaroff CM, Grayson RH, Higgins JJ. A nonverbal learning disability in a case of central hypoventilation syndrome without a PHOX2B gene mutation. Child Neuropsychol 2010; 16: 202-8.
↵ 20.  Fournier-Del Castillo MC, Melero-Llorente J, Blanco-Beregaña M, Robles-Bermejo F, Budke M, García-Fernández M, et al. Deterioro neuropsicológico reversible asociado a zonisamida en un paciente pediátrico con esclerosis tuberosa. Rev Neurol 2015; 60: 75-80.
↵ 21.  Roid GH, Samper JL. Escala Merrill-Palmer revisada (adaptación española). Madrid: TEA Ediciones; 2011.
↵ 22.  Achenbach TM, Rescorla LA. Manual for the ASEBA school-age forms and profiles. Burlington, VT: University of Vermont; Research Center for Children, Youth, and Families; 2001.
↵ 23.  Gioia GA, Isquith PK, Guy SC, Kenworthy L. Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Lutz, FL: Psychological Assessment Resources; 2000.
↵ 24.  Esteso-Orduña B, Seijas-Gómez R, García-Esparza E, Briceño EM, Melero-Llorente J, Fournier-Del Castillo MC. Neuropsychological profile and social cognition in congenital central hypoventilation syndrome (CCHS): correlation with neuroimaging in a clinical case. J Clin Exp Neuropsychol 2017; 40: 75-83.