Resumen

Degeneración Combinada Subaguda Asociada a Anemia Perniciosa: Reporte de Caso

La degeneración combinada subaguda es una complicación asociada a la deficiencia de vitamina B12 que afecta principalmente los cordones posteriores y laterales de la médula espinal a nivel cervicodorsal. Esta entidad está asociada a la anemia perniciosa y comúnmente con la enfermedad por anticuerpos anti-factor intrínseco, donde la prontitud en el inicio del tratamiento es vital para conseguir la reversión de las alteraciones hematológicas presentes y de los síntomas neurológicos, pero sobre todo, para detener la progresión del daño axonal.

Presentamos el caso de una mujer de 68 años de edad con antecedente de alcoholismo consuetudinario, refiriendo dolor y debilidad progresiva de extremidades inferiores, parestesias, ataxia y alteraciones cognitivo-conductuales. El diagnóstico se sospechó por los datos clínicos, la realización de estudios de neurofisiología que reportó neuropatía periférica desmielinizante y se confirmó con niveles séricos de vitamina B12 y anticuerpos anti-factor intrínseco positivos; la paciente tuvo una adecuada evolución con la implementación de la terapia de reposición de vitamina B12 en altas dosis, así como respuesta diagnóstica-terapéutica a la misma.

Palabras clave: Degeneración combinada subaguda, Anemia perniciosa, Factor intrínseco.

Introducción

La vitamina B12 (Vit. B12), también conocida como cobalamina, es una vitamina hidrosoluble del grupo de vitaminas del complejo B, la cual únicamente es sintetizada por bacterias anaerobias, lo que hace necesario obtenerla a base de la dieta de origen animal. Sus principales funciones son la formación y crecimiento de glóbulos rojos, división celular, formación de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), metabolismo del ácido fólico y de la formación de mielina sobre las fibras nerviosas.

Después de ingerir alimentos de origen animal, la Vit. B12 se libera gracias a la acción del ácido clorhídrico gástrico y pepsina, posteriormente, se une a proteínas cobalofilinas provenientes de la saliva, en el duodeno se forma el complejo cobalofilina-Vit. B12 que será hidrolizado por proteasas pancreáticas. La cobalamina ahora libre se une al factor intrínseco (FIT) sintetizado por las células parietales del fondo gástrico, este nuevo complejo formado (FIT-Vit. B12) recorrerá el intestino delgado hasta llegar al íleon terminal donde se unirá a su receptor específico (Cubam) y será endocitado a la unidad entérica donde el FIT será degradado para obtener cobalamina libre y así unirse a transcobalamina I, II y III que será transportada a la circulación portal hacia el hígado y al organismo.

La Vit. B12 tiene 2 formas activas: 1) La metilcobalamina, cuya deficiencia produce alteraciones de la formación de la mielina, compromete la síntesis de purinas, pirimidinas, glóbulos rojos y oligodendrocitos; y 2) la adenosilcobalamina que es necesaria para la correcta síntesis de proteínas y lípidos neurales de la mielina.

En la deficiencia de Vit. B12, el metilmalonato y su precursor el propionato son utilizados como sustratos de compensación para la síntesis de ácidos grasos que serán incorporados a la cubierta de mielina, mismos que son considerados estructuralmente anormales y potencialmente tóxicos para los axones y vainas de mielina que progresan a la destrucción de la sustancia blanca de la médula espinal generando la aparición de la degeneración combinada subaguda (DCS). Este compromiso neurológico se basa en que la Vit. B12 es fundamental para el desarrollo, mantenimiento y funcionalidad del sistema nervioso central (SNC) y su deficiencia provoca disfunción cerebral, daño axonal, daño estructural y síntomas neuropsiquiátricos asociados a diferentes mecanismos de daño que pueden ser tan graves hasta llegar a su irreversibilidad e incapacidad funcional.

Reporte de Caso

Femenino de 69 años con antecedentes de hipertensión arterial sistémica crónica, dislipidemia, alcoholismo negado por paciente pero reportado por familiares a razón de 1 copa de tequila/ron diario y 3 copas los fines de semana, ocasionalmente 1 botella de vino desde hace 20 años con periodos intermitentes de estado de ebriedad.

Paciente inicia tres meses previos con dificultad para la marcha y síndrome confusional con alteraciones de la memoria. Tres semanas previas al ingreso hospitalario presentó sensación de fiebre de carácter recurrente no cuantificada acompañada de artralgias de distribución irregular, migratoria y remisión espontánea, dolor tipo lancinante intenso e incapacitante que inicia en región inguinal bilateral con irradiación a muslos, pantorrillas, piernas y pies, que no le permite dormir por las noches y retención urinaria intermitente.

Al ingreso refería astenia, adinamia, disnea, palpitaciones, úlceras orales dolorosas, disfagia, vértigo, mareo y articulaciones interfalángicas proximales y distales dolorosas. En la exploración física partiendo con exploración neurológica se encuentran las funciones mentales superiores sin alteraciones a excepción de la memoria, valorada con un test mini-mental de Folstein con resultado de 22 puntos, nervios del cráneo (I-XII) sin alteraciones, dismetría dedo-nariz marcada, función motora donde registró fuerza muscular proximal 3/5 y distal 4/5 en escala de Daniels, articulaciones interfalángicas dolorosas a la palpación con aumento de temperatura local, sin deformidades, en miembros pélvicos fuerza 1/5, alteraciones de la sensibilidad en relación a alodinia, parestesia e hipostesia de distribución irregular hasta dermatoma L1, aunque también las refería de manera intermitente hasta niveles torácicos T8 a nivel del apéndice xifoides hasta T12 a nivel de sínfisis del pubis, reflejos osteotendinosos aumentados (3+), reflejo Babinski negativo; los pulsos presentes y sin compromiso vascular distal pero con incapacidad para la marcha por referir debilidad y ardor/dolor incapacitante con la misma, bipedestación tolerada menor a 10 minutos, no rigidez nucal, Brudzinski, Kerning y Binda negativos. Se procede a la exploración de cabeza, cuello y tórax sin encontrar alteraciones ajenas a lo ya mencionado, abdomen con globo vesical palpable por encima de sínfisis del pubis, doloroso, delimitado, móvil.

Presentó estudios de laboratorios realizados 3 meses previos al ingreso que incluían citometría hemática (CH) que reportaba macrocitosis, sin anemia o infección; reporte de imagen por resonancia magnética (IRM) de columna lumbo-sacra con reconstrucción sagital espinal completa solicitada por médico facultativo que no mostraba lesiones en la médula espinal o compromiso de compresión por patología discal degenerativa, así mismo, reporte de radiografías dinámicas de columna lumbosacra con resultado normal. La paciente ingresó con el diagnóstico de paraparesia progresiva dolorosa vs probable neuropatía periférica de etiología a determinar.

Se realizaron reacciones febriles, perfil tiroideo, panel viral y oncológico con resultados normales, pruebas de función hepática con alteraciones no significativas y CH con anemia macrocítica hipocrómica por hemoglobina de 9.2 g/dL (baja), hematocrito 25.8% (bajo) y volumen corpuscular medio 102.8 fL (alto), el resto normal. Se solicitó una electroneuromiografía (ENMG) y velocidad de conducción nerviosa (VCN) de miembros inferiores con el resultado de polineuropatía axonal desmielinizante y, basado en este reporte se solicitó perfil de hierro con niveles séricos normales de 116 mcg/dL, ferritina normal de 266.3 ng/mL, capacidad de fijación de hierro baja de 201 mcg y transferrina baja de 180 mcg; También se solicitaron niveles séricos de Vit. B12 con resultados disminuidos de <82 pg/ml y vitamina B6 aumentada 43.6 mcg/L. Estos resultados sumados a los de VCN, ENMG y exploración neurológica fueron suficientes para el diagnóstico de DCS por lo que se inició hidroxicobalamina 10,000 mcg con clorhidrato de tiamina 100 mg y clorhidrato de piridoxina 50 mg a dosis de 1 ámpula intramuscular (IM) cada 24 horas por 5 días, refiriendo la paciente mejora de parestesias distales y del dolor 24 horas posteriores a su administración. También se diagnosticó vejiga neurogénica a tensión ya que se excluyó por parte de urología alguna patología renal y/o vesical que requirió aplicación de sonda Foley para su descompresión intrahospitalaria. Los familiares de la paciente confirmaron que ella cursó al mismo tiempo del inicio de sus molestias con dolor articular de las manos e inflamación con una coloración rojiza de las mismas y se sospechó de vasculitis por lo que fue valorada por reumatología, se solicitaron estudios de laboratorios complementarios para descartar vasculitis sistémica vs miopatía inflamatoria idiopática y estudios complementarios para la anemia perniciosa asociada a DCS. Se reportaron negativos los anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-Smith, anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas, Anticuerpos anti síndrome de Sjögren, anticuerpos anti células parietales y mieloperoxidasa pero con resultado positivo de los anticuerpos anti-FIT lo cual hizo el diagnóstico definitivo de anemia perniciosa asociada a anticuerpos anti-FIT como causa de la DCS.

Confirmado el diagnóstico se realizó una colonoscopia por el servicio de gastroenterología sin encontrar anormalidades u obstrucciones en el tracto gastrointestinal, neoformaciones o alteraciones epiteliales sugestivas de malignidad.

La paciente recibió bolos de corticosteroides y egresó con prednisona, pregabalina, citidina fosfato disódico, uridina y una aplicación semanal de hidroxicobalamina 10,000 mcg combinada con clorhidrato de Tiamina 100 mg y clorhidrato de Piridoxina 50 mg por 6 meses, posteriormente una aplicación mensual de por vida. Los controles de laboratorio al mes de su egreso mostraron corrección de la anemia (Hb 14.2 gr/dL normal), niveles séricos de Vit. B12 >6000 pg/dL, mioglobina 49.0 (normal), sin la sonda Foley. Se realizó exploración neurológica de control conservando funciones mentales superiores, mejora de la memoria y puntuación de Test Mini-mental con corte de 25 puntos, sin alteraciones en los nervios del cráneo, con fuerza 5/5 en escala de Daniels en extremidades superiores ahora sin parestesias y reflejos osteotendinosos conservados, sin dolor articular, extremidades inferiores con fuerza 3/5 de los miembros inferiores y con reflejos osteotendinosos (4+ aumentados), ahora sin dolor ni parestesias. La astenia, adinamia, palpitaciones, úlceras orales y el vértigo previo ya no las presentaba, así como disminución del alcoholismo consuetudinario previamente reportado.

Discusión

La DCS es un trastorno secundario al proceso de desmielinización neuronal seguido de muerte axonal causado por deficiencia de Vit. B12. Esta entidad es poco conocida pero muy dañina para el SNC y periférico, la causa principal es la anemia perniciosa asociada a anticuerpos anti-FIT que afecta a las personas mayores de 60 años y excepcionalmente a menores de 30 años. Afecta los dos sexos de manera similar e inicia con deficiencia vitamínica que produce de manera temprana desmielinización de la médula espinal y en grado variable de los nervios periféricos, nervios ópticos y del mismo encéfalo causando apoptosis axonal. Tiene un curso clínico y anatomopatológico constante, progresivo y variado pero que es suficiente para la sospecha diagnóstica.

La deficiencia de Vit. B12 es común en nuestro medio y su etiología es multifactorial, sin embargo, el desarrollo de DCS es considerada una presentación atípica de la deficiencia vitamínica.

La deficiencia de Vit. B12 suele sospecharse en pacientes que presentan anemia megaloblástica pero en casos menos frecuentes de tan solo el 3% como el presente, sólo presentan macrocitosis sin datos de anemia inicial, por lo que el diagnóstico suele basarse en los síntomas presentes, que incluyen alteraciones neuropsiquiátricas que se manifiestan con un valor de Vit. B12 <100 pg/dL y sintomatología menos específica con un nivel <200 pg/dL lo que a su vez dificulta aún más el diagnóstico.

La paciente presentó macrocitosis pero no se estudió previamente en otras instalaciones de salud. En la evaluación clínica de su ingreso consideramos que las alteraciones cognitivas asociadas a neuropatía dolorosa periférica de las extremidades inferiores pudieran estar en relación con un problema sistémico, ya que el reporte de IRM de columna vertebral no evidenciaba alguna patología intramedular o de tipo degenerativo disco-ligamentario.

El abordaje diagnóstico inicial incluyó la realización de un panel viral y oncológico que fueron negativos; la VCN y la ENMG reportaron polineuropatía axonal desmielinizante sin compresión radicular. La presencia del componente desmielinizante hizo la sospecha diagnóstica de DCS por lo que se solicitó el nivel sérico de cobalamina, tiamina y perfil de hierro.

Aunque la cuantificación de los niveles de metabolitos de la cobalamina como el ácido metilmalónico (valores normales 0,08-0,056 µmol/L) y homocisteína (valores normales 3.7-13.9 mmol/L) con niveles elevados hacen el diagnóstico específico de deficiencia sérica de Vit. B12, no se solicitaron por su elevado costo y escasa disponibilidad en la mayoría de los laboratorios.

Las alteraciones clínicas que la DCS produce en el SNC y periférico, además, de lo ya descrito en la Tabla 1, pueden incluir extensión a extremidades superiores y el tronco; signo de Lhermitte, depresión, confusión y delirio. Si el diagnóstico se retrasa y no hay tratamiento, hay más deterioro y manifestaciones clínicas graves.

Manifestaciones Clínicas de Anemia Perniciosa Asociadas a Niveles del SNC Afectados

* Cordones posteriores: Disminución de ROT’s, parestesias, alteraciones de la sensibilidad profunda, ataxia (predominio cérvico-dorsal)
* Fascículos corticoespinales: Debilidad, espasticidad, aumento de ROT’S, Babinski (+)
* Fascículo espinotalámico: Alteraciones sensitivas dolorosas y de la temperatura local
* Nervios periféricos: Alteraciones en la sensibilidad superficial y profunda con disminución de ROT’ distales

Tabla 1: Síntomas de la Anemia Perniciosa de Acuerdo a Niveles del SNC Afectados.

ROT’s: Reflejos Osteotendinosos.

El diagnóstico temprano de la DCS puede no realizarse debido a la falta de paralelismo entre las manifestaciones neurológicas que preceden en meses o años un 30%-40% a las manifestaciones hematológicas. La evidencia de macrocitosis en la CH puede preceder a una anemia severa inicialmente asintomática debido a su lenta progresión, lo que permite un deterioro neurológico grave sin alteraciones hematológicas clínicas.

La paciente recibió bolos de corticosteroides y egresó con prednisona, pregabalina, citidina fosfato disódico, uridina y una aplicación semanal de hidroxicobalamina 10,000 mcg combinada con clorhidrato de Tiamina 100 mg y clorhidrato de Piridoxina 50 mg por 6 meses, posteriormente una aplicación mensual de por vida. Los controles de laboratorio al mes de su egreso mostraron corrección de la anemia (Hb 14.2 gr/dL normal), niveles séricos de Vit. B12 >6000 pg/dL, mioglobina 49.0 (normal), sin la sonda Foley.

Conclusión

La DCS es un condición neurológica que debe considerarse como una urgencia diagnóstica al ser identificada ya que esta puede condicionar gran deterioro funcional irreversible en los pacientes que la presentan.

Este caso también invita a los lectores a familiarizarse con la identidad nosológica ya que pese a ser fácilmente tratable, la frecuencia de aparición es muy baja o incluso puede que esta no sea altamente documentada por el desconocimiento de la DCS. Como en el caso de nuestra paciente que por meses solicitó atención médica en distintos niveles de atención donde le fueron solicitados numerosos estudios de laboratorio y gabinete sin identificar la razón de sus signos y síntomas.

Declaración de