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Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
29 marzo, 2021
17 agosto, 2015
Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
Resumen:
El Mieloma Múltiple es un tipo de cáncer que con frecuencia nos encontramos en nuestros Centros de Atención Primaria. Representa el 1% de todos los casos de cáncer y a menudo es precedido de la Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI). Tras el diagnóstico de un paciente en nuestro centro, repasamos el Mieloma Múltiple con más detalle desde la perspectiva de Atención Primaria: sus síntomas, clasificación, estadiaje, diagnóstico clínico, diagnóstico diferencial y el tratamiento correspondiente.
Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
Autores:
Miguens Uriel, Alejandro
López-Melús Marzo, María Teresa
Villamil Jarauta, Emma
Sánchez Jiménez, Luis Eduardo
García Paricio, Luis Miguel
Senra de la Fuente, Eva María
Médico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria. Máster Universitario en Iniciación a la Investigación en Medicina por la Universidad de Zaragoza.
Médico de Familia. Centro de Salud San José Norte, Zaragoza, España. Doctor en Medicina por la Universidad de Zaragoza. Médico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria. Tutor de residentes de Medicina Familiar y Comunitaria.
Médico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria.
4 Médico Urgencias Hospital General de Muro, Mallorca, España. Médico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria.
Residente Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud San Pablo, Zaragoza, España. Máster Universitario en Iniciación a la Investigación en Medicina por la Universidad de Zaragoza.
Residente Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud San José Norte, Zaragoza, España. Máster Universitario en Iniciación a la Investigación en Medicina por la Universidad de Zaragoza.
Palabras clave:
Mieloma Múltiple, Atención Primaria.
INTRODUCCIÓN
Es una neoplasia hematológica maligna que representa el 1% del total de cánceres y el 10% de los hematológicos, y forma parte de las Gammapatías monoclonales. En España hay diagnosticados unos 12000 casos.
Consiste en una proliferación atípica de células plasmáticas derivadas de los linfocitos B, que son productoras de inmunoglobulinas. Estas células se acumulan en la médula ósea y desplazan a las células normales, produciendo una proteína anormal o componente monoclonal (CM)
El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina monoclonal: IgG (50-60%), IgA (30%), IgM (2%), IgD (0.5%) y excepcionalmente IgE. El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se detectan solo en orina (Mieloma de Bence-Jones). En un 1% de los casos no se detecta proteína anormal en sangre ni en orina (mieloma no secretor).
Se diagnostican por la detección del CM en sangre o en orina, aunque no siempre es sinónimo de mieloma múltiple. De hecho, en la mayoría de los casos, el diagnóstico es de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), un trastorno benigno que no requiere tratamiento, solo seguimiento, ya que algunos casos pueden transformarse en un mieloma con el paso del tiempo.
El pronóstico es pobre. Depende de la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Algunos casos son muy agresivos, mientras que otros tardan años en progresar. Es potencialmente curable cuando se presenta como un plasmocitoma óseo solitario o como un plasmocitoma extramedular.
Es el cáncer con mayor tasa de supervivencia. Esta posibilidad ha aumentado con el trasplante de médula ósea. Con los nuevos tratamientos la supervivencia es de 10 a 15 años.
CASO CLÍNICO
Presentamos el caso de una mujer de 61 años, que acude a consulta en junio 2012 por dolor espontáneo en escápula izquierda de 5 días de evolución, sin sintomatología asociada, que aumentaba con inspiración profunda y con el decúbito. Al ser la exploración física normal salvo dolor a la palpación periescapular se le pauta ibuprofeno cada 8 horas, mejorando la sintomatología aunque sin llegar a ceder del todo.
2 meses más tarde, comienza con dolor, también espontáneo, en las 2 parrillas costales. En la radiografía realizada en urgencias aprecian un aumento de densidad en base derecha que interpretan como incipiente foco consolidativo, pautándole analgésicos y antibióticos.
Al acabar el antibiótico, acude de nuevo a consulta, comentando la persistencia del dolor intercostal, al que se ha añadido un empeoramiento de su coxartrosis habitual, que le hacía cojear.
Ante el tipo de dolor (severo y en varias zonas) y tratarse de una paciente poco frecuentadora, repasamos sus antecedentes: diabética en tratamiento con metformina, coxartrosis con importante empeoramiento en este último año (en control por traumatología) y banda monoclonal IgA lambda conocida y estable de 8 años de evolución (en controles anuales por hematología). Pedimos analítica urgente ante la posibilidad de evolución a mieloma múltiple apreciándose: VSG 120, doble banda en la zona beta-gamma, hemoglobina 11’1 g/dl, IgA 3060 mg/dl, Calcio 10’4 mg/dl.
Se le deriva a la consulta de hematología de modo urgente, quienes realizan rápidamente nueva analítica (con cadenas ligeras lambda libres de 215mg/dl y estudio proteico en orina negativo) y una gammagrafía ósea: dónde aparecen imágenes radiolúcidas en ambos húmeros y ambas escápulas, así como una clara lesión lítica hiperinsuflante en tercio medio de fémur derecho, más fractura de 7º arco costal izquierdo.
El análisis citológico y el inmunofenotipo del aspirado de Médula ósea confirman el diagnóstico.
Actualmente y tras buena respuesta al tratamiento de quimioterapia con bortezomib-dexametasona, se le ha hecho autotransplante, del que se recupera favorablemente.
CLÍNICA
Es más frecuente en hombres 2:1 y en la mayor parte de los casos aparecen entre los 50 y 75 años de edad, y se caracteriza por la aparición de uno o varios de los siguientes síntomas y signos:
Dolores óseos persistentes. Presentes en el 70-80% de las ocasiones, afectando por lo general a columna vertebral y huesos largos. Pueden deberse a la presencia de lesiones líticas (por activación de osteoclastos), osteopenia, plasmocitoma óseo o fracturas patológicas (generalmente de cuerpos vertebrales). Podemos encontrar lesiones líticas en calota craneal, que siendo típicas del mieloma múltiple, suelen ser indoloras.
Anemia: suele ser normocítica y normocrómica, y aparece en un 50% de los casos. Se corresponde a la reducción de una adecuada hematopoyesis debido a la expansión clonal de células plasmáticas en la médula ósea o ser secundaria a insuficiencia renal.
Leucopenia y/o trombopenia. Del mismo modo que se produce la anemia pero menos frecuente.
Hipercalcemia. Que puede variar desde ser asintomática a niveles de calcemia que puedan comprometer la vida del paciente.
Insuficiencia Renal. Suele ser multifactorial, y se presenta en un 30% de los casos. Como causa principal la Hipercalcemia, aunque contribuyen a ella la hiperuricemia, la deshidratación, el uso de nefrotóxicos (como los antiinflamatorios no esteroideos – AINEs), las infecciones intercurrentes y en gran medida el daño tubular mediado por cadenas ligeras, muy frecuente en los mielomas múltiples de Bence-Jones.
Infecciones. Aumento de la susceptibilidad a infecciones, generalmente bacterianas, por gérmenes encapsulados, motivada por la deficiencia humoral.
Síndrome constitucional. Un 20% de pacientes presenta pérdida de peso y astenia. No suele haber fiebre aislada, pero puede estar presente.
Síntomas neurológicos. Los problemas más comunes son la debilidad, confusión y fatiga debido a la hipercalcemia. Finalmente, puede haber dolor radicular, pérdida del control vesical e intestinal o el síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías (debido a la infiltración de los nervios periféricos por amiloide).
Otros. Dolor de cabeza, alteraciones visuales y retinopatía puede ser el resultado de hiperviscosidad de la sangre en función de las propiedades de la paraproteína. Además pueden aparecer vértigos, compromiso cardiovascular por expansión del volumen plasmático o coagulopatía.
TIPOS
Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI):
Proteína monoclonal sérica de < 3g/dl.
Infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10%.
No hay daños en otros órganos.
Mieloma quiescente (asintomático):
Proteína monoclonal sérica > 3g/dl y/o infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10%.
No hay daño en otros órganos.
Mieloma Múltiple sintomático:
Proteína monoclonal en suero y/o en la orina.
Infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% y/o presencia de plasmocitoma.
Hay daño orgánico relacionado con el mieloma múltiple.
Denominamos daño orgánico relacionado con el mieloma múltiple, a las siguientes alteraciones: anemia, hipercalcemia, lesiones osteolíticas, fracturas, insuficiencia renal, síndrome de hiperviscosidad, presencia de amiloidosis, más de dos infecciones bacterianas por año.
ESTADIAJE
La clasificación más común es la de Durie y Salmón que clasifica el mieloma en tres estadios:
Estadio I: engloba a pacientes con hemoglobina mayor de 10 g/dL, un calcio normal o < de 10.5 mg/dL, una IgG < 5 g/dL y IgA < 3 g/dL, una serie ósea normal (ninguna lesión o solo una lesión osteolítica) y proteinuria Bence Jones <4 g c/24 horas. Han de estar presentes todos los criterios.
Estadio II: engloba a los pacientes que no cumplen los criterios ni del Estadio I, ni del Estadio III; es decir, tienen lesiones óseas, pero tienen nada de lo demás y las lesiones no son muy avanzadas.
Estadio III: presentan anemia (hemoglobina < 8.5 g/dL), hipercalcemia (calcio sérico > 12 mg/dL), múltiples lesiones osteolíticos, IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL o Proteinuria BJ > 12 g c/24 horas. Basta con cumplir uno de los anteriores.
Cada uno de estos tres estadios se pueden sub-clasificar en A ó B en función de la función renal, si presenta una creatinina mayor de 2 mg será B, y si no será A.
Debido a su complejidad y a la no inclusión de la ß2 microglobulina, el sistema Durie-Salmon está siendo sustituido por el International Staging System (ISS).
El ISS se basa en dos parámetros: las concentraciones en suero de las proteínas albúmina y ß2 microglobulina. Las altas concentraciones en suero de ß2 microglobulina (ß2-M), una proteína que normalmente se suele encontrar en la superficie de las células, es un indicio fiable de que en el cuerpo hay gran número de células de mieloma.
Ver Tabla 1, al final del artículo
. Clasificación ISS.
En base a los hallazgos de citogenética al diagnóstico en el mieloma múltiple, se pueden establecer una serie de grupos de riesgo que nos darán una información del pronóstico de supervivencia del paciente.
DIAGNÓSTICO
Los pacientes con una alta sospecha de Mieloma Múltiple deben ser objeto de estudios hematológicos y de imagen para confirmar nuestra impresión diagnóstica.
Estudios a Realizar:
– Hemograma con frotis de sangre periférica y velocidad de sedimentación globular (VSG).
– Bioquímica sérica con creatinina, urea, calcio y fósforo. Proteínas totales y albúmina, ácido úrico, LDH, Fosfatasa alcalina. Beta-2-microglobulina, PCR.
– Inmunoelectroforesis en sangre con cuantificación del componente monoclonal y de las inmunoglobulinas.
– Inmunoelectroforesis en orina de 24 horas.
– Estudios radiológicos obligatorios: Serie ósea. TAC y/o RMN si fuera necesario (no son pruebas obligadas).
– ASPIRADO Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. Para estudiar las células (estudio citológico), y sus características que nos permitan diferenciar una célula plasmática normal de una célula plasmática maligna (inmunofenotipo), así como la realización de técnicas denominadas FISH (Hibridación in situ fluorescente) y citogenética (alteraciones a nivel genético) que son factores pronósticos (nos permiten determinar el cómo se va a comportar el mieloma múltiple).
La triada clásica del mieloma se caracteriza por:
Plasmocitosis medular > 10%;
Componente monoclonal > 30 g/L en suero y/o orina, y
Lesiones osteolíticas/Lesión de un órgano (Mieloma sintomático).
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Nos enfrentamos a la ardua tarea de discernir ante un amplio abanico de patologías, de un grupo de pacientes en un rango de edad de por si pluripatológico. En Atención Primaria se centrarían en: Anemias, Dolores óseos, Síndromes Paraneoplásicos, Hiperparatiroidismo e Insuficiencia Renal.
Si consideramos ante todo los signos y síntomas clínicos, serán los dolores óseos los de mayor incidencia/prevalencia. Sobre todo en el grupo de edad media de 65 años, ante cualquier dolor óseo espontaneo y severo, lo primordial será el descartar fracturas y aplastamientos. Si se evidenciara una lesión osteolítica deberemos descartar otros procesos neoplásicos metastásicos.
Ante los hallazgos de laboratorio, donde se evidencie una gammapatía monoclonal lo prioritario será diferenciar la Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) del Mieloma Múltiple. La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) se considera un precursor premaligno del mieloma múltiple, con una tasa de progresión del 1% al año, 10% a los 20 años y 30% a los 25 años. Una prevalencia en mayores de 50 años del 3% y en mayores de 70 años del 5%. Al aparecer en una edad avanzada, la tasa de progresión es baja, por lo que se realizan controles anuales sin requerir tratamiento alguno.
Como manifestaciones paraneoplásicas tenemos la anemia y la hipercalcemia. En los pacientes con mieloma múltiple, la anemia es normocítica-normocrómica. Se debe excluir deficiencias de hierro, ac. Fólico, vit. B12, sangrados gastrointestinales ocultos y complicaciones de enfermedades crónico degenerativas. A diferencia de la anemia, que usualmente es de causa multifactorial, la hipercalcemia es más evidente en procesos malignos como Cáncer pulmonar de células escamosas, Carcinoma renal, Neoplasia ovárica, Cáncer de mama y Linfoma. Además, se debe descartar ante la ausencia de lesiones óseas, un hiperparatiroidismo, mediante niveles de PTH en sangre.
La insuficiencia renal se presenta con cifras altas de creatinina en sangre > 2 mg/dl hasta en un 20% de los casos, asociado a albuminuria y filtrado glomerular < 40 l/min. En personas ancianas los cuadros de insuficiencia renal se deben a enfermedades crónico-degenerativas como la hipertensión arterial (HTA) y la Diabetes mellitus.
TRATAMIENTO
El tratamiento clásico del Mieloma Múltiple, durante más de 30 años, ha sido la combinación de quimioterapia Melfalán + Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de respuestas con un 5% de remisiones completas, y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 años. Con otras combinaciones de fármacos de quimioterapia, como esquemas tipo VAD (Vincristina + Adriamicina + Dexametasona) y otros regímenes con fármacos que se denominan alquilantes, se conseguían mejorar las respuestas y el porcentaje de remisiones completas, pero sin mejoría en la supervivencia global.
Lo que realmente supuso un cambio radical en el manejo terapéutico del Mieloma Múltiple en pacientes jóvenes, porque consiguió mejorar la supervivencia global, fue la incorporación de las altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores hematopoyéticos (TAPH-trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) al tratamiento de consolidación en pacientes con mieloma múltiple. Con dicha alternativa se conseguían unas respuestas altas (80%, con un 25-40% de remisiones completas) y con una supervivencia global de 5 años.
Con la incorporación de combinaciones de fármacos conocidos: Talidomida, Bortezomib y Lenalidomida; y los nuevos que han aparecido como, por ejemplo, la doxorrubicina liposomal, se ha conseguido aumentar de forma notable la respuesta y la supervivencia, siendo un campo en continuo avance e investigación.
La secuencia actual de tratamiento en el mieloma múltiple, en el tratamiento de primera línea debería incluir el tratamiento de inducción (con nuevas drogas) y consolidación (TAPH en pacientes jóvenes), y posteriormente tratamiento de mantenimiento (habitualmente con los nuevos fármacos). Posteriormente si se produce recaída, se deberá tratar la misma con un tratamiento de segunda línea.
A efectos prácticos, dentro del tratamiento trataremos las siguientes situaciones:
PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS: candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).
PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS: no candidatos a trasplante.
MANEJO DE LA INSUFICIENCIA RENAL.
MANEJO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA Y EL DOLOR.
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA.
A la hora de plantear el tratamiento inicial del paciente con mieloma múltiple sintomático el primer punto a considerar es si el paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) con acondicionamiento (tratamiento de quimioterapia previo a la infusión de progenitores hematopoyéticos) de Melfalán en dosis altas (200 mg/m2). Habitualmente, se consideran candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) los pacientes menores de 65 años sin comorbilidades severas y algunos de los de 65-70 años tras quimioterapia intensiva.
Pacientes candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
En estos pacientes se debe iniciar un TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN con quimioterapia que no comprometa la colecta de progenitores hematopoyéticos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).
Tras 3-4 ciclos de inducción se realizará la colecta de progenitores para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), mediante diversos tratamientos de movilización (una opción puede ser con esquema de Ciclofosfamida, que es un fármaco de quimioterapia, y factores estimulantes de colonias GSCF) con objetivo de colectar los precursores hematopoyéticos que se liberan a sangre (al menos 2 x106 células CD34+/kg). Tras la colecta, en función de la respuesta obtenida durante la fase de inducción, el paciente puede recibir 1-2 ciclos adicionales antes de realizar el tratamiento de quimioterapia a altas dosis y posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).
A pesar de realizar esta estrategia de tratamiento, en la mayoría de los pacientes persiste enfermedad detectable (no se elimina completamente) después del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). De esta forma, en la mayoría de pacientes se plantea la posibilidad de realizar alguna forma de tratamiento de mantenimiento post-TAPH. Se han utilizado distintos tratamientos de mantenimiento: esteroides, interferón y más recientemente Talidomida, Bortezomib o con Lenalidomida, este último fármaco con resultados excelentes además de ofrecer comodidad al paciente dado que su administración es por vía oral. Los resultados del uso de los nuevos fármacos en el tratamiento de inducción en pacientes candidatos a trasplante, se basa en los resultados de los ensayos clínicos realizados que han demostrado su eficacia con un excelente perfil de toxicidad.
Ver Imagen 1, al final del artículo
. Algoritmo resumen de tratamiento.
En los pacientes más jóvenes (menores de 50-55 años) cabe la posibilidad de plantearse realizar un trasplante alogénico de intensidad reducida (Mini-Alo) de un donante compatible, que ha emergido en los últimos años como alternativa con opciones de curación del mieloma múltiple, con menor toxicidad que el trasplante alogénico convencional. Sin embargo, debe realizarse en pacientes muy seleccionados y preferiblemente dentro de ensayos clínicos.
CONCLUSIONES APLICADAS A LA ATENCIÓN PRIMARIA
La importancia de una buena anamnesis clínica, exploración y repaso de los antecedentes clínicos para poder orientar un diagnóstico.
Realizar seguimiento analítico y clínico a los pacientes con antecedentes de gammapatía monoclonal de pronóstico incierto.
Prestar una atención especial a los dolores articulares severos, erráticos, y/o multirregionales, en especial a edades avanzadas.
Tablas – Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
Tablas – Mieloma múltiple en Atención Primaria. A propósito de un caso
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