RESUMEN
Introducción Los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico han supuesto una revolución en el tratamiento de varios procesos neoplásicos en estadio avanzado. Sin embargo, se han descrito numerosas complicaciones neurológicas, entre las que se encuentran polineuropatías, crisis epilépticas, radiculitis y miastenia grave. Caso clínico Varón de 65 años con adenocarcinoma de pulmón en estadio IV en tratamiento con avelumab que desarrolla una miastenia grave ocular seropositiva, con buena respuesta a la piridostigmina y retirada de la medicación. Conclusiones El mecanismo exacto por el cual el avelumab induce una miastenia grave aún se desconoce, y probablemente existe un proceso fisiopatológico diferente al de la miastenia grave idiopática. Un dato importante es la variabilidad en cuanto al tiempo de aparición de la miastenia grave después de iniciar el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los casos descritos comenzó con una forma de miastenia grave generalizada con afectación bulbar que posteriormente desarrolló oftalmoparesia y ptosis palpebral fluctuante. Este caso, así como la revisión de la bibliografía, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con avelumab en la práctica clínica y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.
Palabras claveAtezolizumabAvelumabDurvalumabIpilimumabMiastenia graveNivolumabPembrolizumab CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO

Introducción
En los últimos años hemos presenciado una revolución en los tratamientos para varios tipos de procesos neoplásicos con la aparición de un importante número de fármacos inmunoterápicos. En este caso hablamos de los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) que estimulan una respuesta inmune antitumoral: nivolumab y pembrolizumab (anti-PD1 programmed death-1 receptor); atezolizumab, avelumab y durvalumab (anti-PD-L1 programmed death-ligand 1); e ipilimumab (anti-CTL4 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Las indicaciones aprobadas son neoplasias de pulmón y mama, y melanoma en estadios avanzados. En concreto, el avelumab se ha aprobado recientemente para el cáncer metastásico de células de Mer­kel, para el carcinoma urotelial y, fuera de indicación, para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado o metastásico [1-3].
Por su mecanismo de acción al impedir la inhibición de los linfocitos T, persistiendo por tanto su actividad, se han descrito multitud de efectos secundarios de tipo autoinmunitario moderados a graves que afectan a múltiples órganos, usualmente entre la 6.ª y la 12.ª semanas de tratamiento, en el 10-16% de casos tratados con anti-PD1, el 10-42% con anti-CTLA4 y hasta el 55% en el caso de combinación de nivolumab e ipilimumab. Los efectos adversos neurológicos moderados-graves constituyen menos del 1% de los casos en los ensayos clínicos [2].
Se describe un caso de miastenia grave ocular seropositiva en un paciente con adenocarcinoma de pulmón en tratamiento con avelumab, que hasta la fecha es el primer caso descrito en la bibliografía [1].
Caso clínico
Varón de 65 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón positivo para PDL1, ALK y EGFR negativo, estadio IVA. Tras cinco semanas de tratamiento con avelumab, acude a urgencias con un cuadro de siete días de evolución de diplopía binocular, oblicua, fluctuante, con empeoramiento vespertino, ptosis palpebral derecha con signo de Cogan y de cortina positivos, fatiga y disnea. Muestra astenia y debilidad generalizada. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo es de 1.800 mL aproximadamente. La neuroimagen es normal. Presenta an­ticuerpos antirreceptor de acetilcolina (anti-AChR) 113,22 nmol/L. La tomografía axial computarizada de control de tórax muestra estabilidad del proceso oncológico. El estudio neurofisiológico realizado al cabo de unos 36 días de la primera consulta con electroneurograma y electromiograma con estimulación repetitiva fue normal. Se ha diagnosticado miastenia grave seropositiva de grado IIA de Osserman, con afectación ocular predominante. Cinco meses después, en tratamiento con bromuro de piridostigmina 60 mg dos veces al día, mantiene buen control sintomático. El tratamiento con avelumab se ha suspendido.

Discusión
La miastenia grave es una patología neuromuscular autoinmune con afectación de la unión neuromuscular. Más del 90% de los casos de miastenia grave generalizada presentan anticuerpos anti-AChR, que son menos frecuentes (50% aproximadamente) en casos de miastenia grave con afectación ocular. Otros anticuerpos son los antitirosincinasa musculo­específicos (anti-MuSK), que están presentes en menor porcentaje de casos, sobre todo en los casos con anti-AChR negativos. Otros anticuerpos descritos, cuya patogenicidad aún está en estudio, son antiagrina y anti-LRP4. Se desconoce el mecanismo exacto por el que se induce la miastenia grave, aunque se piensa que los linfocitos T citotóxicos se unen al receptor de acetilcolina y promueven la producción de anticuerpos [4].
Se han descrito varios casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, con una frecuencia aproximada de 0,1-0,2%, la mayoría de ellos (70%) con anti-AChR positivos [2]. Concretamente, en un estudio realizado en Japón con 10.277 pacientes tratados con nivolumab, hubo 12 casos de miastenia grave (0,12%) [5]. El cuadro inicial en la mayoría de los casos aparece después del segundo o tercer ciclo de tratamiento, es decir, al cabo de 2-3 semanas de media, aunque puede ser bastante variable.
Hemos realizado una revisión de todos los casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, que se resumen en la tabla [6-30]. Según la búsqueda, no se han encontrado casos de miastenia grave descritos con el uso de avelumab ni atezolizumab.

Tabla. Resumen de casos descritos en la bibliografía.

Tumor y estadio

Edad/Sexo

Diagnóstico

Dosis

Anticuerpos

Estimulación repetitiva a 3 Hz

Tratamiento

Evolución

Ref.

Nivolumab

Melanoma IV

79/varón

Miastenia ocular y bulbar reagudizada

> 2.º ciclo

Anti-AChR 20 nmol/L

Patológica

PG y CT

Mejoría

[6]

Pulmón no microcítico IV

65/varón

Miastenia ocular

> 2.º ciclo

Negativos

Patológica

PG

Mejoría

[7]

Melanoma IV

80/varón

Crisis miasténica + miositis + miocarditis

> 2.ª semana 1.ª dosis

Anti-AChR 28 nmol/L

Normal

CT, PG, Ig, PF

Mejoría

[8]

Carcinoma de células escamosas de la vejiga

75/varón

Crisis miasténica
			bulbar

> 2.ª dosis

Anti-AChR 2,28 nmol/L

Patológica

PG e Ig

Fallecimiento

[9]

Pulmón no microcítico IV

76/mujer

MG generalizada leve ? crisis miasténica

> 2.º ciclo

Anti-AChR 1,5 nmol/L

No comunicada

Ig + PF

Mejoría

[10]

Melanoma IV

81/mujer

Crisis miasténica

> 1.er ciclo

Anti-AChR 12,4 nmol/L

Normal

Ig

Fallecimiento

[11]

Pulmón no microcítico IIIB

65/varón

MG generalizada + miositis ? crisis miasténica

> 3.er ciclo

Negativos

Normal

CT + PG + PF

Fallecimiento

[12]

Recidiva de colon

74/mujer

MG generalizada
			+ miositis

> 2.º ciclo

Anti-AChR 28 nmol/L

No comunicada

CT + Ig + PF

Mejoría

[13]

Carcinoma primario neuroendocrino
			de la tráquea

62/varón

MG ocular + polimiositis

> 2.º ciclo

Anti-AChR 0,06 nmol/L, anti-MuSK 0,02 nmol/L

No comunicada

CT

Mejoría

[14]

Carcinoma de
			células escamosas de cabeza y cuello

75/varón

MG generalizada
			+ miositis

> 2.º ciclo

Anti-AChR 22,4 nmol/L

No comunicada

CT + PG

Fallecimiento por complicaciones

[15]

Carcinoma renal

73/varón

MG generalizada

> 2.º ciclo

Anti-AChR 8,7 nmol/L

No comunicada

Ig + CT + PG

Mejoría

[16]

Pulmón no microcítico IV

69/mujer

MG ocular +
			miocarditis

> 3.er ciclo

No descritos

No comunicada

CT

Mejoría y marcapasos

[17]

Pulmón no microcítico IV

68/varón

Reagudización de MG ocular preexistente

1.er mes

Anti-AChR 0,28 nmol/L

No comunicada

PG + CT + PF

Fallecimiento por complicaciones

[18]

Adenocarcinoma
			de pulmón IV

81/varón

MG ocular

> 3.er ciclo

Anti-AChR 0,4 nmol/L

Patológica

CT

Mejoría

[19]

Nivolumab + ipilimumab

Pulmón
			microcítico

70/varón

MG ocular ?
			crisis miasténica

Anti-AChR 1,64 nmol/L

Patológica

CT + PF + Ig

Fallecimiento

[20]

Pulmón no microcítico

57/varón

MG generalizada con síntomas bulbares + miositis + PNP

1.er ciclo de ipilimumab y 2.º ciclo de nivolumab

Anti-AChR 0,7 nmol/L

PNP sensitivomo-tora axonal, mio-
			patía, EMG de fi-
			bra fina patológica

CT + PG

Mejoría de MG, fallecimiento por neumonía nosocomial

[21]

Ipilimumab

Melanoma IV

70/mujer

MG generalizada
			+ miopatía

> 2.ª dosis

Anti-AChR 2,09 nmol/L

Patológico + miopatía en EMG

CT + PF + Ig

Estabilidad clínica

[22]

Melanoma IV

71/varón

Reagudización de MG generalizada preexistente

1.er mes

No descritos

No comunicada

PG + AZA
			+ Ig + PF

Mejoría

[23]

Melanoma IV

74/varón

MG generalizada

> 3.ª dosis

Negativos

Patológico

CT + PG

Mejoría

[24]

Melanoma IV

69/mujer

MG ocular y bulbar

> 3.ª dosis

Anti-AChR 1,9 nmol/L

Patológico

CT + PG

Mejoría

[25]

Pembrolizumab

Melanoma IV

80/varón

MG ocular

> 4.º ciclo

Negativos

No comunicada

CT

Mejoría

[26]

Melanoma IV

86/mujer

MG ocular y bulbar

> 2.º ciclo

Negativos

Normal

CT

Mejoría

Carcinoma de
			células escamosas
			en la tiroides IV

34/mujer

MG ocular y bulbar

> 4.º ciclo

Anti-AChR 0,86 nmol/L

Normal + miopatía en EMG

Ig + PF + CT

Mejoría

[27]

Melanoma IV

69/mujer

MG generalizada

> 3.er ciclo

Negativos

No comunicada

CT + PG + PF

Fallecimiento

Referenciado en [27]

Melanoma IV

75/ varón

Exacerbación de MG generalizada previa

> 5.ª semana

–

No comunicada

Ig + CT

Mejoría

Melanoma IV

59/mujer

Exacerbación de MG generalizada previa

> 3.er ciclo

Negativos

Patológica

PF + Ig + CT

Mejoría

Melanoma IV

71/mujer

MG generalizada

> 4.ª dosis

Negativos

Patológica

PG + CT

Mejoría

Melanoma IV

63/varón

MG generalizada
			+ miopatía

2.ª semana

Anti-AChR positivos

No comunicada

Ig + PF + CT

Fallecimiento

Melanoma IV

85/mujer

MG ocular

> 2.º ciclo

Negativos

No comunicada

Ig + CT

Mejoría

Melanoma IV

73/varón

MG ocular

3.ª semana

Anti-AChR 6,4 nmol/L

No comunicada

Ig + CT

Mejoría

[28]

Melanoma IV

84/varón

MG generalizada bulbar

3.er mes

Anti-AChR 0,05 nmol/L

No comunicada

Ig + PF + CT

Fallecimiento

[29]

Durvalumab + tremelimumab

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Desconocido

[30]

Avelumab

Adenocarcinoma
			de pulmón IV

65/varón

MG ocular

> 2.º ciclo

Anti-AChR 113,22 nmol/L

Normal

PG

Mejoría

Este
			caso

Anti-AChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; AZA: azatioprina; CT: corticoides; EMG: electromiografía; Ig: inmunoglobulinas; MG: miastenia grave; PF: plasmaféresis; PG: piridostigmina, PNP: polineuropatía.

Respecto al nivolumab, hemos encontrado en la bibliografía 14 casos, 10 varones, con una edad media de 75,21 años, con diferentes tipos de cáncer en estadios avanzados. Prácticamente todos comenzaron los síntomas después de la segunda dosis de tratamiento con nivolumab, 10 de ellos de anticuerpos anti-AChR positivos (un paciente con miastenia grave preexistente). Excepto cinco pacientes que presentaban miastenia grave ocular, el resto presentó una miastenia grave generalizada, cinco con miosistis asociada. Hubo tres fallecimientos por la miastenia grave y otros dos por complicaciones relacionadas con el proceso oncológico. En general, fueron cuadros leves, que respondieron bien al tratamiento con corticoides, piridostigmina e inmunoglobulinas o plasmaféresis en aquellos pacientes más graves.
Por otra parte, hay dos casos descritos de miastenia grave en pacientes con tratamiento con nivolumab más ipilimumab, con cáncer de pulmón microcítico y no microcítico; ambos desarrollaron miastenia grave con síntomas bulbares que llevaron al fallecimiento de uno de ellos, mientras que el otro tuvo mejoría a pesar de que al final falleció por una neumonía. Ambos eran seropositivos.
Se han descrito al menos cuatro casos de miastenia grave con ipilimumab, pacientes con melanoma en estadio IV, de perfil similar a los casos descritos con nivolumab.
En cuanto al pembrolizumab, ha sido el segundo ICI con el que más casos se han descrito en la bibliografía: 11, de los cuales seis eran mujeres, con una edad media de 70,81 años, con melanoma en estadio IV en 10 de ellos. Dos de estos casos habían sido exacerbación de una miastenia grave previa, perfil muy similar a los casos de miastenia grave descritos en los pacientes con nivolumab.
Si realizamos una comparativa clínica entre los casos con ipilimumab (donde se actúa sobre los linfocitos T, anti-CTLA4) y los casos con el resto de los tratamientos (anti-PD-L1 receptor y ligando), vemos que los pacientes con ipilimumab tienen cuadros generalizados, pero con buen pronóstico, y dos de ellos con anticuerpos positivos; por otra parte, de los 25 pacientes con los otros tratamientos (avelumab, nivolumab y pembrolizumab), el 32% (n = 8) desarrolló miastenia grave ocular, el 64% (n = 16) tuvo anticuerpos positivos y el 32% (n = 8) falleció. En ambos grupos, la miastenia grave comenzó de media después del segundo ciclo, con un escaso número de pacientes para sacar conclusiones fiables, aunque parece ser que los casos con ipilimumab son de mejor pronóstico.
Mención aparte merecen los pacientes tratados con ipilimumab y nivolumab, ambos cuadros graves de inicio precoz, como se ha descrito.
Hay casos donde varias complicaciones neurológicas de naturaleza inmunitaria coexisten, como el de Chen et al [21], un paciente tratado con ipilimumab más nivolumab que presentó miositis, miastenia grave y polineuropatía, así como otros descritos donde coexistieron miastenia grave y miositis, sobre todo con nivolumab (n = 5).
Es destacable que la mayoría de casos de miastenia grave descritos presenta anticuerpos anti-AChR positivos (n = 20; 62,5%), prácticamente la mayoría con sintomatología ocular asociada a bulbar, por lo que la inmunorreactividad de estos anticuerpos podría indicar un curso más agresivo.
Si atendemos a las pruebas neurofisiológicas, la estimulación repetitiva a 3 Hz mostraba signos de decremento de diferente intensidad en nueve de los casos, tres de ellos con datos asociados de miopatía de probable origen inflamatorio, aunque en la mayoría de los casos publicados no se comenta (n = 15).
Por lo que respecta a la respuesta terapéutica a los corticoides e inmunoglobulinas, ésta es variable en los casos descritos, y en ocasiones es nula, mientras que en otras, con la simple retirada del ICI y la piridostigmina, existe mejoría del cuadro, en este caso con anticuerpos negativos, lo que sugiere que también la ausencia de inmunorreactividad anti-AChR podría ser un factor pronóstico positivo.
Por último, ninguno de los casos revisados mostraba una patología tímica en su presentación, incluido el nuestro, sometido en numerosas ocasiones a tomografía axial computarizada de tórax por su patología oncológica.
Los ICI están de forma reciente establecidos para los casos de cáncer de pulmón y melanoma en estadios avanzados, entre otros tipos de neoplasias. Es necesario que tanto neurólogos como oncólogos conozcan las complicaciones con este tipo de tratamiento para una mejor selección de pacientes y un mejor tratamiento.
Nuestro caso, así como la revisión de la bibliografía previa, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con ICI en la práctica clínica, y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.

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