Presentamos el caso índice de una mujer de 22 años con la siguiente anamnesis:

Antecedentes familiares:
- Hermano con diabetes mellitus (DM) 1B diagnosticado a los 5 años de edad.
- Padre con DM 2 diagnosticado a los 55 años, sin sobrepeso al debut, con buen control metabólico actual (HbA1c 6.7%), sin lesiones de órgano diana (LOD), en tratamiento con metformina 850 mg 1 comprimido al día. Resto de rama paterna: abuelo y abuela del probandus con DM, esta última con debut antes de los 40 años, insulinizada y con amputación de MMII. Dos primos hermanos del probandus con DM diagnosticada antes de los 30 años de edad, ambos sin sobrepeso e insulinizados.
- Madre con DM 2 diagnosticada a los 50 años, con sobrepeso al debut, con buen control metabólico actual (HbA1c 6.9%), en tratamiento con repaglinida 500 μg 4 comprimidos al día. Resto de rama materna: abuelo del probandus con DM. Cuatro tíos y una tía con DM diagnosticada antes de los 40 años, uno de ellos insulinizado.

Antecedentes personales:
- Sin reacciones adversas a medicamentos ó hábitos tóxicos.
- Sin actividad laboral.
- Sobrepeso grado I, sedentarismo y baja adhesión a dieta Mediterránea.
- Sin antecedentes pediátricos de interés ni historia ginecológica relevante.
- Previamente estudiada en Endocrinología por una discordancia en tests de función tiroidea (TSH 1.3-5.1 μU/ml [0.12-5.0] para T4L 0.87-0.94 mg/dl [0.8-1.8]) y un incidentaloma hipofisario.
- Sin otras comorbilidades reseñables ó tratamiento habitual.

Enfermedad actual:
la paciente consulta derivada desde Urgencias refiriendo glucemias capilares > 200 mg/dl sin semiología cardinal. A la exploración, BMT 118 mg/dl, IMC 26.5 Kg/ m2 y ausencia de signos de insulinresistencia. Analíticamente, glucemias basales alteradas (109-101-117-105 mg/dl) desde hacía 12 meses, HbA1c 6.8%, colesterol total 223 mg/dl [80-200], triacilglicéridos 201 mg/dl [50-150] y resto de parámetros habituales dentro de la normalidad.

Evolución:
ampliamos estudio con HOMA-IR 3.4 [0.0-4.0], HLA, sin alelos de riesgo para diabetes mellitus autoinmune y anticuerpos anti-pancreáticos (GAD-65 e IA2) negativos. Con restricción de grasas saturadas en la dieta y de hidratos de carbono de elevado índice glucémico se consiguió un control hidrocarbonado excelente (HbA1c 6.1%) sin necesidad de fármacos, manteniendo la dislipemia. Dada la alta sospecha de diabetes MODY por la edad de debut, agregación familiar y atipicidad de su hermano, se solicitó un estudio genético mediante MLPA de los loci asociados con diabetes MODY (ABCC8, GCK, HNF1A, HNF1B, INS y KCNJ11), que mostró una única mutación en heterocigosis en KCNJ11, consistente en la sustitución de guanina por adenina a +481 pb (c.481G>A), con cambio de alanina por treonina en posición 161 (p.A161T). El análisis de predicción in silico de esta mutación mediante las herramientas informáticas SIFT, PolyPhen, MutationTeaser, PROVEAN human genomevariants, LTR, SVM, FATHMM y GERP++ score mostró que el cambio era probablemente patogénico. Aunque este gen había sido previamente identificado como causante de MODY13, se trataba de una mutación diferente a la entonces descrita (Glu227Lys).
Tras confirmar el diagnóstico de sospecha, procedimos a revalorar el caso de su hermano de 34 años:

Antecedentes personales:
- Sin reacciones adversas a medicamentos ó hábitos tóxicos.
- Sin actividad laboral. Independiente para actividades básicas.
- Normopeso. Estilo de vida activo.
- Retraso psicomotor leve con parkinsonismo, sin diagnóstico definitivo. Sin otros antecedentes pediátricos de interés.
- DM 1 diagnosticada a los 13 años de edad (no encontramos estudio de autoanticuerpos en el archivo histórico), con aceptable control habitual (7.5%), sin complicaciones conocidas realizando un adecuado cribaje, sin hipoglucemias de nivel 2, con un estilo de vida activo y necesidades insulínicas de 0,38 UI/Kg/día. Nunca había presentado cetoacidosis diabética durante 18 años de evolución.
- Tratamiento habitual: insulina Levemir 12-0-10 UI, Novorapid 3 UI en almuerzo.

Evolución:
ampliamos estudio con HOMA-IR 0.3 [0.0-4.0], péptido C 0.34 ng/ml, HbA1c 7.4%, glucosuria 150 mg/dl para glucemia plasmática 138 mg/dl en ayuna, colesterol LDL 148 mg/dl, colesterol HDL 50 mg/dl, triacilglicéridos 118 mg/dl [50-150] con resto de parámetros habituales dentro de la normalidad. Dada la sospecha dirigida, el estudio genético solicitado en esta ocasión fue una secuenciación por Sanger del gen KCNJ11, mostrando la misma mutación: sustitución de guanina por adenina en posición 481 (c.481G>A), con cambio de alanina por treonina en posición 161 (p.A161T). Nuevamente, los estudios in silico predecían que la mutación era patológica con un 99% de probabilidad. Tras confirmarse el diagnóstico, se inició una desescalada progresiva de la insulinización con introducción paulatina de una sulfonilurea, sin haber desarrollado efectos adversos y presentando actualmente un buen control metabólico (HbA1c 6.8%) sin hipoglucemias con gliclazida 30 mg 1,5 comprimidos de liberación modificada al día.