RESUMEN
La brucelosis es una infección zoonótica producida por las bacterias del género Brucella. Constituye la zoonosis bacteriana más frecuente a nivel mundial. Los principales factores de riesgo asociados a la enfermedad son el consumo de productos lácteos no pasteurizados y pertenecer a grupos ocupacionales en constante contacto con ganado. La infección es causada por una bacteria intracelular facultativa; existen cinco especies que actúan como patógenos para el humano. Su clínica suele ser inespecífica por lo cual es fundamental conocer los antecedentes del paciente para guiar la sospecha clínica. El tratamiento es basado en terapia antibiótica oral o parenteral con lo cual la mortalidad es baja, sin embargo con alguna frecuencia se presenta falla terapéutica o recaídas en algunos pacientes.
Palabras Clave
Brucelosis, Brucella, Bacterias Aerobias Gramnegativas, Zoonosis, Fiebre, Infecciones Bacterianas
Summary
Brucellosis is a zoonotic infection caused by bacteria from the genus Brucella. It is the most frequent zoonosis globally. The main risk factors associated with the disease are consumption of unpasteurized dairy products and occupational groups working with cattle. The infection is caused by facultative intracellular bacteria; there are five species that are pathogenic for humans. The clinical features tend to be non-specific; for this reason the patient’s background is key to raising clinical suspicion. Treatment is based on oral or parenteral antibiotics which grant a low mortality to the disease although therapeutic failures and relapse still occur.
Keywords
Brucellosis, Brucella, Gram-Negative Aerobic Bacteria, Zoonoses, Fever, Bacterial Infections
Introducción
La Brucelosis es una enfermedad de gran antigüedad; se han encontrado datos de enfermedad compatible con brucelosis en restos óseos hallados en Egipto que datan de 750 a.C. En 1877 David Bruce aisló la bacteria
Micrococcus melitensis
del bazo de un soldado inglés con una enfermedad febril conocida en ese momento como Fiebre de Malta.  En 1897 se logra aislar la bacteria que originaba la enfermedad de Bang, nombrada en ese entonces como
Bacillus abortus
, causante de abortos en ganado y hasta 1905 se demostró su naturaleza zoonótica al aislarla a partir de leche de cabra. Posteriormente Alice Evans, pionera en la microbiología, confirmó en sus estudios sobre bacterias patogénicas en productos lácteos la relación entre la Fiebre de Malta y la Enfermedad de Bang y se renombró el género Brucella en honor a David Bruce (1, 2).
Con los años se han logrado grandes avances en el control de la transmisión de esta enfermedad e inclusive se ha logrado su erradicación en países como Australia y Canadá (2). Sin embargo, en países en vías de desarrollo donde la actividad agropecuaria es importante sigue teniendo alta incidencia y significando costos para los sistemas de salud.
En esta revisión partimos de un caso clínico de una enfermedad poco frecuente en nuestro medio hacia una revisión de la literatura con el fin de enfatizar la importancia de la detección temprana y tratamiento oportuno de esta enfermedad.
Método
Se realizó un resumen del expediente clínico del paciente con los datos más relevantes para esta revisión. Además se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed así como de otras publicaciones del tema con especial énfasis a aquellas que hicieran alusión a la enfermedad en el contexto latinoamericano.
Revisión del tema
Definición y Epidemiología
La brucelosis es una infección zoonótica producida por las bacterias del género
Brucella
. Es la zoonosis bacteriana más frecuente en el mundo, con más de medio millón de casos nuevos alrededor del mundo diagnosticados anualmente (3, 4, 5).
La distribución geográfica de esta enfermedad cambia constantemente con la aparición de nuevos focos de infección asociados a factores socioeconómicos, políticos y al aumento en los viajes internacionales. Se estima una incidencia entre 0,03 a 160 por 100000 habitantes sin embargo a pesar de ser una enfermedad de notificación obligatoria en la mayor parte del mundo el sub diagnóstico y consecuente subregistro es muy alto por lo cual se cree que la incidencia es mayor (1).
En américa central la brucelosis animal es frecuente sin embargo la brucelosis humana no se considera endémica; en el resto de latinoamérica los países con mayor incidencia son México, Argentina y Perú (6). La mortalidad en humanos es menor a 5% sin embargo tiene gran impacto económico y social en países con alta incidencia debido a los costos de su diagnóstico y tratamiento y las secuelas que produce (7).
Se conocen nueve especies de
Brucella
de las cuales cinco pueden infectar humanos, siendo la más patogénica
B. melitensis
(1). Las diferentes especies de
Brucella
tienen predilección por algunos hospederos, entre ellos caprinos, ganado vacuno, cerdos, perros y ovinos; la identificación de nuevas especies, hospederos y reservorios continúa en aumento (2).
Fisiopatología
La transmisión de la brucelosis al ser humano se puede producir de distintas formas: por medio del contacto directo con animales o restos de animales infectados con la piel humana con lesiones, conjuntiva o mucosa respiratoria, vía entérica por el consumo de alimentos no pasteurizados o incluso por medio de la inhalación de partículas aerosolizadas (8,9).
Una vez que la bacteria entra al cuerpo humano y llega a los nódulos linfáticos por medio de los linfocitos, entra a la circulación y deja siembras infecciosas en distintos órganos, con especial tropismo por el sistema reticuloendotelial, tejido trofoblástico y pulmonar (4, 10).
El patógeno,
Brucella spp.
, son bacterias intracelulares facultativas que tienen la capacidad de reproducirse en las células fagocíticas de los seres humanos y que carecen de los factores de virulencia clásicos tales como producción de toxinas o la presencia de fimbrias o cápsula, por lo que se sabe que ejercen efectos inmunomoduladores que les permiten evitar el ataque del sistema inmune humano (3, 4).
Entre los mecanismos de evasión del sistema inmune propuestos se ha descubierto que cepas de estas bacterias cuentan con lipopolisacáridos no endotóxicos que bloquean el desarrollo de respuesta inmune innata y específica durante las fases iniciales de la infección, produciendo una alteración en las células presentadoras de antígenos e inhibición de vías celulares que promueven la apoptosis y la destrucción celular, por lo que protegen al patógeno y a la célula infectada del ataque del sistema inmune y la muerte celular programada (3).
Cuando la bacteria se encuentra dentro de un fagocito es capaz de formar vacuolas especiales conocidas como vacuolas contenedoras de
Brucella
. Con el tiempo, estas vacuolas pueden transformarse en un compartimiento aparte en donde existen cambios en el microambiente celular, así como una limitación de nutrientes, que causan una adaptación en el organismo patógeno hacía un metabolismo más catabólico y de menor consumo de oxígeno. Si durante el curso de la infección el proceso adaptativo es adecuado, la bacteria recupera gradualmente la expresión de procesos metabólicos que permiten la replicación y translocación celular (10).
Clínica
El período de incubación es de una a tres semanas, sin embargo pueden pasar meses antes de que el paciente presente síntomas. La infección por
B. melitensis
suele ser de presentación aguda mientras que las demás especies suelen ocasionar enfermedad de presentación subaguda (1).
De acuerdo a una revisión sistemática y metaanálisis realizada en el 2012, las manifestaciones clínicas que puede tener la brucelosis son variadas y se prestan para realizar diagnóstico diferencial amplio. Entre las más frecuentes se encuentran: fiebre (78% de los casos), malestar general (71%), artralgias (65%), sudoración (54%), mialgias (47%), dolor de espalda (45%), escalofríos (45%), fatiga (39%), hepatomegalia (37%), esplenomegalia (36%), cefalea (35%) y linfadenopatías (10%) (5).
De no administrarse tratamiento temprano, las complicaciones son frecuentes por el compromiso multiorgánico que produce la enfermedad. Algunas complicaciones son encefalitis, meningitis, espondilitis, artritis, endocarditis, orquitis, prostatitis y en mujeres embarazadas abortos del primer y segundo trimestre. De estas complicaciones la endocarditis es la más grave siendo causal del 80% de las muertes por brucelosis (1).
Diagnóstico
La clave para el diagnóstico de esta enfermedad se basa en la historia clínica completa tomando en cuenta datos epidemiológicos, historia de viajes recientes, consumo de alimentos no pasteurizados y contacto con animales o restos de animales que pudiesen haber estado enfermos (3, 4).
El gold standard para el diagnóstico de la brucelosis es el aislamiento de la bacteria en algún método de cultivo. En hemocultivo el diagnóstico se logra principalmente por el método de lisis por centrifugación, que en fase aguda tiene una sensibilidad superior al 90% y en fase crónica una sensibilidad de aproximadamente 70%. El mielocultivo y cultivo de secreciones también son métodos válidos para el diagnóstico de esta infección (3, 4, 11).
En la ausencia de cultivos, se puede diagnosticar esta enfermedad por medio de pruebas séricas (11, 12). Se dividen este tipo de pruebas en dos categorías: las que están basadas en la producción de anticuerpos contra los lipopolisacáridos y las que están basadas en la producción de anticuerpos contra otros antígenos bacterianos(4) .
Algunas de las pruebas utilizadas para el diagnóstico de la Brucelosis son la Rosa de Bengala, la prueba de aglutinación sérica, prueba de antiglobulina o test de Coombs, la prueba de fijación del complemento y la prueba de inmunocaptura (3, 11, 12). La respuesta de anticuerpos puede prolongarse, lo que puede complicar la interpretación de los ensayos serológicos en individuos que hayan vivido por mucho tiempo en áreas endémicas de brucelosis (13).
Actualmente hay un auge en el uso de las pruebas de detección molecular por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y ELISA, dada la sensibilidad superior a las pruebas convencionales, se ha demostrado una sensibilidad de 94,6% y especificidad del 96,5% con la combinación de ambos estudios PCR/ELISA, además de la capacidad de ser realizada a partir de prácticamente cualquier tejido del cuerpo. Incluso, se ha documentado el uso de este método para medir la eficacia del tratamiento y la aparición de recaídas de la infección. La limitación principal es que aún no existe estandarización de este método en los diferentes laboratorios clínicos (4, 10, 14).
En Brucelosis con complicaciones focales, los estudios de imagen pueden brindar confirmación anatómica y topográfica de lesiones sospechosas que permite planear adecuadamente el manejo médico y quirúrgico. La tomografía (con estudios de ventilación/perfusión) y la resonancia magnética (en modalidades FLAIR) han permitido mejorar la sensibilidad en detectar lesiones en tejido blando y óseo, así como la ecocardiografía transesofágica digital permite detectar lesiones vasculares y valvulares en endocarditis brucelar (3).
En cuanto a las herramientas histopatológicas, la biopsia de médula ósea y de hígado pueden mostrar la presencia de granulomas no caseificantes en el contexto de infección por
B. melitensis
y
B. abortus
, en la infección por
B. suis
suele haber formación de un absceso crónico (15).
Manejo
La terapia para esta enfermedad se orienta al uso de antibióticos que tengan la capacidad de actuar a nivel de los macrófagos y en el medio intracelular ácido (4) . La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la utilización de alguno de estos dos regímenes de tratamiento: régimen oral o régimen oral/parenteral. El régimen oral recomendado está compuesto por doxiciclina a dosis de 100 mg vía oral dos veces al día por 6 semanas en combinación con rifampicina a dosis de 600 a 1200 mg cada día por 6 semanas. El régimen oral/parenteral consiste en la misma dosis indicada de doxiciclina por 6 semanas en combinación con estreptomicina a dosis de 15 mg/kg de peso del paciente administrado intramuscularmente por 2 a 3 semanas (3, 4, 16).
La elección del régimen antibiótico y su duración debe basarse en la presencia de enfermedad focal y si existen las condiciones subyacentes que pueden contraindicar cierta terapia antibiótica. En niños menores de 8 años existen recomendaciones de tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol o rifampicina, ambos por 6 semanas, en combinación con gentamicina por una semana. La doxiciclina no se recomienda en menores de 8 años por el riesgo de tinción dental con la duración prolongada de la terapia (17, 18).
En cuanto al tratamiento de la infección durante el embarazo existe la recomendación de utilizar rifampicina por 6 semanas, sin embargo existen riesgos: teratogenicidad antes de las 13 semanas de edad gestacional y kernicterus después de las 36 semanas. Se han descrito otros regímenes que incluyen la combinación de rifampicina con un aminoglicósido, rifampicina con ceftriaxona y también se ha descrito la monoterapia con trimetoprim-sulfametoxazol (17, 19).
Los pacientes con enfermedad focal como la espondilitis o endocarditis pueden requerir largos ciclos de tratamiento en función de la evolución clínica. La cirugía debe ser considerada para pacientes con endocarditis, absceso cerebral o espinal, absceso hepático u otros abscesos resistentes a la terapia antibiótica (17).
El tratamiento de esta infección es un tema controversial, ya que a pesar de que las recomendaciones de la OMS llevan vigentes desde 1986, conllevan falla terapéutica o relapso de la enfermedad en un 5% a 15% de los casos (12). La falla terapéutica o recurrencia de la infección puede relacionarse con la naturaleza intracelular de las especies de
Brucella
. El ambiente ácido de los fagolisosomas es esencial para la proliferación y supervivencia de la
Brucella
, así como para la virulencia de la enfermedad. Por lo que, la alcalinización de los fagolisosomas puede mejorar la eficacia de los antibióticos en organismos intracelulares y por consiguiente el ajuste de la acidez del ambiente intracelular mediante el uso de agentes alcalinizantes como hidroxicloroquina podría desempeñar un papel en la mejora de la respuesta del tratamiento (20).
Otras opciones de tratamiento que se han utilizado en combinación o en sustitución de los regímenes indicados por la OMS se centran en la utilización de quinolonas (como la levofloxacina), cefalosporinas, trimetoprim sulfametoxazol y gentamicina, estas incluso en opción de triple terapia antibiótica asociadas a doxiciclina y rifampicina; sin embargo, es necesaria la realización de estudios de peso científico que validen otras opciones de tratamiento (4, 21).
Reporte de Caso
Paciente masculino de 57 años, vecino de Curridabat, San José, abogado, previamente conocido hipertenso como único antecedente patológico, con historia reciente de consumo de productos no pasteurizados y mascota (perro) con síntomas infecciosos posterior a consumo de huesos de res no tratados. Ingresó con historia de 22 días de evolución de malestar general, mialgias, artralgias de grandes articulaciones, sensación febril, adenopatías cervicales y sudoración nocturna, asociado a una pérdida de peso cuantificada en 5 kg. Se realizó ultrasonido de abdomen que documentó esplenomegalia y hepatomegalia, motivo por el cual se internó al paciente para completar estudios.  En sus laboratorios de ingreso presentó elevación discreta de la Proteína C Reactiva, transaminitis leve y elevación de fosfatasa alcalina (FA) y gamma glutamil transferasa (GGT), sin otras alteraciones en el hemoleucograma. Durante el internamiento el paciente presentó picos febriles, por lo que se tomaron hemocultivos, los cuales resultaron positivos por un bacilo gram negativo y se inició tratamiento antibiótico empírico con cefotaxime, con respuesta clínica parcial. Además, se realizó TAC de cuerpo entero y cultivo y celularidad de líquido cefalorraquídeo, sin hallazgos patológicos. Posteriormente se identificó el bacilo en el hemocultivo como
Brucella
spp., por lo tanto el paciente fue valorado en conjunto con el servicio de Infectología y se decidió cobertura antibiótica agresiva utilizando tratamiento triasociado con cefotaxime, amikacina y doxiciclina. Con esta cobertura antibiótica se logró una adecuada respuesta clínica y bioquímica. El paciente fue egresado asintomático, completando tratamiento via oral con doxiciclina.
Discusión
Según lo encontrado en la bibliografía la Brucelosis humana es común a nivel mundial pero no es tan frecuente en Costa Rica.
Un estudio realizado en Costa Rica demostró que los principales factores de riesgo estaban asociados al consumo de productos lácteos no pasteurizados así como el laborar con ganado y realizar procedimientos sin protección básica (22). Dentro de los factores de riesgo del paciente del caso presentado se encuentra la ingesta de productos no pasteurizados lo que confirmaba aún más la sospecha clínica.
Por ser mayor el consumo de lácteos no pasteurizados y el contacto directo con ganado en zonas rurales, existe mayor incidencia que en zonas urbanas. Además de los productos lácteos no pasteurizados se ha reportado transmisión por ingesta de carne cruda y vísceras (23). La transmisión persona a persona es baja; existen reportes de transmisión vertical a través de circulacion placentaria, exposición a fómites durante el parto, lactancia materna, transfusiones de sangre, trasplantes de médula ósea y contacto sexual (22). En el caso del paciente que se expone no hay historia sugestiva de transmisión persona a persona, sin embargo su mascota presentó síntomas al ingerir huesos de vaca, se podría plantear la posibilidad de transmisión de otro tipo debido a que vivía con su mascota en el hogar sin embargo no se encontró evidencia en la literatura de este tipo de transmisión.
La Brucelosis se considera una de las grandes imitadoras entre las enfermedades infecciosas ya que asemeja en sus síntomas a múltiples otras enfermedades, lo cual produce que frecuentemente el diagnóstico e inicio de tratamiento sea tardío y se presenten complicaciones. La enfermedad puede clasificarse como aguda, subaguda, crónica o recaída, siendo la más frecuente la presentación aguda (24). En el paciente del caso clínico se trató de una presentación que impresiona ser de tipo tardía en la que el diagnóstico no fue de inmediato y ameritó realizar múltiples estudios complementarios. Inicialmente se creyó incluso que se trataba de otra patología.
A pesar de que la fiebre intermitente es uno de los síntomas históricamente asociados a esta enfermedad, estudios recientes indican que este patrón de presentación de la fiebre no es frecuente y suele ser vista en aquellos pacientes con presentación tardía de la enfermedad o quienes no han recibido tratamiento en forma temprana (24). El paciente presentó sintomatología inespecífica incluyendo la fiebre durante el internamiento mientras se completaban estudios para llegar al diagnóstico, además cabe recalcar que el tratamiento no se inició de forma temprana  sino que fue una vez estuvieron los cultivos confirmatorios.
Las alteraciones más frecuentes en los laboratorios son inespecíficas, puede haber anemia, leucopenia, leucocitosis, elevación de la proteína C reactiva y aumento de la velocidad de eritrosedimentación (3). Las alteraciones hematológicas suelen ser frecuentes sin embargo revierten rápidamente con el tratamiento. La afectación hepática también ocurre con alguna frecuencia por lo que algunos pacientes se presentan con elevación en los niveles de transaminasas (25). El paciente presentó elevación de la proteína C reactiva y alteración en las transaminasas pero no presentó alteraciones mayores en el hemoleucograma lo cual es infrecuente según lo descrito en la literatura.
En cuanto al diagnóstico de la enfermedad en el paciente del caso clínico presentado se confirmó mediante hemocultivos como lo recomienda la literatura, los cuales confirmaron la sospecha clínica que se tuvo inicialmente ya que el paciente tenia historia de haber consumido alimentos no pasteurizados y contacto con  huesos de vaca que causaron enfermedad en su mascota. Además se realizaron estudios complementarios como la tomografía axial computarizada (TAC)  y cultivo de líquido cefalorraquídeo descartando compromiso sistémico que ameritara manejo de otro tipo.
El manejo se basó en soporte y antibioticoterapia, en este caso con triple cobertura antibiótica según recomendación del comité de infectología intrahospitalaria. Se ha descrito que el manejo de la Brucelosis complicada involucra el uso de regímenes de antibiótico que comprenden más de dos de los mencionados anteriormente en la Brucelosis no complicada. El ceftriaxone es un antibiótico activo contra la infección complicada por
B. melitensis
in vitro, sin embargo no hay recomendaciones específicas con respecto a su uso clínico debido a datos clínicos limitados (26).
La evolución clínica del paciente y la respuesta al tratamiento fueron óptimos y no se documentó ningún tipo de recaída o secuela mayor en el seguimiento subsecuente del paciente una vez fue egresado del centro médico en el que se encontraba.
Conclusión
La Brucelosis es una enfermedad con manifestaciones inespecíficas que asemeja a muchas otras patologías por lo cual es necesario indagar si el paciente presenta factores de riesgo que levanten sospecha de esta enfermedad. En países con alta incidencia se hace fundamental lograr el control de la enfermedad en animales para así disminuir la enfermedad en humanos. Existe debate en cuanto al manejo establecido por la OMS, lo cual puede asociarse a la necesidad de actualización de las guías de manejo; existe necesidad de estudios y guías basadas en la evidencia que respalden y validen la conducta terapéutica ante esta zoonosis. El tratamiento oportuno de estos pacientes disminuye la tasa de complicaciones y disminuye los costos asociados.
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