RESUMEN
La hipercalcemia es una complicación habitual dentro de los trastornos iónicos. Las causas más frecuentes difieren entre la población general y la afecta de patología neoplásica. Mientras que en los primeros la principal causa son el hiperparatiroidismo y la insuficiencia renal, en los segundos son las metástasis óseas.
Su clínica, al igual que la mayoría de trastornos iónicos, es inespecífica y el tratamiento se basa en la hidratación, aumento de la diuresis y el empleo de fármacos antirresortivos como los bifosfonatos o el denosumab. El tratamiento final de la hipercalcemia será la de la enfermedad causante.
Estos últimos fármacos adquieren mayor importancia aún en la prevención de eventos óseos. Estos ocurren en huesos previamente debilitados, generalmente a causa de lesiones tumorales, e incluyen fracturas vertebrales, de cadera y la propia hipercalcemia entre otros. En los distintos estudios estos fármacos han demostrado disminuir la prevalencia, así como de retrasar la aparición de estos, en pacientes afectos de patología neoplásica, principalmente cáncer de mama y de próstata. Sus toxicidades, a pesar de ser frecuentes, suelen ser leves, como la fiebre o las artralgias. Por el contrario, las fracturas de fémur y la osteonecrosis del mandibular son complicaciones poco frecuentes pero que pueden implicar consecuencias graves e invalidantes para el paciente.
Palabras clave:
Hipercalcemia, cáncer, tratamiento, eventos óseos.
Abstract
Hypercalcemia is a frequent entity among ionic alterations. Its most frequent causes differ between general population and patients affected by neoplastic diseases. While in the first ones the main causes are hyperparathyroidism and renal impairment, in the second it is bone metastases.
Symptoms are generally inespecific, as in the rest of ionic alterations. Treatment consists of intensive hydration and forcing diuresis, as well as antiresorptive drugs such as biphosphonates or denosumab. Finally, the definitive treatment will be the eradication of the causing disease.
These last drugs are far more important in the bone event prevention. These ones happen in previously weakened bones, as a consequence of tumoral lesions. They include vertebral and waist fractures and hypercalcemia, among others. Different studies proved lowing their prevalence, as well as delaying their appearance in patients affected by different malignancies, mainly breast and prostate.  Their toxicities, although frequent, are generally mild symptoms such as fever or arthralgias. On the contrary, jaw osteonecrosis or femur fractures are very rare complications but they have more severe and invalidating consequences.
Keywords:
Hypercalcemia, cancer, treatment, bone events.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la  salud  con  seres  humanos elaboradas  por  el  Consejo de  Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La hipercalcemia se define como una concentración sérica del calcio corregido mayor de 10,5mg/dl o un calcio iónico mayor de 5,6 mg/dl.
Se trata de un cuadro con múltiples causas posibles. En la población general la causa más frecuente es el hiperparatiroidismo primario. La glándula paratiroides es la encargada de segregar la paratohormona (PTH), pero también la calcitonina, que junto con la vitamina D van a ser las principales responsables de la homeostasis del calcio. Mientras que la PTH y la vitamina D aumentan las cifras de calcio en sangre, la calcitonina se encarga de disminuirlas. Otras causas de hipercalcemia en las que media esta glándula son la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el hiperparatiroidismo terciario por insuficiencia renal crónica.
La yatrogenia es otra posible causa de hipercalcemia. Los principales fármacos responsables son las tiazidas y el litio.  (1)
Las enfermedades neoplásicas pueden ser también responsables de la aparición de hipercalcemia. La causa más frecuente es la existencia de metástasis óseas, principalmente en pacientes con cáncer de mama, próstata, riñón y pulmón. La causa es una activación de la osteólisis mediada por RANK-L, activados por la secreción de PTHrP (Proteína relacionada con PTH). Se estima que un 20-30% de pacientes oncológicos sufren un episodio de hipercalcemia, la cual confiere un peor pronóstico (2). Hasta un 85% y un 70% de los pacientes con cánceres metastásicos de próstata y mama respectivamente desarrollan metástasis óseas a lo largo de la enfermedad. El mieloma múltiple es la neoplasia hematológica que más frecuentemente afecta al hueso.  (3)
El esqueleto axial suele ser el más frecuentemente afectado, lo cual hace que la incidencia de eventos óseos sea mayor. Estos incluyen, además de la hipercalcemia, las fracturas patológicas, la compresión medular y la radioterapia y cirugía sobre el hueso. Estos eventos pueden afectar de forma muy significativa a la calidad de vida de los pacientes. Finalmente, existen otras causas como el aumento secundario de vitamina D en casos de linfoma. (1,2)
La clínica de la hipercalcemia es poco específica y difícil de sospechar. Existen síntomas a distintos niveles: digestivos como náuseas, vómitos o estreñimiento; renales como poliuria, polidipsia, insuficiencia renal o nefrocalcinosis; musculares como debilidad, dolor y osteoporosis. Las más graves son las neurológicas que abarcan desde la confusión, somnolencia o alteraciones del comportamiento hasta el coma y las cardiovasculares, cursando con acortamientos del intervalo QT, bradicardias y, en casos graves, arritmias ventriculares. (1,2)
El diagnóstico de la hipercalcemia se basa simplemente en un análisis de sangre. Dado que hasta un 40% del calcio circula en plasma unido a la albúmina, es importante recordar la necesidad de corregir las cifras de calcio sérico en función de las cifras de esta, especialmente en pacientes oncológicos en los que la desnutrición es un hecho frecuente. En caso de hipercalcemia es necesario llevar a cabo una monitorización de la diuresis y la realización de un electrocardiograma, así como evaluar periódicamente el nivel de consciencia del paciente.
El diagnóstico etiológico deberá dirigirse en función de las características y las patologías que sufra cada paciente: desde la medición de niveles séricos de PTH, PTHrP, vitamina D o calciuria en orina, hasta la realización de pruebas de imagen (radiografía, tomografía computarizada, gammagrafía ósea…), pasando por la realización de proteinogramas en suero y orina en caso de sospecha de patología neoplásica. (1–3)
El tratamiento de la hipercalcemia aguda depende de la gravedad del cuadro. Se considera leve cuando las cifras de calcio sérico corregido son menores de 12mg/dl. El tratamiento en estos casos es la hidratación oral abundante.  Cuando los niveles de calcemia se sitúan entre 12 y 14mg/dl, se considera un cuadro de intensidad moderada y se debe instaurar hidratación intravenosa intensiva, con el objetivo de mantener una diuresis mínima de 100ml/h y el uso de diuréticos de asa, todo ello para aumentar la excreción urinaria de calcio.
Los casos de síntomas graves o cifras de calcio sérico mayores de 14mg/dl se consideran cuadros graves. En estos casos se debe añadir al tratamiento descrito previamente otros fármacos inhibidores de la resorción (calcitonina, bifosfonatos, corticoides o denosumab). Si es necesario disminuir de forma rápida las cifras de calcio puede recurrirse a sesiones de diálisis. Siempre se deberán suspender los fármacos potencialmente causantes de la hipercalcemia cuando la causa sea yatrogénica (1,2)
Una vez resuelto el episodio agudo deberá instaurarse un tratamiento etiológico. En los casos de hiperparatiroidismo primario el tratamiento suele ser quirúrgico. En los pacientes oncológicos en los que la causa de la hipercalcemia ha sido la producción de PTHrP, el tratamiento deberá ser el de la propia enfermedad neoplásica a través de cirugía, radioterapia o tratamientos médicos dirigidos o de quimioterapia.
En los casos debidos a metástasis óseas, en los cuales la mayor parte de las veces no va a ser posible erradicar la enfermedad es importante intentar controlarla con los tratamientos previamente mencionados. Cabe destacar el papel de la radioterapia a la hora de tratar cuadros de compresión medular y a la hora de tratar el dolor óseo. Otros tratamientos son los radionúclidos con intención de tratar la enfermedad neoplásica (Lutecio177 en tumores neuroendocrinos, Radio223 en cáncer de próstata) o con finalidad de control sintomático (Samario 153, Estroncio 89) (3)
Caso clínico
Mujer de 63 años, alérgica a natalizumab. Como antecedentes médicos destaca una esclerosis múltiple activa, insuficiencia venosa crónica y una infección por herpes zóster.
Como medicación habitual tomaba omeprazol, naldemedina, fampridina, baclofeno, tapentadol, fentanilo sublingual, paracetamol y lormetazepam.
Con respecto al diagnóstico de esclerosis múltiple, la paciente sufrió el primer brote en 1997 y tras sucesivos empeoramientos había recibido los siguientes tratamientos: interferón β-1ª, natalizumab, fingolimod, dronabinol/cannabidiol, baclofeno, biotina y finalmente fampridina con aceptable control con este último en el momento del episodio de hipercalcemia.
La paciente fue diagnosticada de carcinoma ductal infiltrante de mama fenotipo Luminal B en 2016. Fue sometida a cirugía conservadora con biopsia selectiva de ganglio centinela y completó tratamiento con radioterapia glandular y hormonoterapia con inhibidor de la aromatasa hasta marzo 2019.
En esa fecha es diagnosticada de una recaída a nivel óseo, por lo que inicia primera línea de enfermedad avanzada con palbociclib + fulvestrant. Tras una nueva progresión a nivel hepático en agosto 2020 y haberse detectado una mutación en el gen PIK3CA H1047X, inició tratamiento con Alpelisib + exemestano con mala tolerancia al primer de ellos, el cual tuvo que suspender por toxicidad dermatológica severa.
Se decide modificar el tratamiento a capecitabina, que mantiene desde enero 2021 hasta nueva progresión en agosto 2022, cuando por nueva progresión inicia tratamiento con doxorrubicina liposomal. Hasta el inicio de este tratamiento y desde el diagnóstico de las metástasis óseas la paciente estuvo recibiendo denosumab trimestral.
Es derivada a urgencias tras hallazgo en consulta de Oncología Médica de cifras de calcio corregido de 15,4mg/dL. La paciente refería tan solo leve astenia y calambres, sin existencia de síntomas cardiológicos ni neurológicos de ningún tipo.
La exploración física fue completamente normal, no encontrándose alteraciones a la auscultación cardiopulmonar, la palpación abdominal ni se evidenciaron déficits motores o sensitivos en extremidades.
En la analítica de urgencias se confirmó la hipercalcemia, con unas cifras de 15,7mg/dL. Se instauraron medidas para aumentar la excreción del calcio: 3000mL diarios de suero fisiológico y 20mg de furosemida intravenosa cada 6 horas. Como la función renal estaba conservada se administraron 4mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa.
Se llevó a cabo un electrocardiograma que no mostró ningún tipo de alteración. El intervalo QT corregido fue de 395ms
Al día siguiente de la administración del ácido zoledrónico la paciente sufrió un pico febril por el que se inició tratamiento antibiótico empírico, pero dado que los parámetros inflamatorios estaban normales, no existía foco infeccioso y la fiebre no volvió a repetirse se reorientó como reacción adversa al ácido zoledrónico y se suspendió el antibiótico.
El segundo día de ingreso las cifras de calcio comenzaron a disminuir a 14,1mg/dL, pasando a 12,5mg/dL al día siguiente. Al cuarto día las cifras de calcio disminuyeron bruscamente a 8mg/dL, por lo que se iniciaron suplementos de calcio oral y se disminuyeron la sueroterapia y el tratamiento diurético.
Discusión
La hipercalcemia es una complicación frecuente en los pacientes oncológicos. La causa más frecuente es la activación de la osteólisis mediada por RANK-L secundario a la secreción de PTHrP de las lesiones metastásicas óseas o lesiones primarias sobre todo en carcinomas escamosos de pulmón. Las metástasis óseas son más frecuentes en casos de cáncer de mama, próstata, pulmón y riñón, además del mieloma múltiple como neoplasia hematológica más frecuente (2,3).
Las estructuras más afectadas suelen ser las vértebras y resto de huesos que componen el esqueleto axial. Otra posible causa de hipercalcemia tumoral es el aumento de producción de vitamina D en los casos de linfomas (1,2).
Es posible que en el caso descrito la hipercalcemia se debiera a la suspensión, 10 meses antes, del tratamiento con denosumab subcutáneo que la paciente había recibido desde el diagnóstico de las metástasis óseas y que, exitosamente, había controlado las cifras de calcio y había evitado todo evento óseo.
La clínica no siempre está relacionada con la gravedad del cuadro, como pudo verse en nuestro caso, en el que, a pesar de existir unas cifras de calcio sérico compatibles con hipercalcemia grave, los síntomas eran leves e inespecíficos.
El tratamiento de los casos graves debe consistir en una intensa hidratación intravenosa y tratamiento diurético con diuréticos de asa, con el fin de aumentar la excreción de calcio por el riñón. Además, debe instaurarse tratamiento con fármacos inhibidores de la osteólisis como los bifosfonatos o el denosumab. Estos fármacos pueden producir leves artralgias y picos febriles autolimitados como reacciones adversas más frecuentes, como ya se vio en nuestro caso(1,2).
Dada la frecuencia de eventos óseos en pacientes con metástasis óseas y que las neoplasias que más frecuentemente causan dichas lesiones suelen tener un curso más indolente que otras, es importante también prestar atención a la salud ósea de los pacientes. Para ello se emplean los agentes antirresortivos, principalmente el ácido zoledrónico y el denosumab. Ambos se encargan de inhibir la resorción ósea. Mientras que los primeros provocan la muerte de los osteoclastos, denosumab lo hace a través de la unión con RANKL, compitiendo con el receptor RANK de los osteoclastos.  Zoledronato es capaz de revertir la hipercalcemia entre el 70 y 88% de los pacientes con una sola dosis. (2,3)
Ambos presentan características distintas: mientras que el ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa y está contraindicado en casos de insuficiencia renal, la presentación de denosumab es subcutánea y no requiere ajuste por función renal. Por otro lado, la toxicidad financiera con denosumab es mucho mayor y, una vez finalizado su tratamiento, se produce un efecto rebote que reactiva los procesos de osteólisis.
Estos fármacos deben administrarse siempre que sean diagnosticadas las metástasis óseas. La pauta recomendada de ácido zoledrónico 4mg o denosumab 120mg es mensual los tres primeros meses y, posteriormente, pasar a una pauta trimestral. La duración de estos tratamientos será de dos años en caso de mantenerse durante todo este tiempo una respuesta completa o parcial tumoral mantenida, o indefinido en caso contrario.(3)
Se ha demostrado que, el ácido zoledrónico es capaz de disminuir el riesgo de eventos óseos un 36% del número absoluto de pacientes y de reducir su aparición de 321 a 488 días en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración(4). En pacientes con otros tumores el riesgo fue un 30% menor, con un aumento de 155 a 236 días de mediana al primer evento(5). En las pacientes con cáncer de mama metastásico, pamidronato aumentó de 7 a 13,1 meses el tiempo al primer evento óseo y su incidencia fue de 13 puntos menos(6).
Denosumab demostró superioridad a ácido zoledrónico en incidencia de eventos óseos en pacientes con todo tipo de neoplasias sólidas.(7–9)
Esto se puede confirmar en el caso presentado, en el que la paciente no presentó ningún evento óseo desde el diagnóstico de las metástasis óseas hasta la suspensión del tratamiento con denosumab, durante tres años y medio. Posteriormente, en tan solo diez meses, tiempo en el que la paciente dejó de administrarse el fármaco, ocurrió el evento de hipercalcemia grave que revirtió rápidamente tras la administración de ácido zoledrónico.
Con el fin de mantener la salud ósea y puesto que estos fármacos producen con frecuencia hipocalcemia es necesario suplementar a todos los pacientes con metástasis óseas con calcio y vitamina D.
Los fármacos antirresortivos presentan escasas reacciones adversas. Las más frecuentes son las artralgias y picos febriles aislados y leves como ocurrió en nuestro caso. Otras reacciones, menos frecuentes, pero de mayor gravedad pueden llegar a afectar de forma importante la calidad de vida del paciente. Entre ellas se encuentran la osteonecrosis del mandibular en un 1% de los pacientes por año y fracturas femorales atípicas, con una incidencia de 3,2-5 casos por 100.000 pacientes por año.
Por ello es importante confirmar la existencia de una adecuada salud bucodental y llevar a cabo cualquier maniobra invasiva a dicho nivel de forma previa a iniciar el tratamiento. (3)
Bibliografía
Aparicio Minguijón EM, Caso Laviana JM, Díaz Santiañez M, Fernández Argüeso A, Heredia Mena C, Muñoz Hernández M. Manual de DIagnóstico y Terapéutica Médica. 9.
a
ed. Madrid: MSD; 2022. 1523 p.
Pull MP. ESMO handbook of oncological emergencies. Lugano: ESMO; 2016. 297 p.
Coleman R, Hadji P, Body JJ, Santini D, Chow E, Terpos E, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. diciembre de 2020;31(12):1650-63.
Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-Term Efficacy of Zoledronic Acid for the Prevention of Skeletal Complications in Patients With Metastatic Hormone-Refractory Prostate Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst. 2 de junio de 2004;96(11):879-82.
Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: A randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer. 15 de junio de 2004;100(12):2613-21.
Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, et al. Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Complications in Patients with Breast Cancer and Lytic Bone Metastases. N Engl J Med. 12 de diciembre de 1996;335(24):1785-92.
Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, De Boer RH, et al. Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Study. J Clin Oncol. 10 de diciembre de 2010;28(35):5132-9.
Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. The Lancet. marzo de 2011;377(9768):813-22.
Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, Von Moos R, Hungria V, Costa L, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. marzo de 2014;22(3):679-87.
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