Se trata de una mujer de 74 años diabética tipo 2, con hipertensión arterial (HTA) en tratamiento con losartán, y osteoporosis postmenopáusica diagnosticada a los 68 años en la consulta de Reumatología en tratamiento con alendronato semanal (densitometría ósea: T-score cuello femoral -1,3 DE y columna lumbar -3,9 DE). Es remitida a la consulta de Endocrinología porque en ese contexto presentaba una PTH elevada, con niveles de calcio, fósforo y magnesio normales, además de una calciuria elevada.

En esta primera evaluación se etiquetó de hipercalciuria con PTH elevada sin hipercalcemia a estudio, siendo una posibilidad diagnóstica un HPTP normocalcémico.
Se amplió el estudio y se suspendió el bifosfonato 3 meses antes para realizar un estudio basal, objetivándose en sucesivas analíticas cifras de PTH normales con niveles de calcio plasmático elevados, y de magnesio y fósforo dentro del rango de la normalidad. Al inicio del seguimiento presentó calciurias elevadas y posteriormente se normalizaron sin llegar a ser bajas. También se realizó una gammagrafía de paratiroides que fue negativa. Se calculó el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (CCCR, en mmol/l) oscilando entre 0,011-0,02, no siendo claramente inferior a 0,01, hallazgo que caracteriza a la HHF. Por lo tanto, nos encontrábamos ante una paciente con hipercalcemia leve-moderada, con cifras de PTH normales, con calciurias elevadas inicialmente que se normalizaron durante el seguimiento. Se excluyeron causas secundarias que pudieran estar interfiriendo en los niveles de Ca/PTH, como el déficit de vitamina D, la insuficiencia renal y el tratamiento con tiazidas o bifosfonato.
Durante el seguimiento, su sobrina y su sobrino (hijos de su hermana) fueron diagnosticados de una HHF, con estudio genético compatible. Con todos estos datos se solicitó el estudio genético a nuestro caso índice, mostrando el siguiente resultado: “mediante secuenciación del gen CaSR situado en el cromosoma 3q 21-25, el paciente presenta mutación del exón 7 consistente en c.2089 G>A; p. val697 Met. La paciente a estudio presenta dicha alteración en heterocigosis".
En aproximadamente el 65% de los casos, la HHF es el resultado de una mutación inactivadora en el CaSR, cuyos genes residen en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21.1); esta forma de HHF se denomina HHF1 [3], y es la que presenta nuestra paciente. La HHF2 deriva de mutaciones inactivadoras de la proteína G alfa 11 (19p): una proteína de unión a la guanina que se une al CaSR para activar la fosfolipasa C, la cual contribuye a inhibir la liberación de PTH cuando las concentraciones de calcio extracelulares son elevadas. Por último, la HHF3 está ligada a mutaciones en AP2S1 (19q13).
Hasta la fecha se han descrito alrededor de 200 mutaciones en el gen CaSR asociadas a HHF (http://www.casrdb.mcgill.ca); además, hay evidencia de que la severidad bioquímica de la HHF es específica de la mutación [4,5], de ahí que la heterogeneidad en los genotipos de la HHF resulten en diferentes fenotipos, sobre todo en lo que respecta a la calciuria: mientras que la hipocalciuria es el hallazgo clásico de la HHF, se ha objetivado hipercalciuria en familias con genotipo confirmado de HHF [6]. En la HHF, la hipercalcemia no suele tener consecuencias clínicas, si bien hay casos descritos en los que se ha asociado a pancreatitis, condrocalcinosis, nefrolitiasis y otros síntomas asociados a HPTP [7].
Las guías clínicas reconocen el CCCR como el índice bioquímico de elección para diferenciar HPTP y la HHF [8]: un cociente <0,01 es sugestivo de HHF y >0,02 de HPTP. El CCCR está limitado en el rango que queda entre 0,01 y 0,02, que sería la situación ante la que nos encontrábamos en nuestro caso. Esta prueba tiene un sensibilidad del 80% y una especificidad del 88% para el diagnóstico de HHF, lo que ha llevado a proponer realizar el diagnóstico en dos pasos [9]: solicitar la prueba genética en todos los pacientes con PTH normales o altas, hipercalcemia y CCCR <0,02, requisitos que cumplía nuestro caso índice. Aunque limitado en su sensibilidad y especificidad, el CCCR puede alertar al clínico sobre la posible presencia de HHF, incluso con la excreción urinaria de calcio en 24 horas “normal" [10].
La HHF es una entidad poco frecuente y en ocasiones su presentación clínica se solapa con el HPTP, mucho más común. La excreción de calcio en orina de 24 horas puede ser baja, normal o alta en ambas patologías, lo que nos puede confundir en el diagnóstico. Debe tenerse en cuenta que el CCCR nos puede ayudar a diferenciar entre ambas entidades, y que las pruebas genéticas para determinar mutaciones en el CaSR es el único método seguro para el diagnóstico, si bien estas pruebas no son sensibles en el 100% de los casos, y puede ser necesaria una evaluación cuidadosa de la historia familiar para confirmar o descartar el diagnóstico, incluso con un resultado genético negativo.
Como conclusión, debe tenerse en mente que, ante una hipercalcemia leve, los clínicos tenemos que pensar en la posibilidad de que se trate de una HHF, porque a pesar de su nombre, la hipercalcemia puede no ser familiar ni hipocalciúrica; el CCCR junto con las pruebas genéticas pueden ayudarnos a evitar diagnósticos erróneos y cirugías innecesarias al paciente.