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Trombocitopenia inmune primaria crónica: a propósito de un caso
Trombocitopenia inmune primaria crónica: a propósito de un caso
11 marzo, 2024
23 febrero, 2023
Trombocitopenia inmune primaria crónica: a propósito de un caso
Autora principal: Natalia María Gemperle Ortiz
Vol. XVIII; nº 4; 162
Chronic primary immune thrombocytopenia: a case report
Fecha de recepción: 16/01/2023
Fecha de aceptación: 21/02/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 4 Segunda quincena de Febrero de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 4; 162
Autoras:
Natalia María Gemperle Ortiz. Médico Interno Residente en Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Sara Urdániz Borque. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital del Mar. Barcelona. España.
Sonia Angós Vázquez. Médico Interno Residente en Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Aida Montero Martorán. Médico Interno Residente en Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Alba Moratiel Pellitero. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
María del Mar Munuera Jurado. Médico Interno Residente en Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
María Zapata García. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
RESUMEN:
La trombocitopenia inmune primaria (PTI), previamente denominada púrpura trombopénica idiopática, es una enfermedad adquirida que se caracteriza típicamente por una reducción transitoria o persistente del recuento plaquetario y un incremento en el riesgo de sangrado. La incidencia tanto en adultos como en niños es de 0,2-0,4 casos por cada 10.000 habitantes por año. El diagnóstico se establece por exclusión sistemática de otras causas de trombocitopenia. La gran mayoría de los niños y aproximadamente una tercera parte de los adultos con PTI alcanzarán cifras de plaquetas por encima de 100 ×109/L sin medicación o tras la retirada de esta, y el curso de la enfermedad será autolimitado. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir terapias adicionales de segunda línea o de otro tipo.
Las principales causas de muerte de estos pacientes son las complicaciones hemorrágicas y/o secundarias a los tratamientos administrados (por ejemplo, infecciones relacionadas con esteroides o con esplenectomía). Si bien, actualmente, debido a la reducción en la prescripción de corticosteroides y la disponibilidad de nuevos fármacos el pronóstico ha mejorado de manera significativa.
Palabras clave:
trombocitopenia inmune primaria, crónica, tratamiento.
ABSTRACT:
Primary immune thrombocytopenia (ITP), previously called idiopathic thrombocytopenic purpura, is an acquired disease typically characterized by a transient or persistent reduction in platelet count and an increased risk of bleeding. The incidence in both adults and children is 0.2-0.4 cases per 10,000 population per year. The diagnosis is established by systematic exclusion of other causes of thrombocytopenia. The vast majority of children and approximately one-third of adults with ITP will achieve platelet counts above 100 ×109/L without medication or after withdrawal of medication, and the course of the disease will be self-limiting. However, some patients may require additional second-line or other therapies. The main causes of death in these patients are hemorrhagic complications and/or secondary to the treatments administered (e.g., steroid-related infections or splenectomy). However, nowadays, due to the reduction in the prescription of corticosteroids and the availability of new drugs, the prognosis has improved significantly.
Keywords:
primary immune thrombocytopenia, chronic, treatment.
CONFLICTO DE INTERESES:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización           Mundial         de     la         Salud   (OMS):.
El manuscrito es original y no contiene
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos
Han preservado las identidades de los
INTRODUCCIÓN:
La trombocitopenia inmune primaria (PTI), previamente denominada púrpura trombopénica idiopática, es una enfermedad adquirida que se caracteriza típicamente por una reducción transitoria o persistente del recuento plaquetario y por un incremento en el riesgo de sangrado. Todavía no se conoce con exactitud cómo se produce la desregulación inmune que causa esta enfermedad2.
La incidencia de PTI tanto en adultos como en niños es de 0,2-0,4 casos por cada 10.000 habitantes por año3. Por otro lado, dado que la prevalencia es de menos de 5 casos por cada 10.000 habitantes, se considera una enfermedad rara (enfermedad huérfana). La distribución en adultos es bimodal, con un pico en adultos jóvenes (predominantemente mujeres) y también una incidencia mayor en ancianos (en este último caso, con afectación similar de ambos sexos).4
La gran mayoría de los niños y aproximadamente una tercera parte de los adultos con PTI alcanzarán cifras de plaquetas por encima de 100 ×109/L sin medicación o tras la retirada de esta, y el curso de la enfermedad será autolimitado. Las remisiones espontáneas a menudo ocurren dentro de los primeros 6 meses7. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir terapias adicionales de segunda línea o de otro tipo.
CASO CLÍNICO:
Mujer de 50 años, médico de atención primaria, con diagnóstico de PTI crónica refractaria a corticoterapia y en tratamiento de segunda línea con eltrombopag (50 mg al día) desde hacía más de un año, que acudió a Urgencias por clínica hemorrágica cutaneomucosa (gingivorragias con el cepillado de dientes, epistaxis autolimitadas, petequias en extremidades inferiores y hematomas y equimosis generalizados) y presencia de miodesopsias en ojo izquierdo que, tras valoración por Oftalmología, fue diagnosticada de una hemorragia vítrea. Analíticamente se objetivó una trombocitopenia grave (9 ×109/L) por lo que se decidió ingreso hospitalario para administración de inmunoglobulinas intravenosas (1 g/kg/día) durante dos días así como vigilancia clínica estrecha.
Además del antecedente de PTI crónica, la paciente era celiaca y migrañosa y había sido intervenida de miopía y de una anexectomía bilateral.
Durante el ingreso, la evolución clínica y analítica fue favorable obteniendo una cifra de plaquetas al alta hospitalaria de 97 ×109/L.
Tras el ingreso de apenas 4 días, la paciente permaneció en tratamiento con eltrombopag a dosis máximas (75 mg al día) durante casi 3 meses, hasta que perdió respuesta al mismo. Por dicho motivo y tras realizar una analítica completa descartando causas secundarias de trombocitopenia, se decidió iniciar romiplostim inicialmente a dosis de 3 mcg/kg/semana. A pesar de necesitar aumentar la dosis hasta el máximo semanal, se mantuvo respuesta a dicho tratamiento durante 6 meses. Cuando dejó de responder al mismo, se suspendió (la paciente no presentaba clínica hemorrágica) y se reevaluó la enfermedad realizando un aspirado medular dado el hallazgo de síndrome leucoeritroblástico en la extensión de sangre periférica solicitada para confirmar la trombocitopenia grave.
Al obtener un aspirado medular seco, se programó la realización de una biopsia ósea donde se observaron cambios compatibles con mielofibrosis con incremento de la trama de reticulina en grado severo. Dado el contexto de la paciente, se diagnosticó de mielofibrosis secundaria a agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-RA).
En los 2 meses y medio que siguieron a la suspensión del tratamiento con R-TPO, la paciente tuvo que ingresar en el hospital en dos ocasiones para administrar inmunoglobulinas intravenosas por trombocitopenia grave asociada a clínica hemorrágica cutaneomucosa. Además, en uno de los ingresos precisó valoración por Neurología por cuadro de cefalea refractaria a analgesia de primer escalón, descartándose patología aguda y complicación hemorrágica tanto en la exploración como en las pruebas de imagen.
Finalmente, pasado ese tiempo, una vez realizado el proceso diagnóstico mencionado y tras la práctica resolución del síndrome leucoeritroblástico, se inició tratamiento con fostamatinib obteniendo una respuesta parcial con cifra de plaquetas mantenida entre 30 ×109/L y 60 ×109/L (inicialmente con dosis de 100 mg cada 12 horas y posteriormente 150 mg cada 12 horas). Actualmente continua este tratamiento y, tras más de 6 meses, no ha presentado ninguna incidencia ni complicación.
DISCUSIÓN:
El grupo de trabajo internacional de PTI publicado en 2009 define esta enfermedad como un recuento de plaquetas de menos de 100 ×109/L sin evidencia de otras causas que puedan asociarse a trombocitopenia (PTI primaria) o consecuencia de otras condiciones (PTI secundaria) que conllevan una destrucción de tipo inmune de estas células (por ejemplo, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de la hepatitis C –VHC–, lupus eritematoso sistémico – LES–, leucemia linfática crónica –LLC–, o la trombocitopenia inmune inducida por fármacos)1.
Según el tiempo de evolución se denomina PTI de reciente diagnóstico (menos de 3 meses), PTI persistente (de 3 a 12 meses desde el diagnóstico) y PTI crónica (más de 12 meses desde el diagnóstico).
Por otro lado, si tras el tratamiento se alcanza un recuento de plaquetas por encima de 30 ×109/L que al menos ha duplicado el recuento basal podríamos decir que el paciente ha respondido. Si se alcanzan valores superiores a 100 ×109/L hablaríamos de «respuesta completa». La denominación de PTI refractaria se refiere a la ausencia primaria de respuesta (o recaída) a la esplenectomía y adicionalmente es grave, es decir, asociada con un sangrado o riesgo de sangrado que requiere terapia. Así pues, se considera PTI grave aquella que cursa con síntomas hemorrágicos suficientes para indicar tratamiento, lo cual ocurre típicamente cuando el recuento de plaquetas es inferior a 20 ×109/L.1
El diagnóstico de PTI se establece por exclusión sistemática de otras causas de trombocitopenia. Para ello es muy importante realizar una anamnesis rigurosa que incluya la historia familiar y un examen físico exhaustivo y completo. Por otro lado, como pruebas básicas es preciso solicitar un hemograma completo con reticulocitos, un frotis de sangre periférica, una bioquímica básica con función hepática, un sedimento de orina, el estudio serológico para infecciones retrovirales (VIH, hepatitis viral B y C) y los niveles basales de inmunoglobulinas. Los estudios diagnósticos complementarios como pueden ser los anticuerpos antiplaquetarios, el estudio de médula ósea o la determinación del
Helicobacter pylori
se solicitarán en función de la presentación y el curso clínico de la enfermedad.
Las principales manifestaciones clínicas asociadas a PTI, además de un incremento en las tasas de sangrado, son un aumento del riesgo trombótico, astenia (en ocasiones independiente de las cifras de plaquetas) y tendencia a infecciones (independientemente de los tratamientos administrados).
En cuanto a la tendencia hemorrágica, en general, estos pacientes tienen menos intensidad y frecuencia de sangrados, que suelen ser a nivel de piel y mucosas, que aquellos con otras patologías con similares recuentos plaquetarios. Además, debemos recordar, que el grado de trombocitopenia no es un indicador fiable del riesgo hemorrágico cuando las plaquetas son superiores a 10 ×109/L. El sangrado cerebral o en otros órganos internos es raro y, por lo general, suelen coexistir otros factores predisponentes. También destacar que, con la edad, no solo aumenta el riesgo de hemorragia cerebral, sino fundamentalmente en el tubo digestivo.7,8
Por otro lado, paradójicamente, existe un mayor riesgo de complicaciones vasculares, tanto arteriales como venosas, incluso con recuento de plaquetas menor de 30 ×109/L. Este riesgo es más elevado en pacientes mayores de 60 años con factores predisponentes clásicos, tratamientos médicos y esplenectomía previa, enfermedad oncológica y/o positividad de anticuerpos antifosfolípido. Por último, destacar que, además de que es frecuente que coexistan anomalías tiroideas (generalmente de naturaleza autoinmune), muchos pacientes relatan agotamiento, trastornos depresivos o deterioro cognitivo, en posible relación con el estado proinflamatorio, o por el impacto emocional o físico que los tratamientos pueden producir influyendo claramente en la calidad de vida.5
Las principales causas de muerte de estos pacientes son las complicaciones hemorrágicas y/o secundarias a los tratamientos administrados (por ejemplo, infecciones relacionadas con esteroides o con esplenectomía). Sin embargo, actualmente, debido a la reducción en la prescripción de corticosteroides y la disponibilidad de nuevos fármacos, como ahora veremos, el pronóstico ha mejorado de manera significativa10. La tasa de mortalidad por hemorragia es de aproximadamente un 1% en niños y un 5% en adultos8.
Los objetivos principales del tratamiento inicial de la PTI son revertir y/o evitar la hemorragia, manteniendo la cifra de plaquetas en un nivel seguro (generalmente superior a 20 ×109/L). La decisión del inicio y el tipo de tratamiento debe ser individualizada para el paciente y la fase de la enfermedad, y debe buscar una mejora en la calidad de vida, reducir las limitaciones en las actividades de la vida cotidiana y minimizar en lo posible la toxicidad de los tratamientos administrados. Así mismo, debemos considerar siempre las preferencias del paciente a la hora de discutir las distintas opciones de tratamiento.
Además, siempre que sea posible, se debe buscar el tratamiento ambulatorio de los enfermos. Si bien, hay situaciones en las que sí se recomienda el ingreso hospitalario (al menos durante 48-72 horas) como son: pacientes adultos de reciente diagnóstico con sangrado activo o cifra de plaquetas < 20 ×109/L, o pacientes de edad avanzada que presentan un mayor riesgo de hemorragia grave, anticoagulados o con patologías que puedan incrementar el sangrado o asociarse a descompensaciones por terapias administradas, a pesar de cifras > 20 ×109/L.
Es importante remarcar que los criterios que se siguen en el caso del tratamiento inicial no son necesariamente los aplicables durante la evolución de la enfermedad. El conocimiento de la tendencia a sangrar, la respuesta a tratamientos previos, la edad y la existencia de comorbilidad, entre otras características de un paciente concreto, pueden modificar el dintel de plaquetas a partir del cual iniciar el tratamiento en fases posteriores de la evolución de la enfermedad.7
El tratamiento de primera línea son los glucocorticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg/día durante un máximo de 8 semanas o dexametasona 40 mg/día durante 4 días durante un máximo de 3 ciclos). La adición de inmunoglobulinas intravenosas (Ig i.v.) se reserva para pacientes con hemorragia grave o con contraindicaciones para esteroides. Además, en caso de sangrado grave debemos plantearnos la transfusión de plaquetas y barajar añadir antifibrinolíticos y/o TPO-RA.
Como he mencionado previamente, la mayoría de los pacientes adultos recaerán después de la primera línea y, aunque pueden mostrar respuestas a corticosteroides o Ig i.v., generalmente no se recomienda el uso recurrente de estos a largo plazo –pueden indicarse transitoriamente en caso de que el enfermo precise rescate terapéutico. Hay que recordar que los corticosteroides crónicos administrados a dosis > 5 mg de prednisona al día (o equivalente) producen efectos secundarios inaceptables y deben ser evitados.7
La actualización de las recomendaciones del consenso internacional y las pautas de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) generalmente ofrecen amplia libertad en la selección de tratamientos de segunda línea2,12. En el consenso internacional se establece que los tratamientos con la evidencia más sólida en el entorno del tratamiento de segunda línea son los TPO-RA, el inhibidor de la cinasa Syk fostamatinib, el agente anti-CD20 rituximab y la esplenectomía12.
Dado el excelente perfil entre eficacia y seguridad13,14, y la amplia experiencia existente con los TPO-RA, suelen ser la terapia de elección de segunda línea en la mayoría de los pacientes. Estos fármacos no modifican la respuesta inmune, sino que aumentan la producción plaquetaria, estimulando el receptor de la trombopoyetina. En España, actualmente se dispone de tres TPO- RA (romiplostim, eltrombopag y avatrombopag) aprobados en esta enfermedad para pacientes de más de 1 año de edad que sean refractarios a otros tratamientos.
Tanto el romiplostim como el eltrombopag generalmente se toleran bien siendo la cefalea leve- moderada el efecto secundario más común. No obstante, se recomienda la monitorización de las transaminasas para los pacientes con eltrombopag debido al riesgo de hepatotoxicidad. Por otro lado, ninguno produce hiperreactividad plaquetaria o agregación plaquetaria espontánea; aunque en los estudios aleatorizados y controlados no se demostró un riesgo significativamente mayor de eventos trombóticos arteriales o venosos en pacientes que reciben TPO-RA en comparación con placebo, en la práctica clínica estos agentes parecen incrementar en 2-3 veces el riesgo de estas complicaciones15.
La mielofibrosis y la leucemogénesis son una preocupación teórica con estos agentes, los estudios no han encontrado riesgo elevado de estos en pacientes con PTI. Así mismo, mencionar que los estudios de médula ósea en pacientes que reciben TPO-RA por periodos prolongados muestran un muy bajo riesgo (5%) de fibrosis medular de reticulina, que fácilmente revierte con la suspensión del agente (como ha sucedido en nuestra paciente), y esencialmente no hay riesgo de fibrosis irreversible de colágeno. Por tanto, el examen de médula ósea no está indicado antes o durante el tratamiento.7
Fostamatinib es un profármaco inhibidor de la cinasa Syk que reduce la eliminación mediada por el receptor de Fc de las plaquetas recubiertas de autoanticuerpos en el bazo. En 2 ensayos controlados aleatorizados doble ciego de pacientes muy pretratados con PTI grave o refractaria y una mediana de duración de la enfermedad de 8,5 años, la tasa de respuesta global fue del 43% en el brazo de fostamatinib frente al 14% en el brazo de placebo y la tasa de respuesta estable fue del 18% en el brazo de fostamatinib y del 2% en el brazo de placebo16. Al igual que con varios inhibidores de tirosina cinasa, los efectos secundarios más relevantes y frecuentes son la hipertensión y los gastrointestinales (náuseas, diarrea).
En cuanto al tratamiento con rituximab, a pesar de que las tasas de respuestas iniciales sean del 60%, solo del 20 al 30% de los pacientes logran una remisión a largo plazo durante más de 3-5 años17. En algunos grupos de pacientes, vale la pena considerar que incluso una respuesta sostenida de 12-18 meses puede tener un efecto significativo y positivo en la calidad de vida del paciente: durante este periodo de tiempo, no tienen que tomar ningún medicamento para la PTI y pueden evitar controles frecuentes en el hospital.
La esplenectomía se debe plantear en fases crónicas de la enfermedad cuando haya fallado al menos un tratamiento médico de segunda línea.
Por último, mencionar que en pacientes refractarios a las terapias de segunda línea convencionales todavía se desconoce cuál es el mejor tratamiento (qué agentes, a qué dosis, cuánto tiempo darles y a qué pacientes). Parece que las terapias combinadas, eligiendo agentes con diferente mecanismo de acción, son más efectivas en comparación con la monoterapia. En pacientes multirrefractarios hay que plantearse un error diagnóstico, como trombocitopenia inducida por fármacos, síndrome mielodisplásico o trombopenias hereditarias.
CONCLUSIONES:
La PTI es una enfermedad heterogénea caracterizada por un incremento de la destrucción de plaquetas y consecuentemente una trombocitopenia. Las principales causas de muerte de estos pacientes son las complicaciones hemorrágicas y/o secundarias a los tratamientos administrados. Sin embargo, gracias a la incorporación de nuevos agentes terapéuticos en la última década el pronóstico de estos pacientes ha mejorado considerablemente.
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