RESUMEN
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) son agentes terapéuticos valiosos que permiten un tratamiento oncológico dirigido al interferir con los mecanismos de evasión clave utilizados por las células cancerosas. Sin embargo, esta terapia, al inducir una desinhibición de la respuesta inmune mediada por células T, puede potencialmente desencadenar una cascada de toxicidad inmune con una amplia gama de manifestaciones que afectan múltiples sistemas. La miastenia gravis (MG) como efecto adverso de los inhibidores de puntos de control inmunológico tiene una incidencia reportada de aproximadamente el 0,24%. A pesar de su baja incidencia, cuando ocurre como un efecto adverso inmunomediado conlleva una alta tasa de mortalidad, enfatizando la importancia del reconocimiento temprano de sus manifestaciones. Presentamos el caso de un masculino de 68 años que desarrolló síndrome miasténico de novo como efecto adverso secundario al tratamiento anti-PD-L1, concretamente atezolizumab.
PALABRAS CLAVE
Inhibidor del punto de control, PD-1, PD-L1, CTLA-4, atezolizumab, miastenia gravis.
Abstract
Immune checkpoint inhibitors (ICI) are valuable therapeutic agents that enable targeted oncological treatment by interfering with key evasion mechanisms used by cancer cells. However, this therapy, by inducing a T-cell-mediated immune response disinhibition, can potentially trigger a cascade of immune toxicity with a wide range of manifestations affecting multiple systems. Myasthenia gravis (MG) as an adverse effect of immune checkpoint inhibitors has a reported incidence of approximately 0.24%. Despite its low incidence, when it occurs as an immune-mediated adverse effect, it carries a high mortality rate, emphasizing the importance of the early recognition of its manifestations. We present a case of a 68-year-old male who developed de novo myasthenic syndrome as a secondary adverse effect of anti-PD-L1 therapy, specifically Atezolizumab.
KEYWORDS
Immune checkpoint inhibitors, PD-1, PD-L1, CTLA-4, atezolizumab, myasthenia gravis.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
Como parte de las estrategias terapéuticas que han permitido mejorar la atención de los pacientes con cáncer, actualmente se cuenta con tratamientos capaces de modular la acción del sistema inmune como lo son los fármacos inhibidores del punto de control inmune (ICI), que consiste en el uso de anticuerpo monoclonales dirigidos contra proteínas reguladoras en células del sistema inmune, sobre todo linfocitos T, que en condiciones normales velan por la auto-tolerancia, previniendo así la autoinmunidad.
1
Las células cancerosas emplean señales inhibidoras sobre las células T como mecanismo para evadir la detección y eliminación por parte del sistema inmunológico. Los ICI funcionan suprimiendo las señales de inactivación de las células T.
1,2
Una vez que se elimina la señal inhibidora, se desencadena una respuesta inmune mejorada, lo que conduce a la eliminación de células anormales
3
,sin embargo, esta respuesta inmune intensificada también puede desencadenar una cascada impredecible de toxicidad autoinmune conocida como eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IrAE,).
1
Los IrAE suelen ocurrir entre 3 y 6 meses después del inicio del tratamiento y comúnmente afectan sistemas con alto recambio celular, como lo son la piel, el sistema endocrino, gastrointestinal, renal y pulmonar, sin embargo, también se ha observado, aunque con mucha menos frecuencia, afectación neurológica
3,4,5
, como se describe en el caso que se presenta a continuación.
Actualmente existen varios ICI, según sus moléculas objetivo, entre ellos se incluyen inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (p. ej., ipilimumab, tremelimumab), inhibidores de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) (p. ej., nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab) e inhibidores del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) (p. ej., atezolizumab, avelumab, durvalumab).
2,4,6
Además, recientemente se ha añadido al grupo el inhibidor dirigido al gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3: relatlimab).
7
Se han notificado IrAE con una frecuencia del 60 al 90% para los inhibidores de CTLA-4 y del 20 al 70% para los inhibidores de PD-1/PD-L1, siendo la mayoría eventos de grado 1 (leve) – 2 (moderado) según la escala del Instituto Nacional de Cáncer (NCI).
1,3
Reporte de caso
Se trata de un paciente masculino de 68 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 bien controlada, dislipidemia e hipertensión arterial en tratamiento. En junio de 2020 se le diagnostica carcinoma hepatocelular trabecular multifocal irresecable secundario a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) con clasificación Child-Pugh A.
En octubre de 2020, el paciente inicia manejo farmacológico con la combinación de atezolizumab y bevacizumab, aprobada para el tratamiento sistémico del carcinoma hepatocelular avanzado. Las evaluaciones periódicas durante el seguimiento de los primeros meses de tratamiento mostraron una mejora significativa en las pruebas de función hepática y los niveles de alfafetoproteína (normalización, pasando de 300 ng/ml a parámetros ubicados dentro del rango normal), junto con la observación de una mejora clínica y funcional sustancial, además, acompañado de las imágenes de tomografía computarizada (TC) que indican una respuesta parcial según criterios RECIST.
Sin embargo, en abril de 2021, tras 6 meses de tratamiento, acude al servicio de urgencias del hospital con historia de debilidad generalizada progresiva de 4 días de evolución, siendo necesario incluso el uso de una silla de ruedas para su movilización a partir del cuadro agudo. También presentó ptosis palpebral bilateral que empeoraba a lo largo del día, debilidad en la flexión del cuello, dificultad para tragar, disnea, respiración superficial y fatiga, con nivel del estado de conciencia conservado. Ante tales manifestaciones se decide hospitalizar.
Durante su estancia en el centro médico el paciente experimentó descompensación respiratoria, requiriendo manejo agudo con intubación endotraqueal y ventilación mecánica invasiva. Las imágenes por tomografía computarizada del tórax y el abdomen, junto con los niveles de AFP en ese momento evidenciaron un correcto control de la enfermedad (carcinoma hepatocelular).
Debido a la presentación clínica sugestiva de síndrome miasténico, se obtuvieron mediciones de Anticuerpos Anti-Receptor de Acetilcolina (ver imagen nº1) que ayudaron a confirmar el diagnóstico de síndrome miasténico. El paciente ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), donde se le administraron inmunoglobulina G (IgIV) intravenosa, neostigmina, corticoides, azatioprina y plasmaféresis como parte de su manejo.
Durante su estancia en la UCI, experimentó convulsiones de novo. La tomografía computarizada y la resonancia magnética (MRI) del sistema nervioso central (SNC) descartaron metástasis cerebrales. La resonancia magnética mostró edema simétrico de sustancia blanca en las regiones parietooccipital y cerebelosa, compatible con síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) (ver imagen nº2). El análisis del líquido cefalorraquídeo reveló líquido acelular con niveles normales de glucosa y niveles elevados de proteínas, con cultivo y anticuerpos de encefalitis autoinmune negativos.
Finalmente el paciente logra ser extubado y paulatinamente se recuperó del síndrome miasténico y síntomas de PRES, continuando el tratamiento neurológico de forma ambulatoria.
Debido a la asociación entre el síndrome miasténico y el uso de ICI cabe resaltar que se suspendió atezolizumab y se inició tratamiento posterior con bevacizumab en monoterapia, sin embargo, tras 7 meses de su utilización en monoterapia, el paciente muestra evidencia de una progresión de la enfermedad por falta de efectividad del mismo y finalmente fallece debido a la evolución de hepatocarcinoma, previo a la adquisición de la alternativa farmacológica (sorafenib).
Discusión
Los eventos adversos neurológicos relacionados con el sistema inmunológico (N-irAE) tienen una incidencia de alrededor del 1-6%.
3,4,8
Los N-irAE se pueden dividir en dos grandes grupos principales: los que afectan el sistema nervioso central (SNC) y los que afectan el sistema nervioso periférico (SNP), siendo este último grupo el que se manifiesta más comúnmente en comparación con la afección del sistema nervioso central.
9
Dentro del conjunto de afecciones que involucran al  SNC se han descrito algunas como hipofisitis, meningitis aséptica, encefalitis o mielitis no infecciosa, encefalopatía difusa, enfermedades reumatológicas del SNC y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). El grupo cuya afección se causa en el SNP incluye descripciones de miositis, miastenia gravis (MG), síndrome de Guillain-Barré (GBS) y otras polineuropatías.
3,8
Entre los casos de MG inducida por fármacos, el tratamiento con ICI parece ser la causa más común, con una incidencia reportada en pequeños estudios de aproximadamente el 0,24%.
10
En particular, el uso de Nivolumab (anti-PD-1) se ha asociado con una incidencia de MG inducida por ICI de hasta el 0,12%.
11
El síndrome miasténico ocurre típicamente dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento, ya sea de novo (asociado al medicamento ICI) o como exacerbación de una enfermedad preexistente y debido a esto puede ser recomendable realizar una medición inicial de anticuerpos y CK (creatinin kinasa) para guiar la terapia.
1,6,9
No obstante, según los datos disponibles, la mayoría de los casos (85%) presentan síndrome de novo inducido por ICI, mientras que un número menor se manifiesta como exacerbaciones, predominantemente asociado con el uso de anti-PD-1.
12
Las manifestaciones clínicas incluyen debilidad y fatigabilidad ocular (evidenciada mediante ptosis, diplopía), debilidad bulbar (disfagia, disnea) y debilidad en los músculos proximales/músculos del cuello. La MG inducida por ICI puede cursar con diversos grados de miopatía en un 37-51% de los casos y afectación miocárdica en un 8-16% de los casos.
1,5,6,10
Los enfoques diagnósticos pueden incluir pruebas serológicas para el receptor de acetilcolina o anticuerpos anti-Musk, prueba de Tensilon o de compresas de hielo, electromiografía con estimulación nerviosa repetitiva, TC o RM, análisis del LCR y biopsia de muestra de nervio.
4,9,12
Es importante destacar que en algunos pacientes la presentación del síndrome miasténico por ICI puede ser seronegativa, con una tasa de positividad del 59%.
6
El manejo implica la suspensión del ICI y el uso de fármacos como neostigmina, inmunosupresores, corticoides, rituximab, micofenolato, IgIV o plasmaféresis en caso de deterioro clínico, como fue manejado en el caso del paciente detallado en este reporte.
1,4,5,13
Aunque la mayoría de los pacientes tienen una evolución favorable, las tasas de mortalidad oscilan entre el 20% y el 30%, siendo la insuficiencia respiratoria la causa más frecuente. Por lo tanto, es crucial evaluar los posibles indicadores de insuficiencia respiratoria como: debilidad en la flexión de cuello, dificultad para el manejo de secreciones, alteración del estado mental, dificultad con el habla, respiraciones débiles o poco profundas y uso de músculos accesorios de la respiración.
1,3,6
Conclusiones
Los ICI han permitido introducir, tanto a médicos como a pacientes, a una nueva era en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, con indicaciones terapéuticas cada vez más amplias. Estos novedosos medicamentos presentan nuevos perfiles toxicológicos y una descubierta vulnerabilidad del CNS y PNS ante estos medicamentos, lo cual vuelve su uso un manejo desafiante.
La MG inducida por ICI, y las n-irAE en general, representan una complicación poco frecuente, pero con múltiples afectaciones en la vida diaria y consecuencias posiblemente letales. Esta presenta una tasa de severidad elevada y co-presentación con otras afecciones autoinmunes como la miositis e involucración miocárdica, y un perfil serológico distinto, con la necesidad recurrir a pruebas clínicas y EMG (electromiografía) para poder definir su diagnóstico, además, se plantea valorar la necesidad de implementar la determinación inicial de niveles de anticuerpos anti-Musk y CK como una especie de guía previa al tratamiento.
El diagnóstico temprano, descontinuación del agente desencadenante, reconocimiento temprano de empeoramiento respiratorio y el manejo sintomático con anticolinesterásicos, inmunosupresores y terapia respiratoria constituye las bases de su manejo.
Ver anexo
Referencias
Santomasso BD. Anticancer Drugs and the Nervous System. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology [Internet]. 2020 Jun [citado 10 sep 2023];26(3):732–764. Disponible en: https://doi.org/10.1212/con.0000000000000873
De Mello RA, Veloso AF, Esrom Catarina P, Nadine S, Antoniou G. Potential role of immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther [Internet]. 2017 Dic [citado 10 sep 2023]; Volumen 10:21–30. Disponible en: https://doi.org/10.2147/ott.s90459
Yoo MJ, Long B, Brady WJ, Holian A, Sudhir A, Gottlieb M. Immune checkpoint inhibitors: An emergency medicine focused review. Am J Emerg Med [Internet]. 2021 Dec [citado 10 sep 2023]; 50:335–344. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.08.038
Perrinjaquet C, Desbaillets N, Hottinger AF. Neurotoxicity associated with cancer immunotherapy: immune checkpoint inhibitors and chimeric antigen receptor T-cell therapy. Curr Opn Neurol [Internet]. 2019 Jun [citado 10 sep 2023]; 32(3):500–10. Disponible en: https://doi.org/10.1097/wco.0000000000000686
Ho AK, Ho AM-H, Cooksley T, Nguyen G, Erb J, Mizubuti GB. Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Anesth Analg [Internet]. 2020 Oct [citado 10 sep 2023];132(2):374–83. Disponible en: https://doi.org/10.1213/ane.0000000000005029
Marini A, Bernardini A, Gigli GL, Valente M, Muñiz-Castrillo S, Honnorat J, et al. Neurologic Adverse Events of Immune Checkpoint Inhibitors. Neurology [Internet]. 2021 Mar 2 [citado 13 sep 2023];96(16):754–66. Disponible en: https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000011795
Wang SJ, Dougan SK, Dougan M. Immune mechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends in Cancer [Internet]. 2023 Jul [citado 10 sep 2023];9(7):543–53. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2023.04.002
Winter SF, Vaios EJ, Dietrich J. Central nervous system injury from novel cancer immunotherapies. Curr Opin Neurol [Internet]. 2020 Sep [citado 13 sep 2023];33(6):723–35. Disponible en: https://doi.org/10.1097/wco.0000000000000867
Khan, E., Shrestha, A. K., Elkhooly, M., Wilson, H., Ebbert, M., Srivastava, S., Wen, S., Rollins, S., &amp; Sriwastava, S. CNS and PNS manifestation in immune checkpoint inhibitors: A systematic review [Internet]. 2021 Dic [citado 28 oct 2023]. Journal of the Neurological Sciences, volumen 432. https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.120089
Safa H, Johnson DH, Trinh VA, Rodgers TE, Lin H, Suarez-Almazor ME, et al. Immune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis: single center experience and systematic review of the literature. Journal for ImmunoTherapy of Cancer [Internet]. 2019 Nov 21 [citado 13 sep 2023];7(1). Disponible en: https://doi.org/10.1186/s40425-019-0774-y
Suzuki S, Ishikawa N, Konoeda F, Seki N, Fukushima S, Takahashi K, et al. Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan. Neurology [Internet]. 2017 Ago [citado 14 sep 2023];89(11):1127–34. Disponible en https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004359
Rodolico C, Nicocia G, Damato V, Antonini G, Liguori R, Evoli A. Benefit and danger from immunotherapy in myasthenia gravis. Neurol Sci [Internet]. 2021 Feb [citado 13 sep 2023];42(4):1367–75. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s10072-021-05077-6
Sullivan RJ, Weber JS. Immune-related toxicities of checkpoint inhibitors: mechanisms and mitigation strategies. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2021 Jul [citado 13 sep 2023];21(7):495–508. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41573-021-00259-5
Categorías
Neurología
Etiquetas
atezolizumab
,
caso clínico
,
CTLA-4
,
inhibidor del punto de control
,
miastenia gravis
,
PD-1
,
PD-L1
Fimosis y parafimosis; diagnóstico y tratamiento
Levomepromazina: una nueva opción terapéutica ante la abstinencia opioide