RESUMEN
La aspergilosis pulmonar asociada a COVID 19 (CAPA) es una complicación cada vez más prevalente en la actualidad. Aparece en pacientes con neumonía grave por
SARS-CoV-2
y el uso de fármacos antagonistas del receptor de IL6 o la corticoterapia prolongada son factores que predisponen a ella. Supone un reto diagnóstico debido al menor número de broncoscopias realizadas. La determinación de galactomanano o la reacción en cadena de  la polimerasa (PCR) de Aspergillus en suero constituyen opciones diagnósticas válidas. En relación al tratamiento, el Voriconazol es el fármaco de elección. Esta enfermedad conlleva una importante morbimortalidad.
A continuación presentamos un caso clínico que ilustra estas características.
Palabras clave: aspergilosis pulmonar, COVID 19, SARS-CoV-2
ABSTRACT
Pulmonary aspergillosis associated with COVID 19 (CAPA) is an increasingly prevalent complication today. It appears in patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia and the use of IL6 receptor antagonist drugs or prolonged corticosteroid therapy are predisposing factors. It is a diagnostic challenge due to the lower number of bronchoscopies performed. The determination of galactomannan or polymerase chain reaction (PCR) of Aspergillus in serum are valid diagnostic options. In relation to treatment, Voriconazole is the drug of choice. This disease carries significant morbidity and mortality.
Below we present a clinical case that illustrates these characteristics.
Keywords: pulmonary aspergillosis, COVID 19, SARS-CoV-2
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La aspergilosis pulmonar asociada a COVID 19 (CAPA) es una entidad observada en pacientes con neumonía por
SARS-CoV-2
grave, cada vez más prevalente. El uso de fármacos antagonistas del receptor de IL6 y la corticoterapia prolongada son factores de riesgo que predisponen al desarrollo de la misma. En relación a su fisiopatología, ésta no está clara, pero se ha observado que en pacientes con infección por
SARS-CoV-2
grave existe un importante ambiente inflamatorio, que favorece el desarrollo de aspergilosis pulmonar. Su diagnóstico supone un reto, debido al menor número de broncoscopias y autopsias que se realizan. La determinación de galactomanano o la reacción en cadena de  la polimerasa (PCR) de Aspergillus en suero constituyen opciones diagnósticas válidas. El Voriconazol es su tratamiento de elección, y el inicio del mismo de forma precoz es fundamental, debido a la importante morbi-mortalidad asociada.
HISTORIA CLÍNICA
Presentamos el caso clínico de un varón de 79 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, hipercolesterolemia, fumador activo, fibrilación auricular anticoagulado con Apixabán, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada, angiodisplasias intestinales y cirrosis hepática.
En el último año presenta varios ingresos hospitalarios por descompensación de su insuficiencia cardíaca en contexto de hemorragia digestiva secundaria a angiodisplasias intestinales, favorecida por la anticoagulación.
En enero del 2021, el paciente ingresa por el mismo motivo. Durante su estancia hospitalaria comienza con fiebre, tos e insuficiencia respiratoria, siendo diagnosticado de neumonía bilateral por
SARS-CoV-2
, con datos de gravedad. Se instaura tratamiento con oxigenoterapia, dosis elevadas de corticoterapia, Remdesivir, plasma hiperinmune y antibioterapia con Piperacilina/Tazobactam.
Pese a todo ello, el paciente experimenta una lenta mejoría clínica, manteniendo una insuficiencia respiratoria hipoxémica. Se realizan analíticas sanguíneas rutinarias, mostrando elevación de los reactantes de fase aguda; reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para gripe y virus respiratorio sincitial con resultado negativo; autoinmunidad y serologías de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y hepatitis C, resultando negativos. Los cultivos de sangre y esputo arrojaron resultados negativos. Se llevó a cabo una tomografía axial computarizada (TAC) pulmonar hasta en dos ocasiones, descartando tromboembolismo pulmonar, pero poniendo de manifiesto la importante afectación generalizada por COVID 19, sin otros hallazgos radiológicos.
Durante todo este tiempo el paciente permanece con dosis altas de corticoterapia, y con dificultad para disminuir las necesidades de oxigenoterapia. Dada la no resolución del cuadro respiratorio, se decide finalmente la realización de una broncoscopia. En el lavado broncoalveolar obtenido se objetiva abundante crecimiento de
Aspergillus fumigatus
. Además, se determina el galactomanano en suero que resultó positivo. Con el diagnóstico de probable aspergilosis pulmonar asociada a COVID 19 (CAPA), el paciente inicia tratamiento con Voriconazol. A pesar de ello, la comorbilidad del enfermo, el deterioro generalizado y la gravedad de la infección hacen que finalmente el paciente fallezca tras dos meses de ingreso hospitalario.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
El género
Aspergillus spp
. hace referencia a un conjunto de hongos oportunistas que se hallan ubicuos en el medio. Su expresión clínica a nivel respiratorio en humanos es muy variada y puede presentarse como aspergilosis pulmonar invasiva, aspergilosis pulmonar crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, sinusitis crónica, asma o bronquitis. La aspergilosis pulmonar invasiva es la manifestación más grave, observada fundamentalmente en pacientes con importante inmunosupresión, como los enfermos hematológicos, o los pacientes que reciben corticoterapia sistémica de forma prolongada; y se asocia con altas tasas de mortalidad
1
.
El uso de fármacos antagonistas del receptor de IL6 o la corticoterapia prolongada son factores de riesgo para que esta complicación aparezca en pacientes con neumonía por
SARS-CoV-2
grave. Así pues, se define como aspergilosis pulmonar asociada a COVID 19 (CAPA)
2
aquella afección invasiva por
Aspergillus spp
que aparece en el seno de una infección respiratoria aguda por
SARS-CoV-2
.
A. fumigatus
representa la especie más frecuentemente implicada, seguida de
A. flavus
.
A día de hoy, el verdadero impacto de esta entidad es difícil de cuantificar, pues su diagnóstico se halla obstaculizado por la menor realización de broncoscopias y autopsias. Aún así, múltiples estudios y series de casos en Europa han reportado altas tasas de CAPA entre los pacientes con infección por
SARS-CoV-2
grave, que se situarían en torno al 20-35%
3
. En China, varios estudios reportan tasas similares a éstas.
En relación a su fisiopatología
4
, ésta no está clara, pero se cree que la disregulación inmune junto con el daño epitelial pulmonar secundario a la COVID 19 son probablemente los mecanismos que predisponen al desarrollo de la misma.  Desarrollando un poco más este concepto, se sabe que la entrada de SARS-CoV-2 en la célula  provoca una respuesta inmunitaria, que se inicia con el establecimiento de una cascada inflamatoria por parte de las células inmunitarias innatas. Aunque no se sabe exactamente cómo se desarrolla toda la cascada inflamatoria, y basado en el conocimiento disponible para infecciones con otros coronavirus, se plantean dos posibles mecanismos que podrían explicar el desarrollo de síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA) y consecuentemente aspergilosis pulmonar asociada a COVID 19 (CAPA). El primero implica la liberación de patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), moléculas de señal liberadas por células muertas o dañadas que actúan como señales de peligro endógenas para promover y exacerbar la respuesta inmune e inflamatoria que conduce a la lesión pulmonar. Además, cabe destacar que también se ha demostrado que los DAMP regulan la inflamación en enfermedades fúngicas. Este concepto emergente podría ayudar a explicar la patogénesis fúngica en condiciones de importante inflamación como la observada en pacientes con COVID-19 y destaca la orientación de DAMP como potencial estrategia inmunomoduladora en CAPA. Una segunda posibilidad involucra los efectos colaterales de las vías de reconocimiento requeridas para la activación de la inmunidad antiviral que puede, paradójicamente, contribuir a un ambiente inflamatorio que favorece las infecciones secundarias. SARS-CoV-2 es reconocido por TLR4 y TLR3, lo que conduce a la activación de la señalización mediada por MyD88 o TRIF respectivamente. Cabe destacar que esto puede potenciarse en presencia de Aspergillus spp. que activan TLR4/MyD88/TRIF a través de la escisión del fibrinógeno. Es probable que el SARS-CoV-2 pueda provocar, en gran medida, vías de señalización superpuestas hacia la producción de citoquinas inflamatorias. Además la hiperactivación de la vía IL-1 inducida por la infección por SARS-CoV-2 es un factor importante, estableciendo un ambiente inflamatorio altamente permisivo que favorece la patogénesis fúngica. Además de la IL-1, también se han notificado constantemente niveles elevados de IL-6 en casos graves de COVID-19, con un impacto en la función de las células inmunitarias. También se observa una mayor producción de IL-6 en las células epiteliales después de la infección con A. fumigatus, lo que sugiere que, al menos en algunos pacientes, la coinfección puede contribuir al aumento de los niveles de esta citocina en pacientes graves con COVID-19. También se observaron niveles elevados de citoquinas proinflamatorias circulantes como TNF en pacientes que requerían cuidados intensivos en relación a aquellos con infecciones más leves. Así pues se observa que el aumento de la reacción inflamatoria sistémica que se objetiva en los pacientes con infección grave por SARS-CoV-2 hace que sea más probable el desarrollo de CAPA. Otros estudios han revelado defectos en las poblaciones de células inmunitarias. Sugieren que mientras la función inmune innata sostenida conduce a la hiperinflamación, el número de linfocitos disminuye y su función puede ser defectuosa. En este sentido, la linfopenia severa fue uno de los factores en un modelo de puntuación de riesgo que predijo el desarrollo de la enfermedad invasiva fúngica en pacientes inmunodeprimidos. Por lo tanto, es razonable especular que en personas de edad avanzada o con comorbilidades, las respuestas inmunitarias defectuosas al SARS-CoV-2 pueden permitir la replicación viral sin restricciones que, a su vez, provoca hiperinflamación y complicaciones graves como SDRA, además de establecer condiciones favorables para la adquisición de infecciones secundarias, como CAPA.
En la actualidad el diagnóstico
5, 6
de CAPA supone un reto puesto que sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, su presentación radiológica es muy inespecífica y existe dificultad a la hora del acceso a las pruebas diagnósticas. El gold estándar lo proporcionaría el tejido pulmonar obtenido de una biopsia para cultivo y estudio microbiológico, si bien se trata de un procedimiento cruento, poco utilizado. El cultivo del hongo y la detección de galactomanano en el lavado broncoalveolar (LBA) representarían el diagnóstico más sensible de este proceso, aunque está obstaculizado por el hecho de que las broncoscopias raramente se realizan en pacientes con COVID 19 por el alto riesgo que tienen de transmisión de la enfermedad. Por otro lado contamos con la detección de biomarcadores en suero, como el galactomanano, que aunque tiene una alta especificidad, su sensibilidad es muy baja. La reacción en cadena de  la polimerasa (PCR) de Aspergillus en suero o LBA sería otra opción. En función de la muestra obtenida para el diagnóstico: biopsia, lavado broncoalveolar o muestra de vías respiratorias altas; esta entidad se puede clasificar en probada, probable o posible respectivamente.
El Voriconazol representa el tratamiento de elección. Es recomendable la monitorización de dosis debido a su estrecha ventana terapéutica y tener en cuenta las interacciones farmacológicas derivadas de su uso. Se recomienda una concentración mínima en plasma de 2 a 6 mg/L. Isavuconazol y Anfotericina B liposomal se presentan como sus alternativas de primera línea. Las equinocandinas se reservan como terapia de rescate en combinación con azoles en aquellas áreas con resistencia a los mismos. Se recomienda mantener el tratamiento un mínimo de 6 a 12 semanas, aunque su duración óptima deberá ser individualizada según sea la evolución clínica y radiológica. La monitorización de los niveles séricos de galactomanano como medida de respuesta terapéutica está limitada debido a su baja sensibilidad
7, 8
.
Los pacientes que presentan CAPA tienen un peor pronóstico, con mayor morbilidad y altas tasas de mortalidad, en torno al 44.5% y el 66.7%
9
. La dificultad a la hora del diagnóstico y su retraso en el tratamiento son aspectos que pueden contribuir en ella.
Debido a la alta prevalencia de esta entidad, junto con el reto diagnóstico que supone y el exceso de mortalidad implícita que conlleva, algunos autores
10
proponen la conveniencia de instaurar profilaxis con fármacos antifúngicos en pacientes con COVID 19 grave.
Como conclusión anotar que la infección por
Aspergillus
en pacientes con neumonía por
SARS-CoV-2
es un serio problema en la era actual, probablemente infradiagnosticado, y con importantes consecuencias en cuanto a morbimortalidad. Por ello debemos prestar especial atención a pacientes con neumonía grave por
SARS-CoV-2
, con una evolución tórpida y prolongada en el tiempo, que además asocien otros factores de riesgo como tratamiento con corticoides u otros inmunosupresores.
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