RESUMEN
Las amiloidosis son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por un depósito extracelular anómalo de proteínas insolubles (fibrilla amiloide). Este amiloide está constituido por un núcleo común, compuesto de glucosaminglicanos y de un precursor amiloide sérico, al que se le une una proteína concreta la cual variará en función del tipo de amiloidosis. La proteína precursora específica adquiere una estructura terciaria patológica, obteniendo una estructura más lineal y de conformación β con respecto a la fisiológica, que hace que ésta sea más insoluble y resistente a la proteolisis.
El depósito de amiloide puede ser localizado, es decir, restringido a un órgano o región o sistémico, afectando a varios órganos y tejidos. Este acúmulo de material amiloideo causa la distorsión de la arquitectura tisular y conduciendo, finalmente, a la disfunción del órgano. En la literatura aparecen descritas más de 30 proteínas causantes de esta enfermedad.
Los tipos más frecuentes de amiloidosis sistémicas son la Amiloidosis primaria (AL), producida por depósito de cadenas ligeras kappa o lamba en el contexto de una discrasia sanguínea, la Amiloidosis secundaria, en la que se deposita un reactante de fase aguda en un ambiente de inflamación crónica, y la Amiloidosis por depósito de transtiretina (ATTR).
La amiloidosis cardiaca se describe como la afectación del miocardio por depósito de amiloide. Existen varios tipos de amiloidosis que afectan fundamentalmente al miocardio, siendo los más prevalentes la AL y la ATTR; esta última se subdivide en la variante familiar (transtiretina variante: ATTRv) y en la variante senil (transtiretina de tipo salvaje: ATTRwt). La ATTRwt se produce de forma esporádica y se asocia al envejecimiento, siendo más frecuente en varones mayores de 60 años, mientras que la ATTRv se origina como consecuencia de diferentes mutaciones del gen de la TTR.
Palabras clave:
Amiloidosis cardiaca, transtiretina, ATTR, AL, DPD.
Introduction
Amyloidoses are a heterogeneous group of diseases characterized by an abnormal extracellular deposition of insoluble proteins (amyloid fibril). This amyloid contains a common nucleus, composed of glycosaminglycans and a serum amyloid precursor, to which a specific protein is attached, which will vary depending on the type of amyloidosis. The specific precursor protein acquires a pathological tertiary structure, obtaining a more linear structure and a β conformation with respect to the physiological one, which makes it more insoluble and resistant to proteolysis.
Amyloid deposition can be localized (restricted to one organ or region) or systemic (in various organs and tissues) causing distortion of tissue architecture and, ultimately, organ dysfunction. More than 30 proteins that cause this disease are described in the literature.
The most common types of systemic amyloidosis are Primary Amyloidosis (AL), produced by deposition of kappa or lamba light chains in the context of blood dyscrasia, Secondary Amyloidosis, in which an acute phase reactant is deposited in an environment of chronic inflammation, and transthyretin deposition amyloidosis (ATTR).
Cardiac amyloidosis is described as involvement of the myocardium by amyloid deposition. There are several types of amyloidosis that mainly affect the myocardium, the most prevalent being AL and ATTR; the latter is subdivided into the familial variant (transthyretin variant: ATTRv) and the senile variant (transthyretin wild type: ATTRwt). ATTRwt occurs sporadically and is associated with aging, being more frequent in men over 60 years of age, while ATTRv originates as a consequence of different mutations of the TTR gene.
Keywords:
Cardiac amyloidosis, transthyretine, ATTR, AL, DPD.
Caso Clínico
Paciente de 74 años, sin alergias medicamentosas conocidas, independiente para las actividades básicas de la vida diaria.
Antecedentes personales
Médicos: exfumador (2 paquetes/día hace 12 años), hipertensión arterial, dislipemia, hiperuricemia, episodios de gota, aneurisma aórtico (infrarrenal 36 mm), hipertrofia benigna de próstata y estenosis carotídea
Quirúrgicos: amigdalectomía, hernia inguinal derecha, hernia umbilical, stent carotídeo por estenosis carotídea derecha y apendicectomía.
Tratamiento habitua
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Micardis plus 80/12.5 (1-0-1), Lanzol 30mg (1-0-0), Torasemida 5mg (1-0-0), Lobivon 5mg (1-0-
, Zyloric 300mg (0-1-0), Clopidogrel 75mg (0-1-0), Artedil 20mg (0-0-1), Livazo 1mg (0-0-1) y
Tryptizol 10 mg (0-0-1).
Enfermedad actua
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Paciente diagnosticado de neuritis óptica en ojo derecho hace 5 días que acude al Servicio de Urgencias por pérdida de visión en ojo derecho, que comenzó como una hemianopsia superior hasta hacerse completa. Refiere empeoramiento de agudeza visual y dolor con los movimientos oculares. Visión conservada en ojo izquierdo.
Además, el paciente refiere polimialgia, con aumento del dolor con los movimientos, y rigidez generalizada desde hace 3 semanas, así como cefalea hemicraneal derecha, de instauración brusca, hace 2 semanas y que no cede a tratamiento farmacológico (analgésicos). No presenta claudicación mandibular.
No fiebre. No disnea. No tos ni expectoración. No opresión torácica. No náuseas y vómitos, ni cambios en el ritmo deposicional. No clínica miccional.
Exploración Física:
Constantes vitales: TA 148/68 mmHg, FC 85 lpm y SatO2 98%.
Paciente consciente, orientado y receptivo. Normocoloreado y normohidratado. No ingurgitación yugular. No se palpan adenopatías laterocervicales.
Auscultación cardíaca: ruidos cardíacos rítmicos a 90 lpm, sin soplos ni extratonos. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado, sin ruidos sobreañadidos.
Exploración abdominal: abdomen globuloso, depresible, no doloroso a la palpación, no masas ni megalias, no signos de irritación peritoneal. Murphy y Blumberg negativos. Peristaltismo conservado.
Exploración de extremidades inferiores: mínimos edemas con fóvea (+) hasta rodilla, pulsos distales presentes. No signos de trombosis venosa profunda.
Exploración neurológica: sin focalidad. Exploración oftalmológica.
Ojo derecho
: Presión intraocular: 14/20 mmHg. Movilidad ocular extrínseca: sin restricciones, pero dolorosa. Conjuntiva blanca. Córnea transparente. Cámara anterior amplia. Tyndall -. No Seidel.
Fondo de ojo derecho: edema de papila, con borrosidad de bordes, mácula de buena coloración. Retina a plano sin lesiones amenazantes en este momento. Vascularización retiniana sin exudados ni hemorragias. Flóculo vítreo móvil.
Campo visual: afectación casi completa del campo visual del ojo derecho.
Ojo izquierdo
: sin alteraciones.
Pruebas complementarias:
Hemograma:
Hb: 10.8, Hto: 34.6, leucocitos: 14100 (neutrófilos 86.8%) y plaquetas:
Bioquímica:
glucosa: 116, ácido úrico: 8, urea: 0.64, creatinina: 1.07, filtrado glomerular calculado (CKD-EPI): 68.02, proteínas totales: 6.03, albúmina: 2.63, colesterol: 138, TG: 116, HDL: 23, LDL: 91.8, AST: 11, ALT: 12, GGT: 28, fosfatasa alcalina: 47, CPK: 35, LDH: 123, calcio: 9.17, fósforo: 2.97, sodio: 139.7, potasio: 4.64 y cloro: 99.1. TSH: 1.29.
PCR:
1.43.
Metabolismo del hierro:
hierro: 74, transferrina: 172, índice de saturación de la transferrina: 88 y ferritina sérica: 392.
Estudio coagulación:
actividad protrombina: 81, INR-TP: 18, tiempo de tromboplastina parcial activa: 26 y APTT: 0.87.
Complemento:
factor C3 del complemento: 107, factor C4 del complemento: 22.2 y factor B del complemento: 2.
Autoinmunidad:
negativo
Durante su ingreso, se inició tratamiento con bolos intravenosos de corticoides bajo la sospecha neuritis óptica en posible relación a arteritis de la temporal, con buena tolerancia. El paciente permaneció estable hemodinámicamente y afebril.
Los análisis de sangre de control son los siguientes:
Bioquímica: g
lucosa: 83, ácido úrico: 9, urea: 0.7, creatinina: 1.15, filtrado glomerular calculado (CKD-EPI): 62.34, proteínas totales: 6.34, albúmina: 3.17, AST: 12, ALT: 15, GGT: 23, fosfatasa alcalina: 54, CPK: 32, calcio: 9.34, fósforo: 3.6, sodio: 138.6, potasio:
4.08 y cloro: 96.2.
Hemograma:
Hb: 12.8, Hto: 39.4, leucocitos: 11300 (neutrófilos 73.7) y plaquetas: VSG: 34.
PCR:
0.29.
En planta, tras pasar el tratamiento corticoideo de vía intravenosa a vía oral y objetivar una buena evolución del paciente tanto clínica como analítica (descenso de reactantes de fase aguda), se decide el alta a su domicilio y seguimiento de forma ambulatoria.
Ante la sospecha de una arteritis de la temporal y dado que el paciente se quejaba de dolores en hombros, caderas y pequeñas articulaciones, se solicitó gammagrafía ósea en la que no se apreció hallazgos a nivel osteoarticular en relación artropatías inflamatorias. Sin embargo, incidentalmente se objetivó una captación miocárdica del radiotrazador, grado 1 del Score de Perugini con [99mTc]Tc-HDP. Aunque el radiotrazador empleado no es el de elección para el diagnóstico de amiloidosis cardiaca, se recomendó su valoración mediante otros procedimientos de imagen.
De esta manera, se solicitó un ecocardiograma en el que destacaba un ventrículo izquierdo (VI) con hipertrofia septal asimétrica de 16-17 mm, disfunción diastólica tipo II con aumento de la presión de llenado del VI y aneurisma de septo interauricular, ya presente en estudios previos. Strain longitudinal normal. El patrón ecocardiográfico observado era compatible con una enfermedad infiltrativa.
Finalmente, para completar el algoritmo de Gillmore, se solicitó nueva gammagrafía con [99mTc]Tc-DPD (radiotrazador óptimo para la valoración de amiloidosis cardiaca), obteniendo una captación miocárdica grado 2 que, en ausencia de cadenas ligeras, es compatible con amiloidosis cardiaca por transtiretina. El estudio de inmujofijación para cadenas ligeras y el test genético del gen de la transtiretina resultaron negativos, indicando el diagnóstico de ATTRwt.
Además, se remitió a la paciente al Servicio de Angiología y Cirugía Vascular para la realización de una biopsia de la arteria temporal izquierda. El estudio anatomopatológico confirmó es diagnóstico de sospecha de arteritis de la temporal en fase evolucionada.
Finalmente, fue valorado por el Servicio de Oftalmología, el cual describe la borrosidad de los bordes de la papilar en ojo derecho, con repermeabilización parcial de arteria central de la retina, pero con persistencia de un escotoma central. En comparación con el estudio inicial, se constata una buena evolución, pero con secuelas.
En planta, recibió tratamiento con corticoide en bolos por vía intravenosa y, posteriormente, por vía oral, con buena evolución y descenso de reactantes de fase aguda.
Discusión
La transtirretina es una proteína tetramérica que está constituida por cuatro monómeros idénticos de 127 aminoácidos. Está codificada por un gen (7 Kb), compuesto de 4 exones (cada uno de 200 bases), que se localiza en el brazo largo del cromosoma 18 (18q12.1). El exón 1 codifica para el péptido señal formado por 20 aminoácidos y para los primeros tres residuos de la proteína madura. El exón 2, el exón 3 y el exón 4 codifican para los aminoácidos 4 – 47, aminoácidos 48
– 92 y aminoácidos 93 – 127 de la proteína madura, respectivamente.
Además, es la responsable del transporte de tiroxina y retinol. Se produce fundamentalmente en el hígado, aunque un 5% se produce en los plexos coroideos cerebrales y el epitelio pigmentario de la retina. Esta proteína, por causas que se desconocen, tiende a formar fibrillas amiloides que se pueden depositar en los tejidos produciendo daño tisular y toxicidad celular.
La ATTR es una enfermedad infradiagnosticada y, especialmente, la afectación cardíaca a menudo no se diagnostica hasta fases evolucionadas de la enfermedad. La afectación cardiaca se caracteriza por una miocardiopatía restrictiva, provocando un rápido deterioro de la función cardíaca diastólica y un engrosamiento de los ventrículos, que puede originar desde arritmias graves hasta muerte súbita. Se sospecha cuando el paciente tiene una insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (FEVI-p) y/o cambios estructurales y funcionales en la ecocardiografía que sugieren la presencia de amiloide en ausencia de otras causas de hipertrofia ventricular (HTA, valvulopatías graves, etc.).
El gold estándar diagnóstico de la cardiopatía ATTR continúa siendo la biopsia endomiocárdica. Sin embargo, los últimos algoritmos respaldan el diagnóstico no invasivo de la ATTR con afectación cardiaca con el de la gammagrafía con [99mTc]Tc-acido 3,3-difosfono-1,2-
propanodicarboxílico ([99mTc]Tc-DPD) y estudio hematológico. Se considera ATTR en aquellos pacientes que, en un contexto clínico adecuado, presentan una captación miocárdica de Score de Perugini 2-3 en ausencia de cadenas ligeras en el estudio de inmunofijación de sangre y orina. El estudio histológico queda reservado para aquellos pacientes en los que no se puede llegar a un diagnóstico de certeza mediante técnicas no invasivas.
Ver anexo
Bibliografía
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Shah KB, Inoue Y, Mehra Amyloidosis and the heart: a comprehensive review. Arch Intern Med. 2006;166:1805–13.
Categorías
Angiología y Cirugía Vascular
,
Cardiología
,
Radiodiagnóstico y Radioterapia
Etiquetas
AL
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Amiloidosis
,
Amiloidosis cardiaca
,
ATTR
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caso clínico
,
DPD
,
transtiretina
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