RESUMEN
En la actualidad, los pacientes afectos de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico tienen una supervivencia escasa a largo plazo. Las opciones de tratamiento tras quimioterapia basada en platino y los fármacos anti-PD-1/L1, son muy limitadas. Tal y como se presenta en el siguiente caso clínico, actualmente, se cuenta con el tratamiento con enfortumab vedotin, que puede ser una opción para los pacientes afectos de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que han progresado a quimioterapia basada en platino y fármacos anti-PD-1/L1. De cualquier modo, se debe seguir trabajando e investigando nuevas opciones de tratamiento para este grupo de pacientes.
Palabras clave
: carcinoma urotelial, metastásico, tratamiento, pronóstico, supervivencia.
ABSTRACT
At the present, patients with locally advanced or a metastatic urothelial carcinoma have poor longterm survival. The treatment options after platinum-based chemotherapy and anti-PD-1/L1 drugs are very limited. As presented in the following case report, we currently have the treatment option with enfortumab vedotin which may be an option for patients with locally advanced or a metastatic urothelial carcinoma who have progressed to platinum-based chemotherapy and anti-PD-1/L1 drugs. In any case, further work and research is should be done to investigate new treatment options for this group of patients given the limited treatment options that are currently available in the present.
Keywords:
urothelial carcinoma, metastatic, treatment, prognosis, survival
INTRODUCCIÓN
El carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico es una enfermedad incurable con escasa supervivencia a largo plazo
1
. Las terapias basadas en platino son el tratamiento de primera línea para la mayoría de pacientes, con tasas de respuesta objetiva entre un 41%-50% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 7,6 meses
2,3
. Tras el tratamiento con platino, los estudios fase III con fármacos anti-PD-1/L1 han demostrado tasas de respuesta entre un 13-21%, con aumento de supervivencia global en comparación con quimioterapia de segunda línea
4,5
.
En los pacientes que presentan progresión oncológica tras quimioterapia basada en platino y una segunda línea con tratamiento inmunoterápico anti-PD-1/L1, las opciones de tratamiento se limitan a quimioterapias con una actividad modesta
6
. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de terapias efectivas y tolerables en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico tras la progresión a tratamiento con quimioterapia basada en platino y terapias anti-PD-1/L1.
Enfortumab vedotin es un fármaco compuesto de un anticuerpo monoclonal conjugado con un agente disruptor de microtúbulos, monometil auristatina E (MMAE)
7, 8
.
Este fármaco se dirige a Nectin-4, una proteína transmembrana que pertenece a una familia de moléculas de adhesión involucradas en procesos celulares asociados con la oncogénesis
7, 9-11
. Nectin-4 se expresa en varios tumores sólidos, incluidos los uroteliales, mamarios, gástricos y carcinomas de pulmón
7,12,13
. Enfortumab vedotin se une a las células que expresan Nectin-4 con alta afinidad, desencadenando la internalización y liberación de MMAE que interrumpe las redes de microtúbulos, lo que lleva a la detención del ciclo celular y posterior muerte apoptótica.
Los estudios han demostrado que enfortumab vedotin, administrado los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, tiene actividad antitumoral en pacientes con carcinoma urotelial metastásico, incluidos los que recibieron quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-1/L1
14
.
CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de una mujer de 50 años, fumadora de un paquete año desde los 18 años hasta el momento del diagnóstico, sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés.
Consultó en el Servicio de Urgencias el 8 de marzo de 2021 por ciatalgia derecha de un mes de evolución que irradiaba hasta rodilla y le provocaba limitación para la deambulación. Se realizó radiografía de cadera derecha y pelvis donde se objetivaron múltiples imágenes líticas en ambas cabezas femorales y rama isquio-pubiana derecha. Se objetivó además leucocitosis, que precisó de valoración por el Servicio de Hematología, realizando un frotis donde se objetivó leucocitosis con neutrofilia sin células atípicas.
Con todo ello, la paciente ingresó en el Servicio de Medicina Interna para estudio donde a la exploración mamaria se palpó un nódulo de 2 x 2 cm en el cuadrante ínfero externo de la mama derecha, no adherido a planos superficiales ni profundos, de bordes regulares y no indurado.
Así mismo, se realizó un TC tóraco abdominal el 10 de marzo de 2021, con hallazgos compatibles con neoplasia diseminada de probable origen urotelial vesical con signos de extensión locorregional, uropatía obstructiva derecha y metástasis múltiples pulmonares, hepáticas y óseas (ver Imágenes nº 1, 2, 3 y 4 al final del artículo).
El 15 de marzo de 2023 se realizó RTU, objetivando dos tumores, uno de 3 cm de aspecto papilar urotelial; otro de 6-7 cm cubierto en su totalidad por material mucoproteico, que se continuaba sin solución de continuidad con el tumor sólido, sin papilas, sin vascularización. Se resecó todo el tumor de aspecto superficial y se puso a plano el infiltrante.  La paciente presentó anemización posterior secundaria a hematuria, precisando el 18 de marzo de 2021 transfusión de varios concentrados de hematíes y evacuación de vejiga coagulada con resección de coágulo no posible, laparotomía media con cistotomía y evacuación de coágulo, colocación de doble J izquierdo y nefrostomía derecha.
Tras el estudio por parte de Anatomía Patológica se diagnosticó de dos focos de carcinoma: carcinoma urotelial papilar, invasivo y carcinoma urotelial, invasivo; de alto grado (G3). Con presencia de capa muscular, sin identificar invasión linfovascular. Indicando que el carcinoma sólido infiltraba la capa muscular y el papilar la lámina propia (pT2) (pTNM, AJCC 8ª edición).
Ante el empeoramiento del dolor óseo fue valorada por el Servicio de Traumatología que completaron el estudio, objetivando múltiples lesiones líticas, de aspecto metastásico, sin líneas de fractura, aunque con alto riesgo de aparición a muy corto plazo; no viendo indicación terapéutica preventiva, ya que la extensión de las lesiones la haría inefectiva; pero sí recomendando valorar radioterapia a la mayor brevedad.
Con todo ello, fue trasladada el 24 de marzo de 2023 al Servicio de Oncología Médica para control del dolor, y valorar tratamiento oncoespecífico; presentando a su llegada, ECOG PS 2, leptosómica y caquexia G2, hematuria, y limitación funcional severa por dolor, no resultándole posible la bipedestación.
Analíticamente presentaba creatinina 0.96 mg/dL, con calcio 11.8 mg/dL, sodio 130 mEq/L, proteínas totales 5.4 g/dL, albúmina 2.4 g/dL, bilirrubina total 0.30 mg/dL, fosfatasa alcalina 163 U/L, GGT 238 U/L, GOT 42 U/L, GPT 37 U/L, LDH 280 U/L, 54800 leucocitos con 90% de neutrófilos, hemoglobina 8.2 g/dL, plaquetas 650000, INR 1.7, actividad de protrombina 63% y CEA, CA 15.3 y CA 19.9 dentro de la normalidad.
Durante el ingresó precisó tratamiento con ácido zolendrónico para control de la hipercalcemia tumoral y el 26 de marzo de 2021 inició tratamiento quimioterápico a dosis reducidas por fragilidad, con carboplatino 4AUC y gemcitabina días 1 y 8 cada 21 días. Recibió además, radioterapia sobre pelvis derecha (dosis total 20Gy, en 5 sesiones entre el 19 de abril de 2021 y el 26 de abril de 2021).
Como complicación, presentó picos febriles pese a antibiótico de amplio espectro y sin crecimiento microbiológico por lo que se consideró que podían ser secundarios a la enfermedad tumoral.
Pese al deterioro clínico al ingreso e importante limitación funcional por fragilidad, sin ser capaz de deambular y precisando dosis elevadas de analgesia, la paciente presentó buena evolución tras el inicio de quimioterapia, con mejoría clínica y analítica con recuperación de la ingesta y la movilidad; por lo que fue dada de alta a domicilio para continuar tratamiento ambulatorio, recibiendo un total de seis ciclos con esquema carboplatino-gemcitabina, finalizando el tratamiento el 2 de agosto de 2021, objetivándose respuesta parcial en el TC de reevaluación.
Así mismo, el 15 de junio de 2021, se le ofreció la posibilidad de formar parte del ensayo THOR, donde se realizó estudio, objetivando EGFR amplificado y FGFR mutado.
El 16 de diciembre del 2021 se realizó enclavado profiláctico de fémur proximal derecho y la paciente se mantuvo con enfermedad estable en revisiones posteriores hasta el TC del 4 de mayo de 2022 donde se objetivó un aumento de tamaño de una de las metástasis pulmonares, de 14 mm, con mayor cavitación central y mayor componente sólido; permaneciendo estable el resto de la enfermedad. Tras revisar las imágenes con el Servicio de Radiodiagnóstico, se confirmó que el nódulo pulmonar había duplicado su tamaño en tres meses, por lo que el 24 de mayo de 2022 inició tratamiento de 2º línea con atezolizumab, pautándose 13 ciclos, con hipotiroidismo como única toxicidad.
El 20 de marzo de 2023 se realizó nuevo TC de control donde se objetivó crecimiento de la metástasis cavitada en pulmón y estabilidad del resto de metástasis pulmonares, lesiones hepáticas residuales y metástasis esclerosas vertebrales estables, con rápida progresión de la metástasis osteolítica en quinta costilla izquierda, así como aparición de uréterohidronefrosis derecha atribuible a atrapamiento meatal.
Ante los resultados del TC, el 12 de abril de 2023 inició tercera línea de tratamiento con enfortumab vedotin días 1, 8 y 15 cada 28 días; continuando el tratamiento hasta la actualidad, sin presentar toxicidad, manteniéndose la enfermedad en respuesta parcial, y pudiendo llevar la paciente una vida activa, con ECOG PS 0, sin precisar analgesia.
DISCUSIÓN
En pacientes diagnosticados de carcinoma urotelial metastásico tratados previamente con quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-1/L1, el tratamiento con enfortumab vedotin ha demostrado una tasa de respuesta objetiva del 44%, con un 12% de respuestas completas y una duración de respuesta de 7,6 meses, lo que sugiere que enfortumab vedotin posee efectos antitumorales significativamente más allá de los convencionales de la quimioterapia. Además, también ha demostrado actividad clínica en subgrupos de pacientes tradicionalmente más complejos, como aquellos afectos de metástasis hepáticas u otros factores de mal pronóstico, así como aquellos pacientes que no habían presentado respuesta a tratamiento con anti-PD-1/L1 previo
15
.
Esto demuestra la capacidad de enfortumab vedotin de obtener respuestas en una amplia gama de pacientes con diferentes características de enfermedad; siendo la tasa de respuesta objetiva de la monoterapia con enfortumab vedotin similar a la de gemcitabina y carboplatino en primera línea, lo que sugiere que debe explorarse en ensayos clínicos cuál es la mejor opción como tratamiento de primera línea
16
.
Este es un fármaco en general bien tolerado, siendo los efectos adversos más frecuentes la fatiga (50%), neuropatía periférica (50%), alopecia (49%), erupciones cutáneas (48%), disminución del apetito (44%) y disgeusia (40%), siendo la mayoría de gravedad leve o moderada
15
. En la mayoría de pacientes que presentan neuropatía periférica relacionada con el tratamiento, ésta es de bajo grado y presentan resolución de los síntomas. La neuropatía periférica es una toxicidad conocida asociada con conjugados de fármaco-anticuerpo que contienen MMAE, como brentuximab vedotin
17
.
Por otro lado, debido a que enfortumab vedotin se dirige a Nectin-4, que es expresada en la piel, la erupción cutánea es una toxicidad esperable, siendo generalmente de bajo grado y manejable con corticoides tópicos, antihistamínicos orales, corticoides sistémicos o en algún caso, con reducción de dosis de enfortumab vedotin. Otro efecto adverso pero que resulta poco común, es la hiperglucemia, que puede aparecer de forma independiente de la glucemia conocida al inicio, y cuya etiología subyacente no está clara.
En el caso que se presenta en este artículo, se objetiva la evolución de una paciente que debuta con alta carga de enfermedad y mal pronóstico, que presentó progresión a tratamiento con quimioterapia basada en platino y anti-PD-1/L1, y que en la actualidad se mantiene en respuesta parcial en tratamiento de tercera línea con enfortumab vedotin, sin presentar efectos adversos, manteniendo vida activa, con ECOG PS 0.
En este sentido, se considera de gran importancia seguir estudiando las distintas indicaciones de este fármaco, en comparación con quimioterapia y anti-PD-1/L1, así como en pacientes no elegibles para cisplatino, o su uso en primera línea de tratamiento.
CONCLUSIÓN
El carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico es una enfermedad incurable con escasa supervivencia a largo plazo.
El tratamiento con enfortumab vedotin ha demostrado una tasa de respuesta clínicamente significativa con un control manejable y perfil de seguridad tolerable en pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado tras progresión a platino y tratamiento anti-PD-1/L1.
Con los datos de los que disponemos actualmente, enfortumab vedotin tiene el potencial de cambiar el pronóstico del carcinoma urotelial metastásico.
Se debe seguir trabajando en nuevas opciones de tratamiento para estos pacientes.
Ver anexo
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Categorías
Oncología
Etiquetas
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tratamiento
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