RESUMEN
Introducción La mucopolisacaridosis de tipo III (MPS III), o síndrome de Sanfilippo, es un trastorno de almacenamiento lisosómico con características neurodegenerativas progresivas, predominante del sistema nervioso central. Su diagnóstico se basa en el cuadro clínico, y priman alteraciones en el neurodesarrollo y neuropsiquiátricas, incluso antes de la presencia de alteraciones fenotípicas. El análisis bioquímico para identificar el tipo de glucosaminoglucanos presente, la determinación enzimática y el estudio de genética molecular confirman la enfermedad. Casos clínicos Se realiza la descripción clínica de ocho pacientes con diagnóstico de MPS III en Colombia, con síntomas iniciales en relación con retraso del desarrollo y trastornos comportamentales evidenciados entre los 3 y 8 años, asociado a facies toscas, cejas pobladas, hepatomegalia y pérdida auditiva progresiva en todos los casos. Uno de los pacientes presentó anomalías cardíacas; dos de ellos, epilepsia focal; y en uno se evidenció atrofia óptica. Todos presentaron alteraciones en las neuroimágenes con evidencia de pérdida del volumen parenquimatoso, atrofia del cuerpo calloso y adelgazamiento cortical; el diagnostico se realizó a través de estudios bioquímicos de cromatografía de glucosaminoglucanos y todos cuentan con un estudio genético confirmatorio. Conclusiones La MPS III es un desafío diagnóstico, particularmente en pacientes con un curso atenuado de la enfermedad, debido al curso variable, síntomas neuropsiquiátricos tempranos inespecíficos y falta de características somáticas evidentes en comparación con otros tipos de MPS. Cuando se tiene el diagnóstico definitivo, es fundamental brindar atención interdisciplinaria para el paciente y la familia, y apoyar el tratamiento de los síntomas físicos, garantizando ofrecer el mejor cuidado posible y la mejor calidad de vida para el paciente y su familia, al tratarse de una condición neurodegenerativa.

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Palabras claveFenotipoGenéticaGlucosaminoglucanosMucopolisacaridosisSulfato de heparanoTrastorno de conducta CategoriasNeurología del Lenguaje y la Comunicación

TEXTO COMPLETO

Introducción
Las mucopolisacaridosis (MPS) son trastornos de almacenamiento lisosómico causados por la deficiencia de las enzimas necesarias para la descomposición gradual de los glucosaminoglucanos (GAG), anteriormente conocidos como mucopolisacáridos, los cuales forman parte de la matriz extracelular de todos los órganos [1]. Sin la degradación adecuada de los GAG se ocasionan síntomas clínicos por su acumulación, que causan trastornos del sueño, defectos auditivos y visuales, afectación cardiovascular, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple y cambios en el sistema nervioso central [2].
La MPS de tipo III involucra múltiples deficiencias enzimáticas, como la heparán-N-sulfatasa (IIIA), la N-acetilglucosaminidasa (IIIB), la glucosaminida acetiltransferasa (IIIC) y la N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (IIID) [2]. Los pacientes con MPS III presentan neurodesarrollo normal durante el primer año de vida, con posterior aparición de retraso en el desarrollo, deterioro cognitivo, disfunción motora y alteraciones conductuales, causadas por acumulación de sulfato de heparano en el sistema nervioso central [3].
Un equipo multidisciplinar puede permitir superar las dificultades que experimenta este grupo de pacientes, entre las cuales encontramos la presencia de un fenotipo clínico complejo y un amplio espectro de factores tanto adquiridos como genéticos.

Casos clínicos
Se realiza la descripción de ocho pacientes colombianos con diagnóstico de MPS III, de los cuales el 50% eran hombres, con una edad en el momento del estudio de entre 6 y 20 años, con edad de inicio de los síntomas antes de los 2 años y una edad promedio en el momento del diagnóstico de 4 años (3-10 años). Entre los hallazgos encontrados se incluyen los siguientes: retraso en el desarrollo, hipoacusia, problemas comportamentales neuropsiquiátricos, facies toscas y hepatomegalia.
En las tablas I y II se describen las características clínicas y paraclínicas de los pacientes descritos. En la figura 1 se muestra el fenotipo descrito en las tablas mencionadas previamente.

Tabla I. Características de los pacientes.

Todos los pacientes 

Paciente 1 

Paciente 2 

Paciente 3 

Paciente 4 

Paciente 5 

Paciente 6 

Paciente 7

Paciente 8

Tipo de MPS

MPS IIIB 

MPS IIIC 

MPS IIIB 

MPS IIIA 

MPS IIIA 

MPS IIIA 

MPS IIIA

MPS IIIC

Etapa I

  Retraso en el desarrollo

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Hipoacusia 

8/8 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+ 

+

+

  Infecciones de repetición

2/8

– 

+ 

– 

– 

– 

+ 

–

–

Etapa II

  Problemas comportamentales/neuropsiquiátricos 

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Discapacidad intelectual

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Alteraciones en el patrón de sueño

7/8

+ 

– 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

Etapa III

  Espasticidad

4/8

– 

+ 

+ 

– 

– 

– 

+

+

  Alteraciones en la marcha

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Crisis epilépticas

2/8

– 

– 

+ 

– 

+ 

– 

–

–

  Disfagia

5/8

– 

+

+ 

+ 

– 

– 

+

+

Dismorfologías

  Macrocefalia

4/8

+ 

+ 

– 

– 

– 

– 

+

+

  Dolicocefalia

1/8

– 

– 

+ 

– 

– 

– 

–

–

  Facies toscas

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Macroglosia

4/8

– 

– 

+ 

+ 

– 

– 

+

+

  Hirsutismo

5/8

+ 

+ 

+ 

+ 

– 

– 

+

–

  Labio inferior grueso y evertido

4/8 

+ 

+ 

– 

+ 

– 

– 

+

–

Manifestaciones sistémicas

  Esplenomegalia

5/8 

+ 

– 

+ 

+ 

+ 

– 

–

+

  Hepatomegalia

8/8

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+

+

  Hernias inguinales

1/8

– 

– 

– 

– 

– 

+ 

–

–

  Escoliosis

6/8 

– 

+ 

+ 

+ 

+ 

– 

+

+

  Valvulopatía

3/8 

+ 

– 

– 

– 

+ 

– 

+

–

MPS: mucopolisacaridosis.

Tabla II. Principales paraclínicos realizados a los pacientes.

Paciente 1 

Paciente 2 

Paciente 3 

Paciente 4 

Paciente 5 

Paciente 6 

Paciente 7

Paciente 8

Potenciales auditivos 

Hipoacusia NS bilateral moderada

Hipoacusia NS bilateral moderada

Hipoacusia NS bilateral moderada

Hipoacusia NS moderada izquierda y grave derecha

Hipoacusia NS bilateral leve moderada

Hipoacusia NS bilateral leve moderada

Hipoacusia NS bilateral grave

Hipoacusia NS bilateral grave

Potenciales visuales

–

–

– 

Normales

–

–

–

–

Ecocardiograma

Insuficiencia mitral

Normal

Normal

Normal

Normal

Valvulopatía mitral mixomatosa con insuficiencia mitral leve + bradicardia + disfunción ventricular izquierda (FEVI: 56%)

–

Ecografía abdominal

Hepatomegalia

Normal

Hígado graso difuso leve, hepato­espleno­megalia

Hepato­espleno­megalia

Normal

Hepatomegalia

Hepato­espleno­megalia

Resonancia magnética cerebral

Atrofia generalizada, retraso en la mielinización

Macroadenoma hipofisiario

Atrofia generalizada con afectación de la sustancia blanca y adelgazamiento cortical.

Atrofia generalizada, asimetría ventricular,
hiperintensidades periventriculares simétricas

Atrofia generalizada

Hiperintensidad en FLAIR de la sustancia blanca adyacente al cuerpo y atrio de los ventrículos laterales

Atrofia generalizada con hiper­intensi­dades periven­triculares

Videocine­deglución

Disfagia moderada

Disfagia moderada

Disfagia moderada

–

–

Disfagia leve

Disfagia moderada

EEG

Sin actividad epileptiforme

–

Lenificación del trazado de fondo – actividad epileptiforme multifocal

Lenificación del trazado de fondo sin actividad epileptiforme

Lentificación del trazado de fondo. Pobre organización de la estructura del sueño

– 

–

–

EMG y VCN

–

–

Normal

–

–

–

–

–

Pruebas de laboratorio

Medición de GAG en la orina positivos

Medición de GAG en la orina positivos

Estudio enzimático en leucocitos de N-acetil-alfa-D-glucosaminidasa, con valor de 0 nmol MU/mL

Medición de GAG en la orina positivos

Medición de GAG en la orina positivos

Medición de GAG en la orina positivos

Actividad enzimática de heparán N sulfatasa en el plasma de 6 nmol/mU/mL (VR: 6,2-43 nmol mU/mL)

Medición de GAG en la orina positivos

Pruebas diagnósticas confirmatorias

Variante heterocigota en el gen NAGLU: c.1558 C > T,p. ARG520Trp, c. 630G> C,p; Trp210Cys

Variantes heterocigotas en el gen HGSNAT: c.852-2A>C y c.1843G>A (p.Ala615Thr)

Variantes heterocigotas en el gen NAGLU: c.1558C>T (p.Arg520Trp) y c.100G>C (p.Ala34Pro)

Variantes heterocigotas en el gen SGSH: c.197C>G p.(Ser66Trp) y c.163C>T p.(Arg55Cys),

Variantes heterocigotas compuestas en el gen SGSH: c.658G>T p.(Val220Leu) y c.892T>C p.(Ser298Pro)

Variantes heterocigotas compuestas en el gen SGSH: c.658G>T p.(Val220Leu) y c.892T>C p.(Ser298Pro

Variante homocigota en el gen SGSH: c. 197 C>G (p. Ser66Trp)

Variantes heterocigotas en el gen HGSNAT: c.1150C>T (p.Arg384*) y c.1218G>T (p.Leu406Phe),

–: no tiene estudio; EEG: electroencefalograma; EMG: electromiograma; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GAG: glucosaminoglucanos; NS: neurosensorial; VCN: velocidad de conducción nerviosa; VR: valor de referencia.

Figura 1. Hallazgos fenotípicos evidenciados en nuestros pacientes. a) Facies toscas, cejas pobladas, hirsutismo, dolicocefalia; b) hernias umbilicales; c) pectus carinatum.

Discusión
Los GAG son grandes polímeros extracelulares com­puestos de polisacáridos de las familias de sulfato de condroitina, heparina/sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato de queratano y hialuronano [2]. En el sistema nervioso central, los GAG están asociados a la membrana o forman parte de una estructura macromolecular compacta que rodea subpoblaciones de neuronas, y ayudan a regular las actividades neuronales estabilizando las sinapsis y proporcionando señales químicas que regulan el potencial de la neurona [4]. El reciclaje metabólico de los GAG requiere degradación gradual de los residuos terminales por una serie de enzimas lisosómicas. La deficiencia de una de estas enzimas bloquea la degradación del sustrato y da como resultado un trastorno específico [2].
La prevalencia estimada combinada del síndrome de Sanfilippo (tipos A, B, C y D) es de 1:50.000 a 1:250.000 [3]. El subtipo más común varía según la región, y el tipo A es el más común a nivel mundial, con incidencias globales de 1:1.500.000 y 1:1.000.000,  respectivamente [5]. En Colombia, los estudios realizados por Gómez et al [6] estimaron una frecuencia combinada de todos los casos de MPS de 1,98 casos por cada 100.000 nacidos vivos, y el tipo IV es el de mayor frecuencia, con 0,68 casos por cada 100.000 nacidos vivos. Además, propusieron una incidencia de 0,45:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS I, de 0,17:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS III, de 0,68:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS IVA, de 0,23:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS VI, y no se notificaron incidencias para la MPS VII y la MPS IX [6].
Las MPS se clasifican en tipos I, II, III, IV (A o B), VI, VII y IX, según la deficiencia enzimática asociada, las características clínicas y la edad de presentación [2]. Las principales características de la MPS III se describen en la tabla III.

Tabla III. Características de los tipos de mucopolisacaridosis III. Adaptado de [5].

Nombre común

Herencia

Enzima deficiente

Gen afectado

Sustrato acumulado

Edad promedio
			en el diagnóstico

Hallazgos clave

Principalmente, enfermedad del sistema nervioso central, con menor afectación esquelética y de tejido blando

MPS IIIA

Sanfilippo A
OMIM: #252900

AR

Heparán N-sulfatasa

SGSH

Sulfato de heparano

2-6 años

Hallazgos físicos más leves que en el síndrome de Hurler, disostosis múltiple, hepatoesplenomegalia y hernias.
Su característica es el comportamiento agresivo seguido de deterioro neurológico progresivo, primero con pérdida de palabras aprendidas y luego aparece la pérdida de la función motora
La mayoría fallece en la adolescencia o adultez temprana

MPS IIIB

Sanfilippo B
OMIM: #25292

Alfa-N-acetilglucosaminidasa

NAGLU

MPS IIIC

Sanfilippo C
OMIM: #252930

Sulfato de heparano acetil-CoA: alfa-glucosaminida-N-acetiltransferasa

HGSNAT

MPS IIID

Sanfilippo D
OMIM: #252940

N-acetilglucosamina-6-sulfatasa

GNS

AR: autosómica recesiva; MPS: mucopolisacaridosis.

En nuestros pacientes, la edad de inicio del cuadro clínico en la MPS III se encontraba en los primeros dos años, con una edad de diagnóstico en los primeros cuatro [7]. La evolución clínica característica, evidenciada en nuestros pacientes, se ha descrito en tres fases (Fig. 2). En la fase inicial, 2/8 pacientes presentaron síntomas de infecciones recurrentes; 8/8, retraso en el desarrollo, especialmente en el área del lenguaje expresivo; y 8/8, hipoacusia neurosensorial. En la siguiente fase (entre los 3 y los 4 años), todos los pacientes (8/8 pacientes) comenzaron con un trastorno grave del comportamiento, y 7/8, con alteraciones en el patrón de sueño; después presentaron deterioro progresivo motor con aparición de espasticidad (4/8), alteraciones en la marcha en todos los pacientes (8/8), crisis epilépticas (2/8) y disfagia (5/8). Los rasgos dismorfológicos podían ser sutiles, y presentaron así facies toscas, macroglosia, cejas pobladas, labio inferior grueso y evertido, dolicocefalia, surco nasolabial prominente e hirsutismo, presente en todos nuestros pacientes. A nivel sistémico, lo más común en nuestros pacientes fue la hepatomegalia (8/8), seguida de la escoliosis (6/8), la hepatoesplenomegalia (5/8), la afectación cardíaca (3/8) y las hernias inguinales (1/8).

Figura 2. Fases de progresión de la mucopolisacaridosis III.

Ante la sospecha de un paciente con MPS se debe iniciar el abordaje diagnóstico sugerido. La detección en recién nacidos no está disponible para la mayoría de las formas de MPS, excepto para la MPS I en algunos países [10]. La presentación inicial puede ser sutil y los signos pueden variar, y se recalca la importancia de conocer la clínica y los métodos diagnósticos disponibles [5].
Los GAG pueden ser medidos en la orina de forma cuantitativa (medición de la cantidad total de GAG ​​en la orina) o cualitativa (electroforesis de GAG). El análisis suele ser sensible en otros tipos de MPS, como la I, la II, la VI y la VII, ya que la excreción urinaria de GAG ​​es elevada, pero en la MPS III y en la IV puede ser falsamente negativa, ya que presentan niveles más bajos de GAG ​​en la orina y fragmentos de sulfato de heparano más pequeños que las otras MPS [8].
En la MPS III, la estrategia recomendada son pruebas fluorógenas o cromógenas, con medición simultánea de las cuatro deficiencias enzimáticas asociadas a la MPS IIIA (N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa), la MPS IIIB (alfa-N-acetilglucosaminidasa), la MPS IIIC (heparán-alfa-glucosaminida-N-acetiltransferasa) y la MPS IIID (N-acetilglucosamina-6-sulfatasa) [8,9]. Es posible que estas pruebas enzimáticas no sean de fácil disponibilidad y se puede optar como primera elección por el análisis molecular de los cuatro genes implicados [10]. Este estudio molecular es útil cuando: a) el resultado del análisis enzimático no es claro (especialmente cuando se observa alta actividad residual o cuando las condiciones de la muestra para el ensayo enzimático no son las ideales); b) en casos con baja actividad enzimática y GAG en la orina normales, en los que se requiere análisis molecular para discriminar una pseudodeficiencia, estado de portador o estado normal; c) predicción del fenotipo, que puede ser importante para las decisiones de tratamiento, ya que algunas mutaciones se han asociado con fenotipos más leves; d) identificación de la idoneidad del paciente para una terapia específica; y e) diagnóstico diferencial con otras MPS o síndromes con fenotipos similares [8].
A pesar de la investigación en curso de una variedad de opciones terapéuticas, actualmente no hay tratamientos curativos o modificadores del curso natural de la enfermedad disponibles para la MPS III, el tratamiento es sintomático, idealmente con un equipo interdisciplinario y procurando impactar en su calidad de vida [10]. Por eso consideramos que un enfoque multidisciplinario podría ayudar a abordar la complejidad de estos diagnósticos y el tratamiento de pacientes con estas enfermedades (Fig. 3). Se plantea que este enfoque podría mejorar el reconocimiento de trastornos raros, con un buen rendimiento diagnóstico y un retraso diagnóstico menor.

Figura 3. Seguimiento para pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis III.

Conclusiones
La MPS III es una enfermedad metabólica hereditaria grave, progresiva, con síntomas amenazantes para la vida, con afectación importante del sistema nervioso central. Es necesario el conocimiento de médicos pediatras de los signos y síntomas de la enfermedad para un abordaje diagnóstico temprano. Ante la falta de una terapia específica y efectiva es importante brindar una atención interdisciplinaria para impactar en la calidad de vida del paciente y su familia. La inclusión del equipo de cuidado paliativo apoya el tratamiento de síntomas físicos, sociales, emocionales y espirituales, y la toma de decisiones al final de la vida.

Bibliografía

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