RESUMEN
Introducción El síndrome HaNDL (headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis) es una entidad autolimitada y benigna que cursa, como su nombre indica, con aparición de episodios de déficits neurológicos transitorios de naturaleza motora, sensitiva o afásica, y menos frecuentemente visual, de varias horas de duración, acompañados o seguidos de cefalea moderada-grave y linfocitosis del líquido cefalorraquídeo. Su incidencia es baja en la edad adulta, y casi excepcional en la edad pediátrica. La recurrencia de los episodios suele producirse en los primeros tres meses. El pronóstico es excelente. Caso clínico Mujer de 12 años con cefalea frontal intensa que inicia en el décimo día, de forma brusca, clínica de disartria y hemiparesia derecha con posterior afasia e hipotonía generalizada. Tras descartarse mediante exploraciones complementarias y evolución clínica otras entidades, fue finalmente diagnosticada de síndrome HaNDL, ya que cumplía los criterios clínicos de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS). Conclusiones La paciente reunió los criterios de la IHS para el diagnóstico de síndrome HaNDL. Se analizan los principales datos históricos, epidemiológicos y clínicos, y se expone el diagnóstico diferencial del síndrome HaNDL en la edad pediátrica.
Palabras claveCefaleaDéficit neurológicoMigrañaPediatríaPleocitosisSíndrome HaNDL CategoriasCefalea y MigrañaDolorNeuropediatría

TEXTO COMPLETO

Introducción
El síndrome HaNDL (headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis) es una entidad muy poco frecuente que se presenta preferentemente en la tercera y la cuarta décadas de la vida [1-3]. Según la última revisión de casos, sólo se han descrito 31 pacientes en edad pediátrica, con una media de edad de 14,5 años [3,4]. Parece existir un predominio del sexo femenino, con una proporción mujer/hombre de 4 a 1 [4]. La mayoría de los pacientes no tiene historia previa de migraña [5].
La etiología se desconoce y la fisiopatología todavía no ha sido bien caracterizada. Aunque algunos estudios por imagen apuntan como responsables a la existencia de cambios neurovasculares similares a los presentes en la migraña, se piensa que estos pueden precipitarse probablemente por una reactividad cruzada de anticuerpos desarrollados frente a una infección vírica contra antígenos neuronales y vasculares [2,6]. De esta manera se produciría una vasculitis leptomeníngea aséptica y, subsecuentemente, cefalea y déficits neurológicos a través de un mecanismo depresor expansivo [2,7]. La presencia vírica de pródromos en al menos el 25% de los casos ha elevado la posibilidad de una patogenia autoinmune. Una reciente descripción de anticuerpos contra una subunidad del receptor de ti­po T dependiente del voltaje de calcio CACNA1H en el suero de dos pacientes afectados de este síndrome apoya esta teoría [8].
Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1980, y se denominó ‘síndrome migrañoso con pleocitosis’ [9,10]. Posteriormente, en 1995, Berg y Williams describieron el ‘síndrome de cefalea con déficits neurológicos y linfocitosis de líquido cefalorraquídeo’, también conocido como ‘síndrome PMP’ (pseudomigraña con síntomas neurológicos temporales y pleocitosis linfocítica) [1,2,11]. Para entonces se habían publicado en la bibliografía 57 casos. Es en ese mismo año cuando se propusieron los primeros criterios diagnósticos (Tabla I), pero no fue hasta 2004 cuando se habló propiamente de síndrome HaNDL, término acuñado por la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) en la Clasificación Inter­nacional de Cefaleas, segunda edición [12].

Tabla I. Criterios diagnósticos propuestos por Berg y Williams [1] en 1995.

Cefalea intensa

Déficits neurológicos transitorios (se resuelven en menos de tres días)

Linfocitosis del LCR. Rango: 16-350 células/mm3 (media: 136 células/mm3), y al menos el 86% mononucleares

Episodios limitados a 1-84 días (media: 21 días)

Un episodio: 27%

Más de un episodio: 73% (el 41% tenía siempre el mismo episodio focal, y el 59%, diferentes cuadros focales)

Clínica asociada

Hiperproteinorraquia (> 45 mg/dL).
			Rango: 35-247 mg/dL; media: 100 mg/dL (91%)

Aumento de la presión de apertura del LCR (> 18 cmH2O).
			Rango: 10-40 cmH2O; media: 22,7 cmH2O (73%)

Focalidad transitoria, cambios en el EEG no epilépticos: 72%

Pródromo vírico o fiebre: 50%

EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo.

Los criterios diagnósticos actuales han sido establecidos en la Clasificación Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-3; Tabla II), donde el síndrome HaNDL se clasifica como ‘cefalea atribuida a enfermedad inflamatoria no infecciosa’, cuyo cuadro clínico consiste en episodios de déficits neurológicos transitorios (entre 1-12) acompañados o seguidos de cefalea moderada-intensa punzante, que puede durar entre una hora y una semana [5]. La mayoría de los episodios de déficit neurológico dura horas, aunque Bartleson et al describieron inicialmente una duración de 15 a 120 minutos, y algunos pueden durar más de un día (se han descrito hasta de tres días), sin dejar secuelas neurológicas y con intervalos libres de síntomas [2,10].

Tabla II. Criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-3) [5] en 2018.

A. Episodios de cefalea tipo migraña que cumplen los criterios B y C

B. Cefalea acompañada o precedida de aparición de al menos uno de los siguientes déficits neurológicos transitorios de más de cuatro horas de duración:
– Hemiparestesia
– Disfasia
– Hemiparesia
Asociado a pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo (> 15 leucocitos/mL), con estudios etiológicos negativos

C. Relación causal demostrada por una o ambas de las siguientes:
– La cefalea y los déficits neurológicos transitorios se han desarrollado o han empeorado significativamente en relación temporal con la aparición o el empeoramiento de la pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo, o han llevado a su descubrimiento
– La cefalea y los déficits neurológicos transitorios han mejorado significativamente en paralelo a la mejoría de la pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo

D. La sintomatología no puede explicarse por otro de los diagnósticos de la ICHD-3

El déficit neurológico más frecuentemente descrito es la alteración del habla, seguida de la afectación sensitiva [4]. Los síntomas visuales similares al aura migrañosa son relativamente infrecuentes (menos del 20% de los casos). El papiledema en ocasiones está también presente.
Con respecto al examen del líquido cefalorraquídeo, además de la linfocitosis (hasta 760 células/mL), hay elevación de proteínas totales (hasta 250 mg/dL) en más del 90% de casos y aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo (hasta 40 cmH2O) en más del 50% de casos. Los datos sobre los niveles de IgG y la aparición de bandas oligloclonales en el líquido cefalorraquídeo son muy limitados [2].
El estudio con tomografía computarizada y resonancia magnética (con o sin contraste) y la angiografía son normales en el período en el que el paciente se encuentra asintomático, pero la imagen cerebral durante el episodio puede mostrar perfusión cerebral enlentecida, sin incremento de la difusión, y estrechamiento de las arterias cerebrales. No se encuentra alteración que sugiera otra etiología en los estudios microbiológicos. El electroencefalograma y la tomografía computarizada de emisión de fotón único pueden mostrar anormalidades focales en áreas congruentes con los déficits neurológicos [2,6].
El electroencefalograma durante el período sintomático suele presentar un registro anómalo con patrón unilateral excesivamente enlentecido, menos frecuentemente bilateral, que se normaliza tras este período sintomático [1,2,10,12]. No se han descrito alteraciones de tipo epileptiforme hasta el momento.
El tratamiento es sintomático y el pronóstico excelente, con resolución espontánea en los primeros tres meses [12].

Caso clínico
Mujer de 12 años, de raza caucásica, que consultó en el servicio de urgencias por un episodio de cefalea frontal bilateral opresiva de tres horas de evolución asociada a vómitos, sonofobia y fotofobia. La paciente estaba afebril y no refería ninguna otra sintomatología acompañante.
No presentaba antecedentes personales ni familiares de interés ni recibía ningún tratamiento farmacológico. La vacunación era correcta y no había realizado viajes al extranjero recientemente. El rendimiento escolar era bueno y no presentaba problemas de índole social ni familiar. Había iniciado la menarquia el mes previo y tenía un índice de masa corporal de 23,3 kg/m2, que para su edad supone un percentil 90,8, indicativo de sobrepeso.
La exploración física, tanto general como neurológica, y las constantes fueron normales. Fue diagnosticada de cefalea de carácter migrañoso. Tras la administración de tratamiento antiemético (ondansetrón) y analgésico (paracetamol y metamizol), mejoró la sintomatología, por lo que fue dada de alta.
La paciente consultó de nuevo en urgencias hasta en tres ocasiones por recurrencia del cuadro con características similares pese al tratamiento analgésico correcto, por lo que se decidió su ingreso. El hemograma y la bioquímica de sangre, la resonancia magnética cerebral y el estudio de fondo de ojo fueron normales. Fue dada de alta tras la mejoría de la cefalea.
El décimo día del inicio de la cefalea, la paciente presentó un episodio, en el contexto de cefalea intensa, de disartria y hemiparesia derecha, que posteriormente evolucionó a tetraparesia con supraversión de la mirada, hipotonía generalizada y pérdida de conciencia de menos de un minuto de duración, sin pérdida del control de los esfínteres, con recuperación progresiva del nivel de conciencia en pocos minutos y de manera completa. Cuando la paciente consultó en el servicio de urgencias, presentaba una puntuación en la escala de Glasgow de 14-15 y bradilalia, con el resto de la exploración normal. La clínica neurológica se resolvió en menos de cinco horas desde el inicio de la focalidad neurológica.
Se realizó una tomografía computarizada craneal urgente con contraste, según el protocolo de código ictus de nuestro centro, y se repitió el estudio del fondo de ojo; ambas exploraciones fueron normales. El estudio toxicológico de la orina, el hemograma y la bioquímica sanguíneos fueron también normales. Se realizó una punción lumbar y se constató una presión de apertura del líquido cefalorraquídeo elevada (40 cmH2O). Se resolvió la clínica de cefalea tras la evacuación del líquido. El estudio bioquímico del líquido cefalorraquídeo mostró pleocitosis (479 leucocitos/µL) a expensas de linfocitos mononucleares (100%) y proteinorraquia (175,8 mg/dL) con glucosa normal. Durante su ingreso se descartaron causas infecciosas y autoinmunes, tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo, y se repitió la resonancia magnética cerebral, que no mostró cambios respecto a la previa. Se realizó un electroencefalograma con trazado normal. A las 48 horas del ingreso presentó un cuadro de cefalea de intensidad creciente acompañada de disartria y hemiparesia derecha de 30 minutos de duración. La cefalea cedió tras la administración de paracetamol y ketorolaco intravenosos. La paciente fue diagnosticada de síndrome HaNDL y luego permaneció clínicamente asintomática. No ha presentado recurrencias durante los últimos siete meses de seguimiento.

Discusión
El síndrome HaNDL es una patología desconocida por la mayoría de clínicos dada su baja incidencia, sobre todo en la edad pediátrica. Para el diagnóstico es necesario no sólo cumplir los criterios establecidos por la IHS, sino excluir otros procesos [13].
En primer lugar se descartó la presencia de un ictus y de cualquier otro tipo de lesión estructural cerebral mediante la realización de una tomografía computarizada cerebral con contraste. El síndrome HaNDL puede confundirse fácilmente con un infarto cerebral, ya que la clínica focal neurológica aparece en ambos casos de manera aguda. Sin embargo, la bilateralidad de los síntomas, la cefalea intensa y la afasia sin debilidad, junto con las alteraciones de perfusión/difusión en la imagen cerebral (que aparecen en los infartos cerebrales), son más sugestivas de síndrome HaNDL [14-16]. La meningitis-encefalitis infecciosa también se descartó, da­da la negatividad de los cultivos bacteriológicos (tanto de la sangre como del líquido cefalorraquídeo), la ausencia de detección por técnicas moleculares de material genético vírico o bacteriano en el líquido cefalorraquídeo, la negatividad para la infección por micobacterias mediante técnicas específicas (QuantiFERON ® y cultivo de Löwenstein) y las serologías negativas (entre otros para borreliosis, Mycoplasma y sífilis).
Tampoco era compatible con una meningitis aséptica, dado que la paciente no presentaba signos meníngeos. Sí tuvo focalidad neurológica, y no se evidenciaron células típicas de Mollaret en el líquido cefalorraquídeo.
Ante la ausencia de hallazgos patológicos en ambas resonancias magnéticas realizadas, así como por la negatividad de los estudios de autoinmunidad, se descartó que se tratase de una vasculitis del sistema nervioso central. Esta puede cursar en niños con déficits neurológicos y pleocitosis del líquido cefalorraquídeo, pero la tórpida evolución sin tratamiento inmunosupresor adecuado la diferencia claramente del síndrome HaNDL, que se resuelve espontáneamente sin tratamiento [4]. Tampoco correspondía a un cuadro por intoxicación, ya que los tóxicos en la orina fueron negativos. Por otro lado, la ausencia de trazado epileptiforme en el electroencefalograma descartó que se tratase de crisis epilépticas.
Se plantearon como diagnósticos plausibles la migraña hemipléjica y el síndrome de pseudotumor cerebri. Respecto a la migraña hemipléjica, la paciente no tenía historia familiar, por lo que se trataría en todo caso de la variante esporádica [17]. A falta de conocer si en la evolución del proceso en un futuro presentaría nuevos episodios (serían necesario un mínimo de dos para el diagnóstico), se desestimó esta opción diagnóstica por la presencia de pleocitosis, hallazgo sólo descrito en algunos casos familiares [18].
La paciente había presentado la menarquia el mes previo y tenía sobrepeso, ambos factores de riesgo para el pseudotumor cerebri. Dada la ausencia de papiledema y los hallazgos anormales en el líquido cefalorraquídeo, se planteó el pseudotumor cerebri sin papiledema como posible diagnóstico. Para ello era necesaria la presencia unilateral o bilateral de parálisis del VI par craneal, signo no presente en nuestra paciente. En ausencia de este signo, este diagnóstico podía sugerirse, pero no confirmarse, si cumplía al menos tres de los cuatro criterios de neuroimagen propuestos: silla turca vacía, aplanamiento posterior del globo ocular, distensión del espacio subaracnoideo perióptico o estenosis del seno venoso transverso. Dada su ausencia, también se descartó esta entidad [19].
Llegados a este punto, fue necesario indagar la presencia de alguna entidad que aglutinase los signos-síntomas de nuestra paciente. A través de una fuente de información terciaria, el motor de búsqueda UpToDate, realizamos una actualización con respecto a la clásica migraña con pleocitosis, actual síndrome HaNDL, que se erigió como el diagnóstico más plausible.
Cabe señalar que actualmente conocemos la evolución de carácter monofásico del cuadro, hecho que rechaza, asimismo, la migraña hemipléjica co­mo diagnóstico.
Dada su naturaleza autolimitada, el tratamiento ha de ser puramente sintomático, si bien es necesario informar y educar al paciente porque en las semanas/meses subsiguientes pueden volver a aparecer los síntomas. Estas recurrencias precisarán evaluación médica emergente, si bien en los pacientes con diagnóstico asegurado de síndrome HaNDL que se presentan con un evento típico puede ser razonable limitar las pruebas complementarias a neu­roimagen (tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral) en cada episodio, y la punción lumbar se aconseja exclusivamente en el segundo episodio [13].

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