Osteogénesis imperfecta tipo III en mujer adulta. Diez años de tratamiento con bifosfonatos ¿Y ahora qué?

Palabras clave
Osteogénesis imperfecta
Tipo III
Bifosfonatos
Ácido zoledrónico

Resumen
La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad hereditaria que agrupa defectos del tejido conectivo que causan fragilidad y deformidades óseas. La baja densidad mineral ósea y la alta incidencia de dolor óseo y fracturas obliga a plantear tratamiento dirigido antirresortivo, siendo los bifosfonatos el tratamiento de elección. La eficacia de estos tratamientos está claramente establecida en la infancia, pero no así en la edad adulta. Se presenta el caso de una mujer de 35 años con OI tipo III, que había sido tratada durante diez años con ácido zoledrónico intravenoso. El caso permite revisar los tratamientos empleados hasta la fecha.

Introducción
La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad hereditaria heterogénea que agrupa defectos del tejido conectivo que causan fragilidad y deformidades óseas. La baja densidad mineral ósea unido a la alta incidencia de dolor óseo y fracturas obliga a plantear tratamiento dirigido antirresortivo, siendo los bifosfonatos el tratamiento de elección. Aunque la eficacia de estos tratamientos está claramente establecida en la infancia, no es así en la edad adulta.

Historia clínica
Se presenta el caso de una mujer de 35 años, en silla de ruedas desde los 5 años. No presentaba antecedentes familiares de la enfermedad y tenía una hija sana y un hijo afectado. A la exploración física destacaba: peso 58.7 kg, talla 1.26 m, escleras azules, hiperlaxitud ligamentosa, cifosis dorsal aumentada y deformidad en antecurvatum de ambas tibias. Manifestaba dolor óseo generalizado, sobre todo en columna.

Así, se hizo el diagnóstico de OI tipo III y se realizó estudio genético (positivo para mutación del gen COL1A2 en c.3527-1G > C). Se solicitó estudio analítico con calcio, fósforo, PTH y vitamina D normales. La densitometría inicial mostraba datos de osteoporosis (Tabla 1). El ecocardiograma mostraba raíz aórtica de tamaño limítrofe y el resto de las pruebas fueron normales. Tras firmar consentimiento informado, se inició tratamiento con ácido zoledrónico 4 mg intravenoso, sin efectos secundarios durante el procedimiento, presentando pocos días después mejoría del dolor óseo.

Puntos destacados
Exponemos la dificultad del manejo de la OI en adultos y la práctica ausencia de evidencia científica, especialmente en pacientes tratados durante varios años. Hacemos una breve revisión de los tratamientos empleados y el manejo que hacemos en este caso.

Tabla 1. Evolución de DMO medida por densitometría

T-score columna lumbar (L2-L4) | T-score cuello fémur izquierdo
-------------------------|-------------------------
Marzo 2005 -3.21 | -3.15
Octubre 2006 -3.01 | -3.34
Junio 2009 -2.27 |
Enero 2013 -1.99 | -2.84
Julio 2014 -2.06 | -2.53
Febrero 2015 -2.18 | -2.5

Evolución
Desde entonces la paciente ha recibido 13 dosis de este fármaco durante 10 años de seguimiento, habiendo presentado un aplastamiento vertebral T10-T12 y dos fracturas de fémur durante el seguimiento. A pesar de la mejoría en las densitometrías en 2015, la paciente se quejaba de dolor óseo generalizado por lo que se interconsultó con la Unidad del Dolor.

Tras diez años de tratamiento no existe evidencia científica de la actitud terapéutica a seguir en esta paciente.

Discusión y conclusiones
Hasta hace diez años se consideraba la OI como una enfermedad causada por defectos exclusivamente en el gen del colágeno tipo 1, hasta que han sido descubiertos defectos en otros genes implicados en la formación del colágeno. Además del hueso, también están afectados otros tejidos en donde el colágeno tipo 1 es el principal componente de la matriz extracelular.

El objetivo del tratamiento es mejorar la calidad de vida reduciendo el dolor y el número de fracturas, y así favorecer también su independencia. Se debe abordar: abandono del hábito tabáquico, evitación del exceso de alcohol, ejercicio moderado diario, mantenimiento de normopeso y aporte adecuado tanto de calcio como de vitamina D.

En cuanto al tratamiento farmacológico, los bifosfonatos son el de elección, excepto en OI tipo VI que es el denosumab. Los bifosfonatos son potentes inhibidores de la resorción ósea y del recambio celular óseo, produciendo: aumento de la DMO, disminución del número de fracturas y del dolor; y por tanto, aumento de la movilidad.

Entre los efectos adversos destacan: cuadro pseudogripal, molestias digestivas, osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas de huesos largos. Esta última complicación se asocia de forma estrecha con la dosis acumulada, motivo por el que se recomienda en niños hacer un descanso terapéutico, desconociendo el momento adecuado para hacerlo.

A continuación se exponen los resultados de algunos trabajos realizados en adultos y el uso de fármacos antirresortivos.

En un estudio, 23 hombres y 23 mujeres premenopáusicas fueron aleatorizados para recibir neridronato 100 mg intravenoso cada 3 meses o no tratamiento durante un año, recibiendo ambos grupos tratamiento durante el segundo año. La DMO aumentó de forma significativa en el grupo de tratamiento.

En otro estudio observacional, 90 adultos con OI fueron tratados con pamidronato iv, alendronato oral, risedronato oral o no tratados durante una media de 52 meses. La DMO aumentó de forma significativa por año de tratamiento en todos los tipos de OI tratados con pamidronato, y solo en los tipo I tratados con bifosfonatos orales. La tasa de fracturas disminuyó solo en los tipos III y IV tratados con pamidronato.

En otro estudio realizado con 60 pacientes aleatorizados a recibir alendronato 70 mg oral semanal o ácido zoledrónico 5 mg intravenoso anual durante 2 años, la DMO se elevó de forma equivalente en ambos grupos. La incidencia de fracturas clínicas disminuyó en ambos grupos.

Existe un estudio con teriparatide en el que 79 adultos con OI fueron aleatorizados a recibir 20 μg del fármaco o placebo durante 18 meses, en un ensayo doble ciego, en el que aquellos pacientes con enfermedad más leve experimentaron un incremento de DMO, sin demostrar mejoría en pacientes afectados con los tipos III y IV.

Así, se decidió iniciar tratamiento con teriparatide en octubre de 2016, a la espera de resultados.

En definitiva, son necesarios más estudios con estos fármacos en pacientes de edad adulta con mismo fenotipo y con un tiempo de seguimiento mayor para evaluar la eficacia y seguridad, así como de otros posibles tratamientos encaminados a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Bibliografía
1. Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Lancet, 2016 Apr16;387(10028):1657-71.
2. Sinikimpu JJ, Ojaniemi M, Lehenkari P, et al. Severe osteogenesis imperfecta Type-III and its challenging treatment in newborn and preschool children. A systematic review. Injury, 2015 Aug;46(8):1440-6.
3. Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta: update on presentation and management. Rev Endocr Metab Disord. 2008 Jun;9(2):153-60.
4. Golshani KR, Ludwig MR, Cohn PL, et al. Osteogenesis Imperfecta. Del Med J, 2016 Jun;88(6):178-85.
5. Adami S, Gatti D, Colapietro F, et al. Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2003; 18:126.
6. Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, et al. Bone mineral density and fracture rate in response to intravenous and oral bisphosphonates in adult osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2010; 87:120.
7. Xu XJ, Ma DD, Lv F, et al. The clinical characteristics and efficacy of biphosphonates in adult patients with osteogenesis imperfecta. Endocr Pract 2016 Aug 2.
8. Orwoll ES, Shapiro J, Veith S, et al. Evaluation of teriparatide treatment in adults with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2014 Feb;124(2):491-8.