RESUMEN
La neutropenia febril es una complicación frecuente que puede ser grave con impacto directo  en la supervivencia de los pacientes  oncológicos. Se presenta el caso clínico de un paciente con un carcinoma escamoso de lengua que desarrolla una neutropenia febril grave tras el inicio de un tratamiento quimioterápico sistémico con intención neoadyuvante. Es fundamental  una evaluación inicial precoz  con un examen físico detallado y la obtención de muestras específicas microbiológicas. La gravedad debe evaluarse acorde con los síntomas, signos y escalas de estratificación de riesgo para una adecuada estrategia terapéutica. Aquellos pacientes clasificados como de bajo riesgo son candidatos para recibir tratamiento ambulatorio oral; mientras que los pacientes clasificados como alto riego son susceptibles de régimen de tratamiento intrahospitalario.
Palabras clave:
neutropenia febril, tratamiento, antibioterapia, quimioterapia
Abstract
Febrile neutropenia is a frequent complication that can be severe with direct impact on the survival of oncologic patients. We present the clinical case of a patient with squamous cell carcinoma of the tongue who develops severe febrile neutropenia after initiation of systemic chemotherapy with neoadjuvant intent. An early initial evaluation with detailed physical examination and collection of specific microbiological specimens is essential. Severity should be assessed according to symptoms, signs and risk stratification scales for an appropriate therapeutic strategy. Patients classified as low risk are candidates for oral outpatient treatment, while patients classified as high risk are amenable to in-hospital treatment regimen.
Keywords:
febrile neutropenia, treatment, antibiotherapy, chemotherapy.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de un varón de 49 años, exfumador desde hace 15 años, con hábito enólico activo. Presenta como enfermedades médicas dislipemia en tratamiento con atorvastatina.
Resumen de historia oncológica
Es diagnosticado en agosto de 2022 de un carcinoma escamoso  infiltrante de lengua localmente avanzado estadio T3N3bM0 tras la aparición de una lesión ulcerada  e indurada en borde lingual derecho que afecta hasta línea media de 3 meses de evolución.
En el estudio TC realizado al diagnóstico se observa una lesión exofítica ulcerada de aspecto neoplásico en el borde posterolateral derecho lingual y de 3,5 cm de diámetro y 2 cm de grosor lateral, que afecta la musculatura extrínseca en la región sublingual derecha, no hay signos de infiltración ósea. Se observan 3 ganglios linfáticos solapados en la unión del nivel III derecho con el nivel V, de 1,5, 1,5 y 1 cm, compatibles con adenopatías patológicas metastásicas. No afectación a otro nivel.
Es intervenido quirúrgicamente llevándose a cabo una hemiglosectomía derecha y vaciamiento cervical radical modificado.  En la anatomía patológica de la pieza quirúrgica destaca: Tamaño tumoral: 3 x 2 x 4,5 cm; tipo histológico: carcinoma de células escamosas de tipo convencional, queratinizante; grado histológico: G2 (moderadamente diferenciado); profundidad de infiltración (DOI): al menos 3,5 cm; extensión tumoral: la lesión infiltra extensamente músculo lingual, con extensión al espacio parafaríngeo; afectación de los márgenes quirúrgicos posterior, interno y profundo con ampliación posterior extensamente infiltrada,  hioides: ampliamente infiltrado, ampliación parafaríngea: ampliamente afectada por ca escamoso; disección cervical: 5/29 ganglios afectos 2 de ellos con extensión extranodal de 7 mm. Estadio TNM (AJCC 8º Ed): pT3 pN3b.
De forma posterior se lleva a cabo un nuevo TC que pone de manifiesto un área de realce en la pared lateral derecha de la orofaringe, con una colección en suelo de boca que se extiende hacia la piel en la región submandibular derecha y submentoniana; y la aparición de nódulos pulmonares compatibles con metástasis.
Ante el hallazgo de metástasis pulmonares múltiples se plantea inicio de tratamiento de primera línea de carcinoma metastásico de cabeza y cuello con esquema TPEX (cisplatino 75 mg/m2 día 1, docetaxel 75 mg/m2 día 1 y cetuximab 400 mg/m2 dosis de carga y 250 mg/m2 semanal por 4 ciclos continuando con cetuximab 500 mg/m2 cada 15 días hasta progresión o toxicidad) con buena tolerancia inicial.
Historia de la enfermedad actual
Acude a urgencias en el día +7 tras la administración del primer ciclo de quimioterapia, por fiebre termometrada de hasta 38,8ºC, asocia disnea de mínimos esfuerzos de 3 días de evolución. Presenta artralgias generalizadas y diarrea de hasta 3 deposiciones líquidas sin productos patológicos asociados. No clínica miccional asociada, no tos ni expectoración ni otra clínica ni semiología infecciosa.
Exploración física
Tensión arterial: 92/54; frecuencia cardiaca: 115 lpm; saturación de oxígeno basal de 99%.   Consciente y orientado con tendencia a la somnoliencia.
Auscultación cardiaca: Ruidos cardiacos rítmicos a 110 lpm sin soplos audibles.
Auscultación pulmonar: Murmullo vesicular conservado.
Exploración abdominal: Ruidos hidroaéreos conservados. Abdomen globuloso, depresible, con dolor a la palpación profunda en epigastrio sin signos de peritonismo.
Extremidades inferiores: No edemas ni signos de trombosis venosa profunda.
Orofaringe: Mucositis grado 1.
Pruebas complementarias:
Análisis sanguíneo a su llegada a Urgencias:
Hemograma: Hemoglobina 12 g/dL, leucocitos 200/mm
3
, neutrófilos 0/mm
3
, linfocitos 0/mm
3
, monocitos 100/mm
3
, plaquetas 59.000/mm
3
.
Bioquímica: Glucosa 262 mg/dL, urea 45 mg/dL, creatinina 0.94 mg/dL, bilirrubina total 1.65 mg/dL, AST 48 U/L, ALT 67 U/L, GGT 516 U/L, fosfatasa alcalina 98 U/L, LDH 179 U/L, sodio 126 mmol/L, potasio 4.11 mmol/L, cloruro 87 mmol/L, proteína C reactiva 249.3 mg/L, procalcitonina 7.74 g/L
Coagulación: Tiempo de protrombina 23.3 s, actividad de protrombina 40%, INR 2.04, tiempo de tromboplastina parcial 26.2 s, fibrinógeno 869 mg/dL, dímero D 905 ng FEU/ml.
Gasometría venosa: pH 7.36, pO2 15 mmHg, pCO2 40 mmHg, HCO3 22.2 mmol/L, lactato 6 mmol/L.
Análisis urinario: Sin alteraciones.
Radiografía de tórax (Imagen 1): No se evidencian alteraciones pleuroparenquimatosas de evolución aguda en el parénquima visualizado.
Hemocultivos: Tras 5 días de incubación no se aíslan bacterias ni hongos.
Coprocultivo: No se observa desarrollo de enteropatógenos. Flora habitual. Investigación de toxina de
difficile
negativo.
Ecografía abdominal: Hígado de morfología y ecoestructura dentro de la normalidad. No se identifican lesiones focales en sus porciones accesibles. Vesícula biliar sin litiasis en su interior, ni signos inflamatorios agudos en su pared. Vía biliar intrahepática y extrahepática no dilatada. Porta permeable con flujo hepatópeto. Porción de páncreas visible (parte de cabeza y cuerpo) de ecoestructura normal. Segmentos de aorta abordables de calibre normal. Riñones de tamaño y morfologia normal, con espesor cortical conservado. No se identifica ectasia piélica. Bazo de tamaño en el límite alto de la normalidad (unos 13 cm) de morfología normal y sin lesiones focales.Vejiga vacía portador de sonda, no valorable. Pequeña cuantíua de líquido libre en flanco/fosa ilíaca izquierda, inespecífica. Asas intestinales de calibre normal.
TAC toracoabdominopélvico: Nódulos pulmonares en lóbulo medio (LM) de 6 y 7 mm y micronódulo en lóbulo superior derecho No se observan adenopatías mediastínicas ni axilares significativas. Hïgado con contornos lobulados e hipertrofia del lóbulo caudado sugestivo de hepatopatía crónica. Moderada ectasia de vena porta de 17 mm de diámetro. Colelitiasis. Vía biliar no dilatada. Esplenomegalia homogénea de 138 mm de diámetro. Páncreas, glándulas adrenales y riñones sin alteraciones significativas. Sonda vesical con burbujas aéreas aisladas en vejiga secundarias. No se aprecian adenopatías abdominales significativas. Ateromatosis aortoilíaca y coronaria calcificada. Leve cantidad de líquido libre en FII y pelvis adyacente a asas intestinales. No se observan colecciones.
Evolución:
Ante la presencia de un cuadro de shock séptico en el contexto de una neutropenia febril grado 4, se inicia sueroterapia intensiva y drogas vasoactivas por hipotensión refractaria. Se instaura antibioterapia de amplio espectro de forma urgente con meropenem 1g/8h y  metronidazol 500mg/8h ante la sospecha de foco infeccioso de origen abdominal; así como estimulantes de colonias granulocíticas y monocíticas.
Dada la aparición de una  mucositis grado 3 con intolerancia a la vía oral precisa de tratamiento antifúngico con fluconazol 200 mg c/24h y la implementación de nutrición parenteral periférica. Presenta buena evolución del cuadro séptico con una recuperación hematológica completa a las 72 horas del ingreso,  completando la pauta de antibioterapia intravenosa durante 7 días con posterior desescalada a antibioterapia por vía oral con amoxicilina/clavulánico 875/125 mg c/8 horas por vía oral  durante los siguientes 5 días.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Definición de neutropenia febril:
Presentación de fiebre definida como temperatura oral equivalente a ³ 38.3ºC o temperatura oral ³  38.0ºC durante un periodo mayor de 1 hora de duración, o signos clínicos de sepsis en un paciente con neutropenia, definida  como < 500 neutrófilos/mm3 o <1000 neutrófilos prenadir, con un declive predecible de £ 500 neutrófilos/mm3 en las próximas 48 horas
1
.
No es necesario esperar la confirmación analítica de la neutropenia para iniciar la evaluación. Debe llevarse a cabo en caso de paciente con fiebre que haya recibido tratamiento con quimioterapia en las 6 semanas previas.
Evaluación inicial:
Valorar la estabilidad clínica y hemodinámica
Datos de respuesta inflamatoria sistémica y signos vitales (temperatura, frecuencia cardiaca y respiratoria, tensión arterial, saturación de oxígeno)
Datos de sepsis grave: hipotensión, hipoperfusión tisular o disfunción orgánica aguda.  Evaluación de sospecha de sepsis mediante la escala Quick SOFA >2 (Tabla nº1)
Valorar la existencia de focos de infección
Realización de historia clínica
Comorbilidad
Posibles reacciones alérgicas medicamentosas a antibióticos
Tiempo desde el último tratamiento quimioterápico
Tratamiento/profilaxis antibiótica reciente
Medicación (uso de corticoides…)
Uso de dispositivos, catéteres
Antecedente de infecciones latentes y posibilidad de reactivación en situación de inmunosupresión
Historia epidemiológica incluyendo contactos con pacientes con patología infecciosa, u otros pacientes inmunodeprimidos
Procedencia y viajes recientes
Examen físico detallado y pruebas complementarias
Debe solicitarse
2
:
Examen de laboratorio con hemograma, bioquímica incluyendo lactato, pruebas de función hepática, proteína C reactiva y procalcitonina en caso de sospecha de bacteriemia
Análisis de orina
Radiografía de tórax en dos proyecciones
Extracción de 2 muestras de hemocultivos de dos localizaciones diferentes; en caso de ser portador de catéter venoso central, una de las muestras debe obtenerse a través del catéter
Obtención de urocultivo en caso de síntomas urológicos, portador de catéter urinario o uroanálisis alterado
Valorar exámenes complementarios y obtención de muestras específicas en función de la orientación clínica:
Coprocultivo e investigación de
Clostridium difficile
en caso de diarrea
Biopsia/aspirado de la lesión en infección de piel y partes blandas
Líquido cefaloraquídeo en caso de sospecha de infección del SNC
Solicitar PCR viral específica en caso de datos sugestivos de infección vírica: lesiones vesiculares/ulceradas en piel o mucosas, síntomas respiratorios sobre todo en periodos epidémicos de gripe…
Cultivo de esputo y antígenos urinarios de
Pneumococo
y
Legionella
en infección respiratoria
Debe valorarse la realización de una broncoscopia temprana con lavado broncoalveolar y estudio microbiológico completo (virus, hongos, bacterias atípicas) en pacientes con infiltrados pulmonares y factores añadidos de inmunosupresión (corticoesteroides, neutropenia prolongada, uso de inmunosupresores, etc)
TAC torácico en caso de síntomas respiratorios, radiografía de tórax no concluyente, fiebre persistente de ³72h y factores de riesgo de complicación
Debe solicitarse TAC abdominal en caso de sospecha clínica de foco infeccioso abdominal dada la baja sensibilidad y especificidad de la radiografía simple de abdomen.
Estratificación del riesgo y evaluación pronóstica
La gravedad debe evaluarse acorde con los síntomas, signos y escalas de estratificación de riesgo. Estas últimas deben ser aplicadas siempre ante la estabilidad clínica del paciente
3
.
3.1. Pacientes de alto riesgo susceptibles de ingreso hospitalario
Índice de riesgo MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) <21(Tabla nº2)
Desarrollo de fiebre durante ingreso intrahospitalario
Comorbilidad significativa o inestabilidad clínica
Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
Neutropenia severa previa prolongada: £100 neutrófilos/mm3 y duración ³ 7 días
Insuficiencia hepática (elevación de transaminasas 5 veces el valor normal)
Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min)
Progresión tumoral
Infección severa documentada (neumonía, empiema, peritonitis, celulitis >4.5 cm, sospecha de tiflitis, enteritis grado 3-4, apendicitis, colecistitis u otras infecciones intrabdominales complicadas, meningitis, encefalitis, infección de catéter, endocarditis y pielonefritis)
Mucositis grado 3-4
3.2. Pacientes de bajo riesgo candidatos a tratamiento ambulatorio
Desarrollo de fiebre en paciente ambulatorio
No comorbilidades agudas que precisen ingreso hospitalario
Neutropenia severa previa de corta duración: £ 100 neutrófilos/mm3 y duración <7 días
ECOG 0-1
No insuficiencia hepática
No insuficiencia renal
Índice de riesgo de neutropenia febril MASCC ³ 21
CISNE (Clinical Index of Stable Febril Neutropenia) <3 (Tabla nº3)
Buen soporte sociofamiliar
3.3.  Escalas de riesgo
Dada la baja sensibilidad demostrada en el índice MASCC en pacientes estables, se desarrolló la escala CISNE. Esta es aplicable en pacientes con tumor sólido tras tratamiento quimioterápico de moderada-baja intensidad en situación de estabilidad clínica durante el desarrollo del episodio de neutropenia febril, para predecir complicaciones graves (shock, disfunción orgánica aguda, arritmia, hemorragia masiva, delirium, coagulación intravascular diseminada, abdomen agudo).
Su uso no está indicado en pacientes con neoplasias hematológicas o linfoma, pacientes inestables, infecciones graves o con contraindicaciones para tratamiento ambulatorio.
Tratamiento empírico
La primera dosis de tratamiento antibiótico empírico debe iniciarse en la primera hora tras la recogida de cultivos.
Es fundamental realizar una adecuada estratificación del riesgo según los criterios previos para establecer una correcta estrategia de tratamiento
3
. Aquellos pacientes clasificados como de bajo riesgo son candidatos a recibir tratamiento ambulatorio oral; mientras que los pacientes clasificados como alto riego son susceptibles de régimen de tratamiento intrahospitalario.
Pacientes de bajo riesgo:
T
ratamiento ambulatorio oral
Siempre que el paciente tolere la vía oral, cuente con buen soporte socio familiar y no haya recibido profilaxis previa con fluoroquinolonas
4
. Debe ternerse en consideración la tasa de resistencias locales con fluoroquinolonas a bacilos gram negativos de entorno al 20 y un 40%, razón por lo que la monoterapia no es adecuada
3
.
Pautas de tratamiento:
Amoxicilina/clavulánico 875/175mg/8h o 1000/62.5mg 2 comp/12 h vo + levofloxacino 750 mg/día vo o ciprofloxacino 750mg/12 h vo.
En caso de alergia a beta-lactámicos: clindaminicina 300mg/8h + levofloxacino/ciprofloxacino
Moxifloxacino ha demostrado igual actividad que la combinación de ciprofloxacino y amoxicilina-clavulánico con menor efectos gastrointestinales, no obstante, debe tenerse en cuenta una menor actividad antipseudomónica y un mayor riesgo de hepatotoxicidad.
Se puede considerar un periodo de observación entre 2-12 horas para confirmar el estatus de bajo riesgo, administrando la primera dosis de antibiótico intrahospitalario por vía intravenosa para monitorizar su tolerancia, efectos adversos y respuesta clínica.
Debe reevaluarse la situación clínica a las 48 horas. Las razones que deben valorarse para modificar el abordaje a vía intravenosa son: cultivos positivos, aparición de nuevos signos y síntomas, fiebre persistente o recurrente a los 3-5 días, imposibilidad para continuar con el régimen antibiótico (ej intolerancia vía oral)
Pacientes de alto riesgo: Tratamiento intravenoso
Se recomienda el uso de un antibiótico betalactámico antipseudomónico en monoterapia que mantenga actividad frente a Gram positivos:
Piperacilina/tazobactam 4.5 g/6h
Meropenem 1g/8 h
Imipenem + cilastatina 500 mg/6h
Cefepima 2g/8h
Ceftazidima (categoría 2B dada menor actividad antipseudomónica, el resto son categoría I)
Este régimen ha demostrado igual eficacia que la asociación de tratamientos combinados con menor toxicidad, no obstante, debe considerarse la asociación de antibióticos en función de las características del paciente, situación de gravedad y sospecha de resistencias
3
:
En caso de sospecha de resistencia a
Pseudomonas spp
o bacilos Gram negativos productores de BLEE, o bien situación de gravedad con criterios de sepsis valorar la asociación de amikacina 15-20mg/kg/día iv al antibiótico betalactámico (preferiblemente un carbapenem).
En caso de infección relacionada con catéter, mucositis, colonización por SARM, foco cutáneo o sospecha de neumonía o si el paciente presenta inestabilidad hemodinámica asociar vancomicina 15-20 mg/kg/8-12 h iv, linezolid (de elección si el foco es pulmonar o cutáneo, pero no recomendado en infección de catéter) o daptomicina (de elección si pacientes graves con quickSOFA> 2 y sospecha de infección de catéter o foco cutáneo). Tigeciclina debe ser la última opción dada el incremento de mortalidad demostrado en metaanálisis.
Si enterocolitis, infección perirectal o sospecha de foco abdominal valorar asociar metronidazol 500mg/6 h dada la posibidad de resistencias. No obstante los betalactámicos mencionados son activos.
En pacientes alérgicos a beta-lactámicos se recomienda la combinación de vancomicina y aztreonam 1g/8h en sustitución, con asociación de metronidazol o amikacina según indicaciones previas.
Pacientes clínicamente inestables
El régimen empírico para pacientes con neutropenia clínicamente inestables debe incluir un antibiótico betalactámico de amplio espectro (carbapenem preferiblemente), un aminoglucósido y vancomicina. La adición de fluconazol o una equinocandina debe considerarse en pacientes que no hubieran recibido profilaxis antifúngica.
Seguimiento
El tiempo de defervescencia se sitúa entre 2 y 7 días con una media de 5 días en pacientes con cáncer y neutropenia que reciben un tratamiento antibiótico adecuado.
A las 48 horas debe reevaluarse la situación clínica y los resultados microbiológicos. En caso de aislamiento de un agente etiológico o foco clínico causante de la infección se debe desescalar y adecuar el tratamiento antibiótico de manera dirigida.
En las situaciones en las que no se ha demostrado foco clínico ni agente causal:
En caso de estabilidad clínica y situación afebril:
Debe mantenerse el tratamiento antibiótico hasta que la cifra de neutrófilos sea superior a 500 cel/mm3. Si el paciente se ha mantenido afebril en las últimas 72 horas se puede rotar a vía oral hasta completar 7 días de tratamiento antibiótico, o bien valorar su suspensión en caso de presentación inicial no grave y paciente asintomático.
Si se inició régimen combinado para Gram positivos multirresistentes, sospecha de resistencias por
Pseudomonas
o bacterias productoras de BLEE (glucopéptidos, aminoglucósidos…) como parte del tratamiento empírico inicial, debe tratar de desescalarse a las 48 horas si la sospecha no ha sido confirmada
En caso de persistencia de estado febril >48 horas y estabilidad hemodinámica sin empeoramiento clínico:
Puede adoptarse una aproximación de “esperar y ver” con búsqueda activa del foco infeccioso realizando nuevos exámenes microbiológicos (hemocultivos, urocultivo, coprocultivo, etc.) y nuevas pruebas de imagen en función de la sospecha clínica.
En caso de no respuesta o empeoramiento clínico, persistencia de fiebre, o bacteriema:
Se debe aumentar la cobertura antibiótica a bacilos Gram negativos multirresistentes, Gram positivos y anaerobios.
Considerar iniciar antifúngicos en pacientes que cumplan criterios de gravedad y tengan fiebre persistente durante más de 4-7 días. No obstante, en pacientes con alto riesgo para infecciones fúngicas (neutropenia <10 días, transplante alogénico, altas dosis de corticoesteroides, etc.) se recomienda iniciar antifúngico empírico a los cuatro días, a menos que el paciente estuviera recibiendo profilaxis específica.
Debe considerarse la adición de factores estimuladores de colonias de granulocitos5. Su uso terapéutico está recomendado en episodios de neutropenia febril de alto riesgo para complicaciones infecciosas, con neutropenia profunda (<100 neutrófilos/mm3), o en presencia de factores pronósticos desfavorables como edad >65 años, paciente inestable, alto riesgo de complicaciones o infección diseminada. Su uso rutinario no está recomendado, aunque se ha observado la reducción de la estancia hospitalaria, no incrementa la supervivencia
5
.
Así mismo deben realizarse nuevos estudios microbiológicos y de imagen y valorar la solicitud de interconsulta a Enfermedades Infecciosas.
DISCUSIÓN
Se presenta el caso clínico de un paciente con un carcinoma escamoso  de cabeza y cuello de la cavidad oral que se encuentra  en tratamiento quimioterápico con intención neoadyuvante y que desarrolla un cuadro de neutropenia febril secundario. En la evaluación inicial del paciente se objetivan signos de respuesta inflamatoria sistémica con una escala Quick SOFA con una puntuación superior a 2 al presentar una tensión arterial sistólica inferior a 100 mmHg y la alteración del nivel de consciencia con obnubilación. Dentro la estratificación del riesgo según lo anteriormente expuesto nuestro paciente se encuentra dentro del subgrupo de alto riesgo, al presentar un índice MASCC inferior a 21 y un índice CISNE de 4 puntos. Es fundamental la instauración de un tratamiento antibiótico precoz, eligiendo un régimen con actividad antipseudomónica.
En este caso se instauró tratamiento con un antibiótico carbapenémico con la adición de metronidazol ante la sospecha de un probable foco abdominal, que sin embargo, no fue confirmado microbiológicamente ni por pruebas de imagen, aunque la sospecha clínica era elevada. La evolución fue favorable, pero no obstante, al no lograr un aislamiento microbiológico no fue posible lleva a cabo la desescalada a un régimen antibiótico de menor espectro de forma precoz. Se valoró el inicio de tratamiento antifúngico ante la presencia de signos clínicos de sobreinfección fúngica en la cavidad oral y mucositis con intolerancia oral como factor de riesgo.
Es fundamental un adecuado manejo de la neutropenia febril al impactar directamente en la supervivencia de los pacientes oncológico como complicación frecuente. Debe hacerse un especial hincapié en los escenarios curativos y con intención radical, que implican en muchas ocasiones regímenes más neutropenizantes al buscar una mayor tasas de respuestas a cambio de una toxicidad significativa, como es el caso que nos ocupa.
Ver anexo
Bibliografía
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Oncología
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Caso clínico de paciente con suboclusión intestinal
Caso clínico de un paciente con dengue