RESUMEN
El síndrome de Klinefelter (SK, síndrome XXY) es el hipogonadismo primario más frecuente en el varón, con una incidencia de 1/660 nacimientos de hombres. Pero dada la amplia variabilidad fenotípica (1), muchos diagnósticos se hacen en la edad adulta, tras una consulta por infertilidad, o en individuos con algunos rasgos sugestivos del síndrome y úlceras vasculares crónicas o recurrentes de las piernas, que en el SK alcanzan una prevalencia de hasta el 13% (2). Acerca de este problema en concreto, varios informes recientes describen respuestas muy positivas al reemplazo androgénico (2,3,4,5) y cese de recurrencias con abordajes quirúrgicos amplios de las venas insuficientes (6).
En el caso que exponemos a continuación, planteamos otros factores que podrían tener, asimismo, importancia pronóstica en la evolución de estas lesiones.
Palabras clave: Síndrome 47 XXY, úlceras crónicas, testosterona y otros factores de curación
ABSTRACT
Klinefelter syndrome (KS, XXY syndrome) is the most common primary hypogonadism in males, with an incidence of 1/660 male births. But given the wide phenotypic variability (1), many diagnoses are made in adulthood, after an inquiry by infertility, as well as in individuals with some features suggestive of the syndrome and chronic or recurrent vascular ulcers of the legs, that in KS reach a prevalence in up to 13% (2). About this particular problem, several recent reports describe a very positive response to androgen replacement (2,3,4,5) and removal of recurrences with comprehensive surgical approaches of insufficient veins (6)
In the patient described below, we propose that other factors may have also prognostic significance in the evolution of these lesions.
Keywords: 47 XXY syndrome, chronic ulcers, testosterone and other healing factors
CASO CLÍNICO
Varón de 68 años, casado sin descendencia, de profesión conserje hasta su jubilación. Síndrome de Klinefelter, cariotipo 47 XXY, diagnosticado a los 43 años de edad, con buena aceptación del tratamiento etiológico.
Acudió por vez primera a nosotros en noviembre de 2010 para reanudar las curas de sus úlceras crónicas, episodio no resuelto que se remonta a 2003. Presentaba tres úlceras en la pierna izquierda, distribuidas en polaina; con exudado maloliente, edema e irritación perilesional, de estadíos II y III y lecho no necrótico ni hemorrágico, de aspecto venoso (7) (figura a)
Antecedentes personales: Varices desde adolescente. Ulceras recurrentes en ambos miembros inferiores, refractarias a múltiples tratamientos tópicos. Llevaba 26 años con tratamiento androgénico de reemplazo continuo (veintidós con enantato de testosterona, y los cuatro últimos con 50 mg/ día de gel de testosterona), -y aunque con ello perdió peso, se volvió más activo y mejoraron los caracteres sexuales secundarios, durante todo el tiempo tuvo úlceras recurrentes las piernas-. Tuvo dos ingresos hospitalarios por varices sangrantes, una complicación por celulitis, y cuatro flebectomías y ligaduras de perforantes que tampoco evitaron nuevas recidivas. Antecedentes de hiperuricemia, glucemia alterada en ayunas y osteopenia.
Niega alergias, hábitos tóxicos, hipertensión y dislipemia. Portador de dos prótesis totales cementadas de rodilla de tipo fijo, modelo CSA Sulmesh Patella ® GSB femur large. Aunque la prótesis izquierda falló precozmente, y la derecha muestra signos radiológicos de aflojamiento aséptico, ello no le obliga a caminar con bastones y realiza una actividad física bastante normal. Lleva medias elásticas. Niega categóricamente cáncer de próstata y en el último año no apreció cambios en el vaciado urinario. Pese al mal aspecto del exudado, no tomaba antibióticos para las úlceras, que le causaban prurito, aunque no dolor.
Exploración:
Afebril, bien hidratado. Obesidad (Talla 1,75 m; peso 98 kgs (índice de masa corporal – IMC= 32). TA= 130/80 mmHg. Plétora facial. Conjuntivas inyectadas. No bocio. Sí ginecomastia. Tonos cardíacos puros y rítmicos, sin soplos. Auscultación pulmonar sin ruidos adventicios. Abdomen globuloso, sin masas ni megalias. Extremidades largas. Rodillas con cicatrices operatorias de 28 cm y 26 cm respectivamente. Varices en ambos miembros inferiores. Ausencia de úlceras en el miembro inferior derecho, donde se constata dermatitis ocre y atrofia blanca (figura b). No linfedema. Pulsos pedios y clinodactilia en el pie izquierdo. El índice tobillo / brazo fue de 0.8007 (figura c) indicando etiología venosa de las úlceras.
Figura B
Figura C
Pruebas complementarias:
Electrocardiograma (ECG): Ritmo sinusal normal, sin alteraciones morfológicas ni de voltaje en todas las ondas y segmentos.
Bioquímica: excepto ácido úrico de 7.9 mg /dL, los perfiles básicos, glucémico, lipídico, hepático, renal y ionograma (sodio, potasio, cloro, fósforo, calcio y calcio corregido con albúmina) fueron normales; como también las proteínas totales, albúmina, hierro y ferritina.
Sistemático de orina: Normal.
Hemograma: Hematíes: 6.270.000, Hemoglobina 18.3 g/d, Hematocrito 55.1% (normalizado tras solicitar una sangría al servicio de hematología del hospital de referencia) Serie blanca dentro de intervalos normales. Plaquetas: 167.000.
Coagulación: Tº de Quick, INR y PTTA: normales. Fibrinógeno 354,85. Antitrombina-III = 103,2.
Factor reumatoide y PCR ambos negativos. Anticuerpos lúpicos ANA – ELISA negativos. Hormonas tiroideas: TSH, T3 y T4 libres, normales. Testosterona total: 4,15 ng/mL (N=2,4-8,2) Testosterona libre en suero: 17,4 pg/ml (normal) Descenso de las gonadotropinas (LH<0.07 mUI mL/ y FSH: 0.41 mUI/mL) Prolactina: 6,24 ng/mL (N) Estradiol: 39,9 pg/mL (N = <11,8-39,8 pg/mL) PSA: 0,81 y 1,12ng/ mL en otra determinación posterior (N: 0-4 ng/mL)
MATERIALES Y MÉTODO:
Durante 8 meses (febrero – septiembre 2011) medimos y fotografiamos las úlceras del paciente a la vez que cotejamos estos resultados con los niveles de testosterona sérica. El paciente asistió al Centro de Salud, a excepción de julio, mes que pasó en su localidad natal. Durante las sesiones, se le dieron instrucciones claras y asequibles acerca de los autocuidados que debería aplicarse durante su ausencia.
Método de curas: Se realizaron exclusivamente curas húmedas de suero fisiológico, pomada de clostridiopeptidasa – proteasa y vendaje compresivo, 3 días/ semana. No se aplicaron antimicrobianos tópicos. Para las medir las úlceras se aplicó la fórmula U = Largo x Ancho x π /4
Cultivos de exudados, antibiogramas y antibioterapia: Se realizaron cultivos de forma pautada cada dos meses; o siempre que se constatara presencia de esfacelos, necrosis, mayor profundidad o superficie ulcerativa. En la serie de cultivos realizados, no se halló ningún germen correspondiente a las tres úlceras.
En el 83,3% de los cultivos se aisló Pseudomonas aeruginosa, independientemente de la lateralidad y de la superficie ulcerativa total, seguido de Proteus mirabilis (66,6%). Staphyloccocus aureus se aisló tres veces (25%) y sólo cuando la ulceración total fue mayor de 22 cm2. Proteus mirabilis fue, en el 100% de los casos, resistente a ampicilina y sensible a la asociación amoxicilina – ácido clavulánico. Staphyloccocus aureus fue constantemente sensible a rifampicina y trimetoprim/ sulfametoxazol; en tanto que Pseudomona aeruginosa fue muy sensible in vitro a Imipenem, Piperacilina-tazobactam, cefazolina, cefuroxima y ceftazidima; pero tan sólo para ciprofloxacino en el 50% de los casos. Algunas cepas aisladas fueron sensibles a aminoglucósidos.
No existiendo antecedentes alérgicos conocidos, los criterios para seleccionar el tratamiento antibiótico a partir de las sensibilidades in vitro fueron:
a) uso exclusivamente oral;
b) ciclos no menores de 10 días;
c) no potencialmente ototóxicos;
d) evitar las dobles y triples antibioterapias en la medida de lo posible;
e) familiaridad del médico con el manejo del fármaco /os;
f) coste total del tratamiento.
Durante el seguimiento se evaluaron otros parámetros: Se le pesó y tomó la tensión arterial (TA) cada seis semanas.
El índice de masa corporal (IMC) no varió y el paciente permaneció normotenso. La pulsioximetría nos dio un valor contrastado de 94% (no tenía antecedentes de EPOC) y tanto él como su esposa negaron síntomas de apnea del sueño (8) Se realizaron otros tres hemogramas, apareciendo una segunda policitemia ((hematocrito de 55%), y mediante una nueva sangría se solventó el problema sin interrumpir la auto administración de testosterona transdérmica. A la terapia medicamentosa se le añadieron 100 mg diarios de AAS para reducir el riesgo tromboembólico. Se siguieron las pautas y recomendaciones de la Endocrine Society Guidelines for the monitoring of testosterone therapy y de la American Urological Association (8). Para los tactos rectales se acordó remitirle al especialista.
RESULTADOS
Durante 5 meses (febrero a julio) el lecho ulceroso se redujo un 48,9% para el maléolo interno y un 84,4% para el externo (57% para el total), mientras el paciente acudió sin faltas a la consulta de enfermería. En este período, se fue consolidando un marco de credibilidad y empatía con el profesional enfermero a cargo. Estos resultados tendentes a la curación coinciden con los resultados seleccionados aleatoriamente de entre la población general adulta (9). Pero la tendencia a la curación se invirtió después de pasar todo el mes de julio en su localidad natal.
A su regreso, mientras que la testosterona sérica seguía siendo normal, el lecho ulceroso total se incrementó en 9,79 cm2 (∆U=75,83%) quedando en 22,70 cm2. Aceptamos la hipótesis de que este retraso en la curación fue atribuible a una deficiente aplicación de autocuidados por parte del paciente, aplicando el test χ2 con un nivel de significancia de 0,01 (p = 0,99) (Ver Tabla a)
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Lo que nos indujo a seguir la evolución de este caso fue saber si la restitución ad integrum de las úlceras estaba tan estrechamente asociada a la corrección del hipoandrogenismo, como se ha sugerido, o por el contrario, estábamos desdeñando la importancia de otros factores relativos al tratamiento de las úlceras crónicas, incluyendo los no expresamente relacionados con el síndrome de Klinefelter.
En éste, la prevalencia de las úlceras venosas es 10-20 veces mayor que en individuos sanos, pudiendo aparecer a cualquier edad. Además, es habitual encontrar en ellos obesidad, sedentarismo, diabetes tipo II y, con menor frecuencia, arteriopatías. Todos ellos son factores favorecedores de ulceración, por lo que se admite que en estos enfermos el origen de tales lesiones es multifactorial (2).
El nexo común podría radicar en la trombofilia. Esta resultó relevante en los casos de úlceras crónicas y/o recurrentes en pacientes con síndrome de Klinefelter que presentaron disminución de la fibrinolisis por aumento de niveles del PAI-1 (inhibidor 1 del activador del plasminógeno) Con la reposición testosterónica, las úlceras evolucionaron hacia la curación a medida que bajaban los niveles de PAI-12. Sin embargo estos hallazgos fueron constatados en pacientes de ámbito hospitalario y no ambulatoriamente, como es nuestro caso.
Los estados trombofílicos con úlceras crónicas no venosas también se han descrito en el síndrome de Klinefelter asociado a lupus y otras enfermedades autoinmunes (3,4) o en los casos de síndrome de Klinefelter que presentaron hiperagregabilidad plaquetaria (5). De nuevo, se trata de descripciones realizadas sobre pacientes hospitalizados la suma importancia del hipoandrogenismo como factor causal. Ciertamente es así. Mas las úlceras crónicas alcanzan para ambos sexos una prevalencia máxima entre los 60-80 años, edades, en que los niveles de estradiol se hallan descendidos en ambos sexos.
De hecho, en la mujer postmenopáusica el nivel de estradiol sérico se asemeja al de un varón sano. Con la normalización testosterónica, nuestro paciente alcanzó un valor normo-alto de estradiol (39,9 pg/mL) debido a la aromatización de esteroide exógeno. Aunque no se ha estudiado suficientemente, es posible que el estradiol juegue asimismo cierto papel en la recuperación ulcerosa de estos enfermos, siempre que los receptores estrogénicos del tejido conectivo funcionen normalmente. Esta evidencia nos induce a estimar que los seguimientos encaminados a prevenir el cáncer mamario, más prevalente en varones 47 XXY 8, deben hacerse en coordinación con los correspondientes especialistas de segundo nivel.
Respecto al hipergonadotropismo característico del síndrome, cabe reconsiderar que las úlceras pueden presentarse a cualquier edad en el síndrome de Klinefelter no tratado, es decir, con las LH y FSH característicamente elevadas, que es lo que define el fallo primario testicular. En el síndrome de Klinefelter ya tratado con testosterona exógena, como nuestro paciente, encontramos valores muy bajos de ambas gonadotropinas. Estos mismos recuentos, en la mujer, coinciden con el embarazo, y no con la postmenopausia. No está claro qué deducciones pudieran extraerse por esta vía, pues las úlceras crónicas también aparecen en pacientes que reciben tratamiento de reemplazo.
En los cultivos, el aislamiento de Pseudomona aeruginosa fue una constante con independencia de la tendencia evolutiva, aislándose también tras el incremento ulcerativo registrado en agosto. Este hallazgo no coincide con el buen pronóstico atribuido a la presencia de Pseudomona en las úlceras estudiadas por Moffat y cols. (10) quienes también encuentran correlación significativa entre retraso en la curación con:
a) larga duración de las úlceras y
b) antecedentes previos de trombosis venosa profunda (TVP).
Para el antecedente de celulitis, caso de nuestro paciente, no existe correlación significativa.
Por otra parte, las cirugías menores realizadas en nuestro paciente años atrás no evitaron las numerosas recidivas. Al respecto 6, el pronóstico es mucho más favorable realizando dobles crosectomías o injertos de piel que intentando las cirugías más conservadoras.
Observando el gráfico a, vemos que todos los niveles de testosterona sérica (T) están en el rango normal, aunque apreciamos un realce de la testosterona sérica total en junio (6,56 ng/mL) muy próxima en el tiempo a la mayor reducción ulcerosa conseguida (12,9cm2) La gráfica combo sugiere una relación inversamente proporcional al comparar ambos parámetros, pues T es 4,15 ng/mL para un área (U) al inicio del seguimiento de 30 cm2, y de 4,52 ng/mL para U > 20 cm2.
La adición de 100 mg. de AAS a la terapia no respondió al propósito de tratar un posible síndrome de hiperagregabilidad subyacente, sino de aminorar el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP). A diferencia del acenocumarol, el ácido acetil salicílico no está contraindicado con la testosterona.
Una vez más, parece demostrado que la dedicación de gran parte de nuestro tiempo a estos pacientes ulcerosos tiende a ser curativa, pero es igualmente necesario que éstos se impliquen activamente en el proceso de curación. Los pacientes crónicos, y en particular los ulcerosos, tienden a establecer lazos de dependencia muy fuertes con sus terapeutas en el seno de la Atención Primaria. Por ello es preciso que acepten su riesgo de compromiso, lo que supone dar un paso más allá, trascender del mero cumplimiento a la adherencia terapéutica.
BIBLIOGRAFÍA
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