Síndrome de DRESS en un paciente tratado con sulfasalazina y amoxicilina-ácido clavulánico

Resumen
El síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es un síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos que tiene lugar entre 2-6 semanas después de la primera toma del fármaco responsable. Describimos el caso de un varón de 57 años que ingresó en nuestro hospital por una infección respiratoria y erupción cutánea que fue puesta en contexto de un síndrome DRESS. Las manifestaciones cutáneas empeoraron después de la ingesta de amoxicilina durante tratamiento concomitante con sulfasalazina. Cuando se sospecha un síndrome DRESS, la retirada de los fármacos responsables es crucial para evitar un posible desenlace fatal.

Introducción
El síndrome de DRESS es una reacción de hipersensibilidad retardada a fármacos que ocurre en las 2 a 6 semanas posteriores a la primera ingesta del fármaco responsable. El tiempo de aparición de esta reacción es más prolongado que el observado en otras reacciones cutáneas graves producidas por fármacos (por ejemplo, erupciones morbiliformes: 4-9 días; síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica: 4-28 días). Esto, a menudo, retrasa su diagnóstico.

Caso clínico
Antecedentes
Hombre de 57 años, con intolerancia a AINEs y levofloxacino. Antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus inducida por glucocorticoides, obesidad, trastorno de ideas delirantes, asma grave corticodependiente (en tratamiento con 20 mg de prednisona durante más de 30 años). En seguimiento por reumatología desde 2015 por artritis reumatoide seronegativa: inicialmente recibió tratamiento con hidroxicloroquina y colchicina. Posteriormente, en abril de 2018, se pautó metotrexato 15 mg s.c. Tras el inicio de metotrexato, el paciente informó de un aumento en su disnea basal y episodios repetidos de infección respiratoria, por lo que se suspendió el medicamento y se pautó salazopyrina [sulfasalazina] (SZP) en julio de 2018.

Tratamiento habitual: sulfasalazina 500 mg/día, tapentadol 100 mg/12 h, hidroxicloroquina 200 mg/12 h, carbonato cálcico/colecalciferol, risedronato 75 mg/mes, aripiprazol 5 mg/día, olmesartán 10 mg, omeprazol 20 mg, fluticasona furoato/vilanterol trifenatato 184/22 mcg una inhalación/día, prednisona 20 mg/día, mometasona 200 mcg/día, montelukast 10 mg/día.

Puntos destacados
El DRESS es una entidad poco frecuente pero cuyas complicaciones y consecuencias pueden ser fatales. Su reconocimiento precoz es fundamental. Múltiples fármacos pueden desencadenarlo, entre ellos, derivados de penicilina (como amoxicilina) o sulfonamidas (como sulfasalazina), ambos presentes en este caso.

Enfermedad actual
En agosto de 2018, el paciente consultó por molestias generales, sensación distérmica (temperatura: 38 ºC), dolor torácico pleurítico y aumento de su disnea basal, sin tos o esputo asociados. Además, presentaba una erupción cutánea pruriginosa en cara, cuello, pecho y espalda.

Exploración física
TA 112/70 mmHg; FC 86 lpm y SatO2 basal 96%. Estaba eupneico en reposo. Auscultación cardiorrespiratoria y exploración abdominal y de miembros inferiores sin hallazgos. Piel: erupción maculopapular en región facial, cuello, pecho y espalda.

Pruebas complementarias
Analíticamente presentó un aumento de neutrófilos (aunque sin leucocitosis) y PCR, así como alteración de las pruebas de función hepática. No hubo hallazgos relevantes en el análisis de orina. En la radiografía de tórax se evidenció un área de aumento de densidad en el pulmón derecho.

Tras el examen físico y con estos resultados, se decidió ingresar al paciente bajo sospecha de exacerbación asmática en el contexto de infección respiratoria, y se prescribió antibioterapia con amoxicilina-clavulánico.

Evolución
Tras 48 horas, sufrió empeoramiento de los síntomas cutáneos (extensión a extremidades) y se decidió suspender la SZP introducida 30 días antes, y sustituir la amoxicilina-clavulánico por piperacilina-tazobactam.

Se solicitaron más pruebas complementarias: hemocultivos, urocultivo, cultivo de esputo, serologías (incluyendo CMV, parvovirus B19, VEB, VHB, VHC, VHA, VHE, VIH, herpes simplex VHS-1 y VHS-2, herpes virus humanos tipo 6, tipo 7, tipo 8, Zoster, Bartonella henselae, C.burnetii y M.pneumoniae), ecografía abdominal. Todas, sin hallazgos relevantes.

Se le diagnostico un síndrome de DRESS y se inició tratamiento con altas dosis de metilprednisolona (día 10 de ingreso), con una mejoría clínica y analítica. Pasados 15 días, se progresó a un régimen de corticoides descendente. Tras el alta, se tardó 4 meses en apreciar normalización de las pruebas de la función hepática.

Diagnóstico
Síndrome de DRESS.

Discusión y conclusión
La frecuencia del DRESS depende del fármaco y del estado inmunitario del paciente. Muchos medicamentos pueden desencadenarlo, pero los relacionados más frecuentemente son: antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) y alopurinol, antibióticos (especialmente derivados de penicilina y sulfonamidas); AINEs (ibuprofeno, fenilbutazona), antirretrovirales (nevirapina); inhibidores de tirosina quinasa (imatinib, sorafenib, vemurafenib).

Las manifestaciones incluyen la tríada: afectación cutánea (una erupción morbiliforme es lo más frecuente; ocasionalmente, puede asociarse edema, siendo muy típica la localización periorbital), alteraciones hematológicas (linfocitosis atípica, eosinofilia) y afectación visceral (muy frecuente a nivel hepático).

La afectación multiorgánica hace que el DRESS, a diferencia de otras reacciones cutáneas por fármacos (toxicodermias), sea una entidad especialmente relevante, grave y con alta mortalidad (hasta 10%).

Su patogenia no se conoce completamente. Una de las teorías postuladas es que se activan macrófagos y linfocitos T que liberan citocinas. También se ha descrito que, en ocasiones, durante el inicio del DRESS, hay reactivación de virus herpes (VHH-6, VHH-7, VEB, CMV).

Actualmente, los criterios más utilizados para su diagnóstico son los propuestos por el Registro de reacciones adversas cutáneas graves (RegiSCAR).

El tratamiento implica suspender el fármaco causante, aplicar medidas sintomáticas y terapia con corticosteroides para intentar reducir el daño a órganos internos.

Desafortunadamente, los pacientes con DRESS no son candidatos a terapias de desensibilización, ya que se trata de un fenómeno inmunológico y no de una reacción alérgica.

En el caso descrito, aunque la aparición de la erupción fue posterior al inicio de SZP, hubo un claro empeoramiento de los síntomas cutáneos tras pautar amoxicilina-clavulánico.

Existen casos descritos donde la amoxicilina está implicada como posible desencadenante de DRESS en pacientes tratados con SZP, y a su vez, se han descrito casos de pacientes que desarrollan hipersensibilidad a amoxicilina en el contexto de un DRESS.

Cuando un paciente tratado con SZP precisa iniciar antibioterapia con amoxicilina, se recomienda interrumpir el uso del primero de los medicamentos, ante la posibilidad de que SZP desencadene un síndrome de DRESS.

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