Anamnesis
Presentamos el caso de un varón joven, que se presenta con una neoplasia de esófago, que una vez completado el estudio clínico y la anatomía patológica (AP), requiere un exhaustivo diagnostico diferencial, confirmando la presencia de un melanoma de mucosas, enfermedad muy poco frecuente y desafortunadamente de muy mal pronóstico, se diagnostica usualmente como enfermedad avanzada, y en este caso asociando una serie de complicaciones, que obligan a la realización de procedimientos diagnostico-terapéuticos de alta complejidad, así como inicio de esquemas de tratamiento quimioterápico en primera y segunda línea, aunque lamentablemente con un desenlace fatal.
Se trata de un paciente varón de 33 años, ex-fumador, estudiante de música, sin otros antecedentes personales y/o familiares de interés, que inicia con clínica de un mes de evolución, de sensación de stop esofágico alto y odinofagia, asociado a febrícula y sudoración nocturna. No refiere síntomas constitucionales, tampoco sintomatología infecciosa. La exploración física inicial era completamente anodina y en el estudio analítico inicial no hay alteraciones llamativas.
Dentro de las pruebas de imagen (TAC tórax-abdomen y pelvis) destaca marcado engrosamiento parietal de la pared del esófago cervical izquierdo, que desplaza la tráquea hacia la derecha, con adenopatías en ventana aortopulmonar y prevasculares, adicionalmente en el parénquima hepático se observan al menos tres lesiones hipodensas, de densidad de partes blandas, localizadas en LHI, muy sugestivas de metástasis; todo ello compatible con neoplasia de esófago cervical avanzada.
Completa estudio con gastroscopia observándose una masa polilobulada, que ocupa la mayor parte de circunferencia esofágica, ubicada nada más franquear el esfínter esofágico superior, ulcerada en el centro, aunque con mucosa de aspecto normal, de hecho la lesión se hace evidente a la retirada del endoscopio. Se toman biopsias para estudio histológico.
El informe provisional de AP habla de muestra constituida en su mayor parte, por un material de ulceración y necrosis de la mucosa esofágica, sin epitelio escamoso normal reconocible, bajo las que se observa una proliferación celular atípica indiferenciada, que crece en forma de sábanas y masas sólidas. Las células son de tamaño intermedio o grande, con núcleos irregulares e hipercromáticos, redondeados, de nucléolo prominente; el citoplasma es de apariencia granular, mal definido, eosinófilo o anfófilo, con microvaculización frecuente que indenta los núcleos. Se observan numerosas mitosis atípicas.
El estudio inmunohistoquímico (IHQ) muestra reactividad focal (50%) frente a citoqueratina AE1/AE3, con un patrón perinuclear. La expresión de cromogranina, sinaptofisina, TTF-1, CD20 y CD3 es negativa. La IHQ ampliada muestra negatividad frente a citoqueratinas 5,6 y 7, así como a p63; las tinciones frente a MUC5Ac y PAS-diastasa muestran la presencia aislada de vacuolas de mucosecreción en algunas células atípicas. Por otro lado, la tinción frente a vimentina muestra una positividad intensa y difusa; sin embrago son negativas frente a c-kit (CD117), CD34 y actina del músculo liso.
Comentado ampliamente el caso con los compañeros de AP, consideran se trata de un tumor maligno indiferenciado, con cierto patrón epiteloide, citoqueratina y vimentina positivas; se ha descartado GIST c-KIT positivo, linfoma, microcítico y carcinoma epidermoide, y se orienta hacia diagnostico definitivo de un sarcoma indiferenciado (sinovial, Ewing) versus un carcinoma indiferenciado con patrón sarcomatoide, pero en todo caso requiere completar más determinaciones de IHQ (S-100, PDGFR) y moleculares (FISH para sarcoma sinovial y Ewing).
Vemos al paciente en primera visita, mantiene muy buen estado general, PS 1, con los datos presentes informamos el carácter maligno de la lesión y la necesidad de completar la filiación histológica para plantear el mejor tratamiento específico, adelantando eso, si la previsible necesidad de QT; completamos estudio con gammagrafía cardiaca, PET TAC y analítica completa con marcadores tumorales (AFP y B-HCG), cursamos solicitud para colocación de catéter port-a-cath y citamos en 1 semana en espera de completar el estudio IHQ para un mejor estadiaje inicial de la enfermedad.
Finalmente la AP muestra un tumor maligno, sin diferenciación epitelial al resultar todas las citoqueratinas negativas (CK AE1-3, CAM 5.2, CK20, CK 34BE12), al igual que el EMA y CEAp. A su vez, los marcadores epiteliales escamosos son negativos (CK5/6 y P63). Se descarta la posibilidad de un linfoma anáplasico (diagnóstico diferencial en neoplasias indiferenciadas y gran simulador de carcinomas) al resultar CD 45, CD2, CD3, CD 30 y CD 68 negativos (este último positivo en leucemias granulocíticas). La positividad de las células tumorales frente a la vimentina, con citoqueratinas negativas orienta a un sarcoma o Melanoma. En las líneas de diferenciación de los sarcomas (muscular, esquelética y GIST) todos los marcadores han resultado negativos (Actina, Desmina, CKIT 117, Miogenina y MYOD1). También se ha encontrado negatividad frente a marcadores vasculares CD 34, factor VIII y CD 31(aunque este último con positividad focal). A su vez, en el estudio de los melanomas el S-100 y HMB45 han resultado negativos, con focal positividad frente al MELAN A, lo que deja a descartar la posibilidad de un melanoma de mucosa. El S-100 tiene alta sensibilidad en estos tumores melánicos, pero se han reportado hasta en un 3 % de ellos, negatividad frente al S-100 y positividad a marcadores melánicos, principalmente los localizados en el tracto respiratorio superior. El estado mutacional para sarcoma sinovial y Ewing han sido negativos.
Con todo ello, la biopsia definitiva es de melanoma primario de mucosa esofágica.
El estudio PET-TAC evidencia la tumoración de esófago ya descrita, con un marcado hipermetabolismo (SUV máx 46.5),al igual que la adenopatía paratraqueal izquierda, mientras que los ganglios mediastínicos prevasculares y en ventana aortopulmonar no muestran un metabolismo patológico. En parénquima hepático se confirma la presencia de múltiples focos hipermetabólicos, compatibles todos ellos con infiltración tumoral (confirmado posteriormente por AP).
Desafortunadamente a los pocos días, el paciente ingresa por un cuadro de sangrado digestivo tumoral, que resuelve de forma espontánea, pero tan solo 3 días después se asocia a dolor faríngeo y estridor, posiblemente secundario a la progresión local esofágica de enfermedad, motivo por el que nos ponemos en contacto con los compañeros de oncología radioterápica para irradiación sobre la tumoración primaria esofágica, administrándose radioterapia externa conformada con fotones de 6 y 15 Mv (acelerador lineal), sobre tumor esofágico más margen, con un fraccionamiento de 400 cGy/ sesión, 5 veces por semana, alcanzando una dosis total de 24 Gy (del 28.03.014 al 03.04.2014) con mejoría importante de la disfagia y la sintomatología compresiva a nivel traqueal. Presento buena tolerancia al tratamiento radioterápico.
Nuestro plan una vez administrada RT hemostática paliativa sobre el tumor esofágico primario, es solicitar la determinación de B-RAF, si el resultado fuera positivo (poco probable, al ser un melanoma de mucosas), valoraríamos la indicación de vemurafenib; si por el contrario fuera negativo, ofreceríamos QT de combinación basada en temozolomida (CVD). Como era esperable la determinación de B-RAF resulta negativa, por tanto iniciamos QT de inducción con la combinación CDDP-vinblastina-DTIC.
En evaluación tras 3 ciclos de QT (Mayo del 2014), el estado general del paciente es bueno, con un PS de 1, refiere aún dolor orofaríngeo ocasional y sensación de disfagia alta, pero muy esporádica. La tolerancia global a la QT ha sido buena. En la analítica solo destacar plaquetas 78.000/mm3.
En la prueba de imagen la tumoración esófagica ha disminuido de tamaño y no se observan adenopatías axilares ni mediastínicas de tamaño significativo, desafortunadamente persisten múltiples lesiones focales hepáticas sólidas hipodensas, que han aumentado de tamaño, concluyente ello con progresión de enfermedad hepática.
Por tanto, ante progresión de enfermedad hepática, tras QT de primera línea basada en DTIC, solicitamos ipilimumab en segunda línea que inicia un mes después.
Conjuntamente y de acuerdo con el paciente, consideramos que de no mejorar la disfagia, y dado que el ipilimumab tiene un mecanismo de acción lento, habría que valorar la colocación de una prótesis esofágica (difícil por la localización alta) frente a sonda de alimentación-yeyunostomía.
El paciente ingresa nuevamente previo al 2º ciclo de ipilimumab por episodio de hemoptisis y deterioro de la función respiratoria de presentación brusca, que requirió ingreso en UCI, donde se procedió a realizar arteriografía para intentar embolización del punto de origen de la hemoptisis, además fue necesaria la colocación de una prótesis traqueal a través de radiología Intervencionista.
Afortunadamente la hemoptisis cedió de forma espontánea (no se objetivo punto de sangrado en angiografía por tomografía computada, y la evolución en los días siguientes es favorable. Estando ingresado se administró 2ª dosis de ipilimumab (23/07/2014), sin toxicidad inmediata, y se procede a colocar la gastrostomía percutánea por parte de radiología Intervencionista.
Ante estabilidad clínica, correcta adaptación a la nutrición por PEG y dolor controlado, se procede al alta hospitalaria, citando previamente para administración de 3ª dosis de ipilimumab de forma ambulatoria en hospital de día.
Lamentablemente el paciente no acude a su visita programada, previo al 3º ciclo, y al contactar telefónicamente con la familia, non informan que lamentablemente presento nuevamente episodio de sangrado digestivo, con deterioro muy marcado del estado general, que obliga a ingresarlo en otra institución cercana a su domicilio, asociando durante su evolución otras complicaciones (neumonía, insuficiencia renal aguda.), que desencadenan finalmente la muerte del paciente.

Exploración física
La exploración física inicial era completamente anodina

Pruebas complementarias
TAC tórax-abdomen y pelvis: destaca marcado engrosamiento parietal de la pared del esófago cervical izquierdo, esta tumoración desplaza a la tráquea hacia la derecha, con pequeñas adenopatías en ventana aortopulmonar y prevasculares, adicionalmente en el parénquima hepático se observan al menos tres lesiones hipodensas, de densidad de partes blandas, localizadas en LHI, muy sugestivas de metástasis; todo ello compatible con neoplasia de esófago cervical avanzada.
Gastroscopia: Se observa masa polilobulada, que ocupa la mayor parte de circunferencia esofágica, ubicada nada más franquear el esfínter esofágico superior, ulcerada en el centro, aunque con mucosa de aspecto normal
PET-TAC: evidencia la tumoración en tercio medio-superior de esófago ya descrita en TAC inicial, con un marcado hipermetabolismo (SUV máx 46.5), además se visualiza un adenopatía paratraqueal izquierda alta, con metabolismo patológico y SUV máx de 5.0, mientras que los ganglios mediastínicos prevasculares y en ventana aortopulmonar descritos en el estudio TC previo, no muestran un metabolismo patológico. En parénquima hepático se confirma la presencia de múltiples focos hipermetabólicos, 6 localizados en el lóbulo izquierdo (SUV máx de hasta 38.7 en la lesión del segmento 3) y 1 de menor intensidad (SUV máx 5.2) en el lóbulo derecho en segmento 6, compatibles todos ellos con infiltración tumoral (confirmado posteriormente por AP).

Diagnóstico
Melanoma primario de mucosa esofágica, enfermedad avanzada (metastasis hepaticas)

Tratamiento
QT de inducción con la combinación cisplatino -vinblastina- dacarbazina ( 3 ciclos ). Quimioteraoia de segunda linea con ipilimumab.
Radioterapia hemostática paliativa, fraccionamiento de 400 cGy/ sesión, 5 veces por semana, alcanzando una dosis total de 24 Gy.

Evolución
.