RESUMEN
Se presenta el caso de un paciente con glioblastoma multiforme que asoció tromboembolismo pulmonar de alto riesgo. Ante la contraindicación absoluta para trombólisis se realiza trombectomía, con evolución favorable y alta médica ulterior.
El tromboembolismo pulmonar asociado a cáncer es una complicación común en la atención del paciente oncológico, representa el 20% de los casos, constituyendo un reto para el médico, pues frecuentemente las manifestaciones clínicas son inespecíficas, enmascaradas por las comorbilidades del paciente.
En la presente revisión se hará énfasis en los métodos diagnósticos del tromboembolismo pulmonar, así como el manejo agudo y crónico en el contexto de enfermedad maligna activa.
PALABRAS CLAVE
Tromboembolismo pulmonar; anticoagulación; glioblastoma; cáncer
ABREVIATURAS
TEP: Tromboembolismo pulmonar; TAC: tomografía axial computarizada, PESI: Índice de severidad del embolismo pulmonar; HNF: Heparina no fraccionada; HBPM: Heparina de bajo peso molecular; DOAC: Anticoagulantes orales directos.
ABSTRACT
This is a case of a patient with glioblastoma multiforme who associated high-risk pulmonary thromboembolism. Before the absolute contraindication for thrombolysis, thrombectomy is performed, with     favorable     evolution     and     subsequent     medical     discharge.
Pulmonary thromboembolism associated with cancer is a common complication in oncological patient care, accounting for 20% of cases, constituting a challenge for the physician, since frequently the clinical manifestations are nonspecific, masked by the patient’s comorbidities.
In the present review, emphasis will be placed on the diagnostic methods of pulmonary thromboembolism, as well as acute and chronic management in the context of active malignant disease.
KEYWORDS
Pulmonary embolism; anticoagulation; glioblastoma; cancer
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
CASO CLÍNICO
Hombre de 39 años que en el post operatorio 15 días de resección por lesión espacio ocupante a nivel parieto-temporal izquierdo (Figura 1), consulta al servicio de emergencias por disnea súbita.
A la exploración física, se describe presión arterial en 96/60mmHg, taquipnea y criodiaforesis. Se documenta alcalosis respiratoria con hipoxemia, elevación del dímero D, electrocardiograma con taquicardia sinusal con patrón S1Q3T3 y radiografía de tórax normal. El ecocardiograma demostró dilatación de cámaras derechas, motilidad del ventrículo derecho disminuido, presión media de la arteria pulmonar en 54mmHg y ausencia de derrame pericárdico. Ante los hallazgos clínicos e imagenológicos sugestivos de tromboembolismo pulmonar de alto riesgo y antecedente de lesión tumoral de sistema nervioso central que contraindica la trombólisis, se realiza trombectomía de urgencia siendo exitosa (Figura 2).
Posteriormente en la unidad de cuidados intensivos se inicia anticoagulación con heparina no fraccionada. Dentro de los estudios complementarios, el ultrasonido Doppler reportó trombosis de la vena femoral, poplítea y tibial derecha, además de la vena basílica izquierda.
El resultado de biopsia de tumoración de SNC compatible con glioblastoma multiforme. El paciente fue valorado por oncología y se inició quimioterapia adyuvante con temozolamida.
DISCUSIÓN
El Glioblastoma multiforme es la forma más maligna del grupo de los gliomas, causa el 3 a 4 % de todas las muertes relacionadas con el cáncer, con una supervivencia a 5 años del 4 al 5%
1
, misma que se ve afectada por complicaciones, aunque no inherentes si asociadas a la malignidad. Entre ellas la enfermedad tromboembólica venosa.
El tromboembolismo venoso representa la segunda causa de muerte más frecuente en pacientes con cáncer, los pacientes con mayor incidencia al año del diagnóstico son aquellos con neoplasia de sistema nervioso central
2
, las explicaciones propuestas para este fenómeno incluyen movilidad postoperatoria limitada, estasis y daño endotelial.
La incidencia global del tromboembolismo pulmonar (TEP) es de 1-2 por 1000 personas, sin embargo, incrementa un 6.5% en pacientes con el diagnóstico de cáncer. Las tasas de supervivencia también son más bajas, con peor pronóstico y costos de atención médica mayores.
Fisiopatológicamente, el cáncer tiene la capacidad de afectar todos los componentes de la triada de Virchow
2
, altera la expresión de los factores procoagulantes, factor tisular y plaquetas, la angiogénesis tumoral ocasiona disfunción endotelial incrementando el estado procoagulable
2
.
Desde el punto de vista molecular y de inmunología existe un estado inflamatorio crónico con alta producción de citoquinas, IL-6, IL-8, IL-10, que a su vez promueven la adhesión de moléculas a la superficie del endotelio, estimulando la activación de la coagulación. La circulación de micropartículas derivadas del factor tisular provenientes de eritrocitos, células tumorales, linfocitos y monocitos son altamente asociadas a la activación de la cascada de coagulación
2
. En estudios de caso controles se ha observado que, en los pacientes con mayores niveles de dichas micropartículas, el riesgo de trombosis no disminuye con la anticoagulación profiláctica comparado a los que recibieron placebo
3
.
En el caso expuesto, el paciente contaba con múltiples factores de riesgo entre ellos el antecedente de cirugía mayor reciente, neoplasia maligna activa, aunado a inmovilidad durante su hospitalización previa.
El diagnóstico rápido y preciso es crucial para brindar un tratamiento adecuado, evitar la extensión y la embolización del trombo, con la consecuente disminución de la morbimortalidad, sin embargo, una de las mayores dificultades del diagnóstico del tromboembolismo venoso es su presentación no específica
4
.
La historia clínica y el examen físico son útiles para establecer otros diagnósticos diferenciales, más que para realizar un diagnóstico positivo y definitivo
5
. La embolia pulmonar puede presentarse con disnea, dolor torácico, hemoptisis, síncope, taquicardia e hipotensión, manifestaciones similares a al infarto agudo de miocardio y la insuficiencia cardíaca congestiva. En consecuencia, se necesitan estudios complementarios para confirmar el diagnóstico.
El diagnóstico de tromboembolismo se realiza en una secuencia de pasos que incluye la evaluación de la probabilidad previa a la prueba, seguido de la prueba del dímero D y las imágenes según corresponda
4
.
El electrocardiograma y la radiografía de tórax son útiles para realizar diagnóstico diferencial más que para el diagnóstico del embolismo pulmonar mismo, puesto que estos hallazgos eléctricos y radiológicos no son específicos; los gases arteriales tampoco son determinantes en el diagnóstico, pues la embolia pulmonar puede cursar con o sin hipoxemia
5
.
Ante esta dificultad diagnóstica y la necesidad de realizar estudios de gabinete más especializados y de alto costo, es que se han establecido diferentes escalas de puntaje para establecer la probabilidad de estas patologías
5
. En entornos con baja prevalencia, se propuso criterios de descarte de embolia pulmonar (PERC), cuyo objetivo era descartar la embolia pulmonar
4
.
Los 8 criterios PERC son (1) 50 años o más; (2) frecuencia de pulso de al menos 100 / min; (3) saturación de oxígeno por oximetría de pulso de menos del 95%; (4) edema unilateral de la pierna; (5) hemoptisis; (6) cirugía reciente o trauma; (7) embolia pulmonar anterior o trombosis venosa profunda; y (8) uso de estrógeno exógeno
6
. Otras dos escalas de predicción que se usa frecuentemente son la puntuación de Wells y la puntuación revisada de Ginebra para la embolia pulmonar.
La puntuación de Wells consta de 6 preguntas objetivas y una pregunta subjetiva que pregunta si «la embolia pulmonar es el diagnóstico más probable». Según la puntuación (se otorgan puntos por cada respuesta positiva), la probabilidad de la embolia pulmonar previa a la prueba se puede asignar como ya sea bajo (<2 puntos), intermedio (2 a 6) o alto (> 6). Alternativamente, la puntuación de Wells se puede dicotomizar en baja probabilidad (menor o igual a 4 puntos) y alta probabilidad (> 4), lo que algunos argumentan que se aplica más fácilmente a la toma de decisiones clínicas
7
. Esta escala tiene el problema de que sus 7 variables tienen valores diferentes, lo que lo vuelve algo difícil de memorizar y aplicar
5
. El puntaje revisado de Ginebra consiste completamente de preguntas objetivas. De cero a 3 puntos se considera una probabilidad baja, de 4 a 10 puntos es una probabilidad intermedia, y más de 11 puntos se considera una probabilidad alta de TEP. Ambos puntajes han sido validados y tienen un desempeño similar en la práctica clínica
7
.
Todos los demás pacientes con sospecha clínica de TEP deben someterse a pruebas objetivas con biomarcadores de trombosis aguda (por ejemplo, dímero D) y / o diagnóstico por imagen
6
.
El dímero D es un marcador sensible para el tromboembolismo venoso con un alto valor predictivo negativo en pacientes con una probabilidad clínica baja de embolia pulmonar
4
, permitiendo la exclusión en caso negativo.
Los niveles de dímero D superiores a 500 ng / ml sugieren la presencia de eventos embólicos, sin embargo, estos aumentan con la edad causando resultados falsos positivos, lo que disminuye la especificidad de la prueba en estos pacientes. La tasa de falsos positivos se puede reducir utilizando un umbral de dímero D ajustado por edad, sin embargo, carece de utilidad para aquellos pacientes hospitalizados y/o portadores de cáncer.
Los pacientes con una prueba positiva de dímero D y los pacientes con una alta probabilidad de prueba deben someterse a imágenes del tórax6. La angiografía pulmonar se considera el gold standard para el diagnóstico de la embolia pulmonar. Sin embargo, el procedimiento es caro, complejo y para nada exento de complicaciones
5
. En el caso de la ecocardiografía, su mayor utilidad del ecocardiograma es detectar cambios en el corazón secundarios a la hipertensión pulmonar aguda que produce la obstrucción del flujo por parte del émbolo. No se considera estudio diagnóstico, excepto en ocasiones donde se puede detectar un trombo en la raíz arteria pulmonar o en sus divisiones mayores
5
. Hoy día, la angiografía pulmonar por tomografía axial computarizada helicoidal (AngioTAC pulmonar) se ha convertido en la modalidad diagnóstica preferida para la embolia pulmonar, ya que actualmente las maquinas permiten hasta corte tan solo 1 mm. Sin embargo, la angioTAC se debe solicitarse cuando la sospecha de embolia pulmonar es intermedia o alta
5
. Por último, otra prueba con misma confianza que la angioTAC para excluir embolia pulmonar cuando la probabilidad clínica es baja o intermedia es la gammagrafía de ventilación-perfusión.
En el caso revisado, la disnea súbita fue la única manifestación clínica, asociada a signos físicos sugestivos de embolismo pulmonar e inestabilidad hemodinámica, el diagnóstico fue realizado mediante datos indirectos de ecocardiografía con confirmación diagnóstica angiográfica al momento de instauración de terapia definitiva con trombectomía.
La severidad de la embolia pulmonar varía ampliamente. Los pacientes con TEP pueden ser asintomáticos o presentar colapso cardiovascular completo. Por lo tanto, se ha desarrollado un sistema de estratificación de riesgos para adaptar las terapias médicas e intervencionistas. La embolia pulmonar aguda puede clasificarse en tres subgrupos, que incluyen: riesgo alto, intermedio y bajo
8,9,10
.
Riesgo Alto:
Se define como la embolia pulmonar sospechada o confirmada en presencia de shock (presión arterial sistólica menos de 90 mmHg), hipotensión sostenida (caída desde el inicio mayor a 40 mmHg), ausencia de pulso, bradicardia profunda persistente o disfunción ventricular derecha en ausencia de shock
9
.
Estos pacientes de alto riesgo a menudo requieren una intervención de emergencia y el ingreso en la unidad de cuidados intensivos
7
, ya que poseen una tasa de mortalidad de 15% durante los primeros 30 días. Se debe realizar una angiografía pulmonar por TAC en situaciones agudas para confirmar una sospecha de embolia pulmonar de alto riesgo. Si no se dispone de dicho examen de imagen se puede usar la ecocardiografía. En pacientes inestables, la evidencia de hipertensión pulmonar aguda y sobrecarga del ventrículo derecho puede justificar la trombólisis o la embolectomía. Una relación de riesgo de ventrículo derecho / ventrículo izquierdo de 0.9, y marcadores elevados de disfunción / dilatación de ventrículo derecho y lesión miocárdica (péptido natriurético cerebral y troponina T o I estándar, respectivamente), son de importancia pronóstica
10
.
Si se confirma la embolia pulmonar, la puntuación del Índice de gravedad de la embolia pulmonar (PESI) puede ayudar a estimar el riesgo de mortalidad a 30 días
10
.
Riesgo Intermedio:
Los pacientes que presentan daño en el órgano terminal pero que están hemodinámicamente estables pueden considerarse de riesgo intermedio. La tensión cardíaca derecha en la ecocardiografía, en el contexto de una gran embolia pulmonar, también se asocia con un mayor riesgo de deterioro clínico y / o muerte a corto plazo
7
.
Riesgo Bajo:
Los pacientes con embolia pulmonar sin evidencia de daño en el órgano terminal o inestabilidad hemodinámica pueden ser dados de alta de manera segura temprano después del inicio de la anticoagulación
7
.
Tratamiento en fase aguda del Tromboembolismo Pulmonar
La decisión terapéutica aguda va a depender de la clasificación de riesgo, en nuestro caso se hace énfasis en el manejo de TEP con compromiso hemodinámico, en el contexto de neoplasia y cirugía reciente. La anterior correspondiendo a contraindicación absoluta de terapia trombolítica por lo que de manera alternativa y segura se ofrece la trombectomía pulmonar.
La trombectomía es un procedimiento endovascular desarrollado en los últimos años como método eficaz para tratar el embolismo pulmonar agudo con disfunción de ventrículo derecho, con el objetivo principal de reducir la obstrucción al flujo de cámaras cardiacas derechas y disminuir la probabilidad de desarrollar hipertensión pulmonar futura
11
.
La decisión terapéutica va a depender de la clínica del paciente, el compromiso hemodinámico y la disponibilidad de equipo del centro de salud.
La anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF) es considerado el estándar de oro para el manejo del TEP, sin embargo, esta terapia no ofrece reducción del volumen del trombo ni la restauración inmediata a la obstrucción del flujo, por lo que los procedimientos endovasculares han modificado el manejo y evolución de los eventos embólicos de alto riesgo, siendo terapéuticas de primera elección en estos casos.
Comparativamente la trombólisis ha disminuido la mortalidad si es valorado en conjunto con la anticoagulación, sin embargo, a expensas de un 20% de riesgo de hemorragia mayor, la cual es de vital consideración en pacientes con cirugía en los últimos 2 meses o enfermedad oncológica activa
11
.
Anticoagulación a largo plazo
La elección de la anticoagulación a largo plazo (Tabla 1) como prevención secundaria debe tener en cuenta el riesgo de hemorragia, las comorbilidades concurrentes, la capacidad de ingerir y absorber medicamentos orales y las preferencias del paciente
12
.
Tabla 1. Duración de la terapia anticoagulante en pacientes con tromboembolismo venoso
5
Duración de la anticoagulación
Primer evento de TVP sin factor de riesgo identificado.
3 meses
Primer evento de TVP/EP con un factor de riesgo transitorio.
3 meses
Pacientes con 2 o más eventos de TVP/EP.
Indefinido
TVP en pacientes con cáncer
3 a 6 meses con HBPM y luego cambiar a warfarina o continuar con HBPM hasta que resuelva el cáncer o indefinidamente.
TVP/EP   en   pacientes   con   síndrome   antifosfolípido   o
>   2 condiciones trombofilicas.
12 meses mínimo o indefinido
TVP/EP en pacientes con déficits de proteínas C, S o AT (Antitrombina).
6 a 12 meses o indefinido
TVP/EP en pacientes con mutaciones del factor V
3 a 6 meses
TVP: Trombosis venosa profunda
EP: Embolia pulmonar
HBPM: Heparina de bajo peso molecular
Existen numerosos ensayos clínicos que han evaluado la eficacia y la seguridad de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) para el tratamiento y la prevención secundaria del TEP asociado al cáncer con resultados generalmente favorables, demostrando el beneficio sobre los derivados cumarínicos en términos de recurrencia y seguridad, con disminución en hemorragia no mayor
13
.
Para aquellos pacientes con tromboembolismo y cáncer, con aclaramiento de creatinina mayor a 30 ml / minuto o sin contraindicación para la anticoagulación, se recomienda el inicio de heparina de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, o tinzaparina) como monoterapia de elección
12,13
. Una de las tantas ventajas que ofrecen estos anticoagulantes parenterales es la seguridad en el manejo del paciente oncológico, ya que estos de manera frecuente se someten a procedimientos invasivos y tienen mayor riesgo de trombocitopenia periódica inducida por quimioterapia
14
.
Los anticoagulantes orales directos (DOAC), como los inhibidores de trombina, es decir, dabigatrán y los inhibidores directos del factor Xa (apixaban, rivaroxaban y edoxaban), ofrecen la conveniencia de la administración oral y a diferencia de los inhibidores de vitamina K, tienen una farmacodinámica más predecible y no requieren monitoreo de laboratorio de rutina en la mayoría de los pacientes
13,15
. De manera general Los DOAC tienen una eficacia similar y están asociados con un sangrado menor que la warfarina para el tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa, sin embargo la eficacia y seguridad de los DOAC en pacientes con cáncer con TEP no se ha evaluado directamente en grandes ensayos comparativos directos con HBPM o Warfarina, y la recomendación se limita a un estudio piloto de rivaroxabán
12, 13, 15.
La duración óptima de la anticoagulación ambulatoria posterior al evento trombótico es incierta, se han realizado estudios sin llegar a una indicación clara, sin embargo, de manera general se recomienda mantener la anticoagulación por un mínimo de 3 a 6 meses con revaloración posterior para identificar factores de riesgo para sangrado mayor. Las guías de consenso sugieren mantener la terapia de manera indefinida en pacientes con cáncer activo o en aquellos que están recibiendo quimioterapia
16, 17
.
Una de las opciones terapéuticas propuestas en la actualidad para aquellos pacientes con contraindicación para anticoagulación es la colocación de filtro de vena cava inferior
12
.
La tromboprofilaxis como prevención primaria en pacientes oncológicos ambulatorios no está indicada de manera sistemática, se reserva principalmente para pacientes con neoplasias malignas de riesgo particularmente alto de trombosis, o tumores con compresión de estructuras y mayor riesgo de estasis, aunado a los factores de riesgo típicos para la población general como lo es la inmovilización y la cirugía reciente. En caso de ameritar terapia profiláctica el anticoagulante de elección es la HBPM, aunque estudios recientes han demostrado el rol beneficioso, aunque limitado de los DOAC.
Con respecto a la anticoagulación postoperatoria, la recomendación va dirigida principalmente a las cirugías que involucren abdomen y pelvis. En tumores primarios de cerebro la prevención primaria con anticoagulación carece de nivel de evidencia si el paciente es de manejo ambulatorio, e incluso estudios sugieren el incremento de hemorragia intracraneal postquirúrgica
13-15
.
CONCLUSIONES
Los pacientes que viven con cáncer experimentan muchos desafíos, se ha demostrado que la enfermedad tromboembólica se asocia a una menor supervivencia y un impacto negativo en la calidad de vida.
Vale la pena destacar que a pesar de que no existe una indicación con fuerte evidencia para la prevención primaria en estos pacientes, la individualización es fundamental, aunque existen discrepancias en los diferentes estudios revisados se ha demostrado que los tumores de SNC se asocian con alto riesgo de eventos embólicos, más aún en un paciente inmovilizado por cirugía reciente, por lo que la balanza riesgo hemorrágico intracraneal vs beneficio de embolismo debe ser tomada en cuenta.
Todos los pacientes con cáncer que reciben tratamiento anticoagulante deben ser monitoreados clínicamente, ya que su curso a menudo se enfrenta a problemas que afectan la decisión de continuar o interrumpir la anticoagulación, incluida la recurrencia de tromboembolismo venoso, sangrado, procedimientos, trombocitopenia, nuevos medicamentos, condiciones que afectan la ingesta oral o la absorción de medicamentos, progresión o cura local y metastásica.
Ver anexo
BIBLIOGRAFÍAS
Carlsonn, S. (2014). Emerging treatment strategies for Glioblastoma Multiforme. EMBO Molecular medicine.
Asheth, R. Niekamp, A. Quencer, K. (2017). Thrombosis in cancer patients: etiology, incidence, and management. Cardiovascular Diagnosis Therapy 7.
Ay, C. Pabinger, I. Cohen, A. (2017). Cancer-associated venous thromboembolism: Burden, mechanisms, and management. Thrombosis and Haemostasis 117: 219–230.
Tritschler, T. Kraaijpoel, N. Le Gal, G. Wells, P. (2018). Venous Thromboembolism: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA 320 (15): 1583–1594.
Salas, D. (2009). Tromboembolismo venoso: Diagnostico y manejo. Revista médica de la Universidad de Costa Rica 3: 2.
Huisman, M. Barco, S. Cannegieter, S. (2018). Pulmonary embolism. Nature Reviews. Disease Primers 4: 1808.
Corrigan, D. Prucnal, C. Kabrhel, C. (2016). Pulmonary embolism: the diagnosis, risk- stratification, treatment and disposition of emergency department patients. Clinical and experimental emergency medicine 3 (3): 117.
Daley, M. Murthy, M, & Peterson, E. (2015). Bleeding risk with systemic thrombolytic therapy for pulmonary embolism: scope of the problem. Therapeutic advances in drug safety 6(2): 57-66.
Martin, C. Sobolewski, K. Bridgeman, P. Boutsikaris, D. (2016). Systemic thrombolysis for pulmonary embolism: a review. Pharmacy and Therapeutics 41 (12): 770.
Cohen, A. T. Dobromirski, M. Gurwith, M. } (2014). Managing pulmonary embolism from presentation to extended treatment. Thrombosis research 133(2): 139-148.
Bayiz, H. Burak, M. (2015). Percutaneous Aspiration Thrombectomy in treatment of Massive Pulmonary Embolism. Heart and Lung Circulation 24: 46-54.
Tapson, V. Weinberg, A. (2019). Treatment, prognosis, and follow-up of acute pulmonary embolism in adults. UpToDate.
Ay, C. Kampuhuisen, P. (2017). Antithrombotic therapy for prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: review of the literature on current practice and emerging options.
Wells, P. Forgie, M. Rodger, M. (2014). Treatment of venous thromboembolism. JAMA 311(7): 717-728.
Pabinger, I. (2018). Direct oral anticoagulant: now alsofor prevention and treatment of cancer- associated venous thromboembolism. American Society of Haematology.
Lee, A. (2018). When can do stop anticoagulation in patients with cancer associated thrombosis. American Society of Haematology.
Konstantinides, S. Barco, S. Lankeit, M. Meyer, G. (2016). Management of pulmonary embolism: an update.
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