Anamnesis
Se trata de una mujer de 36 años, sin alergias medicamentosas conocidas, nunca fumadora y sin otros hábitos tóxicos, exposiciones de riesgo, ni antecedentes de patología oncológica en su familia. No presentaba antecedentes patológicos de interés hasta febrero de 2014, año en que, a raíz del fallecimiento de su hijo de 2 años por un neuroblastoma, se diagnostica de síndrome de Li-Fraumeni, siendo portadora de la mutación p-R175H en el gen TP53 de novo. Madre de otra niña también portadora del síndrome.
Su historia oncológica se inicia en abril de 2014, en la primera visita a la Unidad de Consejo Genético, donde se detectó una elevación de marcadores tumorales (CEA 238,7 mcgl/l, CA-15-3 37,7 U/l, CA-125 424,3 U/l). La paciente refería lumbalgia controlada con antiinflamatorios, junto con tos seca irritativa.

Exploración física
Durante la exploración física, no se palpaban adenopatías periféricas, masas ni nódulos mamarios. Auscultación respiratoria con murmullo vesicular conservado bilateral, sin ruidos sobreañadidos. El resto de la exploración física por aparatos sin alteraciones.

Pruebas complementarias
En la analítica destacaba leve elevación de GGT 101 U/l y FA 177 U/l. Se realizó una radiografía de tórax que mostró una masa pulmonar parahiliar izquierda de aproximadamente 47 x 44 mm de diámetros craneocaudal y transversal. En la broncoscopia flexible se objetivó una lesión endoluminal en bronquio principal izquierdo, con una biopsia que informaba de adenocarcinoma pobremente diferenciado (TTF-1 y citoqueratina 7 positivas) sugestivo de origen pulmonar. Como estudio de extensión y dado el diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) de cuerpo completo incluyendo sistema nervioso central, evitando de este modo el riesgo de exposición rádica. Dicha RMN detectó lesiones sugestivas de metástasis en ambos campos pulmonares, hígado, óseas politópicas y en cadenas ganglionares laterocervicales y mediastínicas.

Diagnóstico
Con el diagnóstico y la estadificación definitiva de adenocarcinoma de pulmón cT3N2M1b, se realizó estudio molecular que resulta negativa para EGFR, KRAS, ALK y ROS1, agotándose la muestra para ulteriores estudios moleculares.

Tratamiento
Se inició primera línea de tratamiento con quimioterapia convencional, realizando 4 ciclos de inducción con cisplatino/pemetrexed en junio de 2014 con buena tolerancia. La tomografía computarizada (TC) de control en el segundo y cuarto ciclo demostró estabilización de la enfermedad. En septiembre de 2014, se inició mantenimiento con pemetrexed en monoterapia por 4 ciclos, con muy buena tolerancia. Tras 4 ciclos de inducción y 4 ciclos de mantenimiento como primera línea de tratamiento, la paciente presentó signos radiológicos por TC de progresión de la enfermedad pulmonar, hepática y ósea.
Se decidió la realización de una nueva biopsia de la lesión pulmonar primaria a fin de completar el estudio molecular mediante plataformas de genotipado masivo, con la obtención de muestra insuficiente en las criobiopsias tomadas por broncoscopio. Se discutió con la paciente las opciones de tratamiento, y se propuso su participación en un estudio de segunda línea de combinación de docetaxel con un inhibidor de HSP90. El estudio de extensión de cribado demostró la presencia de múltiples lesiones ocupantes de espacio infracentimétricas en sistema nervioso central que no permitieron la inclusión de la paciente en el estudio clínico. La paciente recibió tratamiento con radioterapia holocraneal (30 Gy en 10 fracciones) y posteriormente inició tratamiento con quimioterapia de segunda línea con docetaxel.
Presentó regular tolerancia a este esquema de tratamiento, con diarrea grado 1 y toxicidad cutánea y mucosa con descamación de los dedos de las manos. Tras el cuarto ciclo de tratamiento, la paciente ingresó en planta de hospitalización por neumonitis obstructiva en contexto de crecimiento de la masa pulmonar, con buena evolución clínica en tratamiento antibiótico de amplio espectro y esteroideo.
Dada la escasez de material obtenido en la biopsia previa, se decidió realizar una nueva biopsia, esta vez de una de las lesiones hepática. El estudio molecular, mediante una plataforma de secuenciación masiva detectó la presencia de una mutación G719A en el exón 19 de EGFR. Ante este hallazgo, se decidió iniciar tratamiento con afatinib en marzo de 2015, a dosis de 30 mg cada 24 horas al tratarse de una paciente mujer de bajo peso. La tolerancia inicial fue regular, presentando como efectos adversos: diarrea grado 1, estomatitis grado 1, rash grado 2 y eczema xerótico de predominio en región perioral, mentón y surcos nasogenianos. Con interrupción temporal de 5 días y tratamiento dermatológico intensivo, presentó franca mejoría de las lesiones persistiendo xerosis grado 1 y lesiones hiperpigmentadas residuales faciales.
La evaluación radiológica tras 2 ciclos de tratamiento mostró una respuesta parcial (RP) con práctica desaparición de las lesiones ganglionares, pulmonares metastásicas, hepáticas, estabilización de las lesiones óseas y respuesta parcial del primario pulmonar. La paciente mantuvo dicha respuesta durante 9 meses de tratamiento. A partir del décimo ciclo, se detectó un aumento de tamaño del primario pulmonar con RP mantenida en el resto de las localizaciones. Se decidió nueva rebiopsia del primario pulmonar, esta vez mediante biopsia transtorácica guiada por TC. La biopsia descartó transformación a carcinoma de célula pequeña y la determinación de T790M, MET y amplificación de HER-2 resultaron negativos. Se optó por tratamiento local con ablación por microondas, manteniendo el tratamiento con afatinib, dado el beneficio en el control del resto de localizaciones. Requirió de dos sesiones para completar una correcta ablación de la lesión, que se demostró en la PET-TC de control, así como una respuesta mantenida del resto de localizaciones. En noviembre de 2016, la paciente presentó dolor en cadera derecha con incremento de fijación de trazador en la gammagrafía de control como único punto de progresión en esa localización, por lo que recibió una dosis única de 8Gy de radioterapia paliativa con buen control del dolor.

Evolución
En esta situación, se decidió nuevo estudio de mutaciones de resistencia, esta vez en muestra de suero, detectándose en este momento la mutación de resistencia de T790M en el exón 20. En diciembre de 2016, se solicitó la autorización del uso compasivo de osimertinib, que se reservará en caso de progresión sistémica de la enfermedad. Actualmente y tras 25 ciclos de afatinib, la paciente presenta respuesta global de la enfermedad con correcto control sintomático.