ANTECEDENTES, ENFERMEDAD ACTUAL Y EXPLORACIÓN FÍSICA

Antecedentes
Antecedentes familiares: madre con presbiacusia a los 68 años.

Antecedentes personales:
Exfumadora de medio paquete de tabaco diario durante 12 años (ICAT 6 paquetes/año).
Sordera neurosensioral profunda bilateral con implante coclear a los 47 años, en cuyo preoperatorio se observó electrocardiograma (ECG) basal compatible con preexcitación ventricular. Clínicamente presentaba palpitaciones autolimitadas por lo que se aconsejó realización de estudio electrofisiológico y ablación de vía accesoria que la paciente rechazó.
No historia cardiológica previa, ni otros antecedentes médicos o quirúrgicos de interés.

Enfermedad actual
Mujer de 57 años que acude por disnea en clase funcional IV, intolerancia al decúbito, oliguria y edemas ulcerados en miembros inferiores desde hacía 3 semanas con evolución tórpida.

Exploración física
Afebril. Tensión arterial (TA) 91/52 mmHg, frecuencia cardiaca (FC) 135 lpm, SatO2 93% aire ambiente.
Regular estado general, colaborada y consciente. Normohidratada, retraso del llenado capilar con frialdad acral. Taquipneica con tiraje supraclavicular. Ortopnea de 45o. Con ingurgitación venosa yugular.
Auscultación cardiaca y pulmonar: tonos cardiacos rápidos y rítmicos, sin soplos ni extratonos. Murmullo vesicular conservado con crepitantes bibasales.
Abdomen: blando y depresible, no doloroso a la palpación. Sin signos de peritonismo. No se palpan masas ni megalias. Ruidos hidroaéreos presentes.
Miembros inferiores (MMII): edemas hasta raíz de MMII con úlceras distales en segunda, tercera, cuarta y quinta falange de MII. Sin signos de trombosis venosa profunda (TVP).
Pulsos pedios no palpables por edematización.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Previas a su ingreso en la unidad de cuidado intensivos (UCI)
Analítica: hemoglobina 18 g/dl, leucocitos 15.490 cels/mm3 (85%N y 7,5%L), plaquetas 252000, glucemia 174 mg/dl, creatinina 1,75 mg/dL, urea 176 mg/ dl, sodio 130 mEq/l, K 4.70 mEq/l, CPK 1936, LDH 1158 pg/ml, PCR 133 pg/ml. Procalcitonina 7 ng/ml. HsTnI 3.909 pg/ml y BNP 4.915 pg/ml.
Gasometría venosa: pH 7,24, CO2 36, HCO3 13,4, lactato 5,9 mmol/l.
Radiografía de tórax: cardiomegalia global a expensas de cámaras izquierdas, signo del doble contorno y ligeros datos de congestión venosa pulmonar.
Durante su ingreso en la UCI
Ecocardiografía inicial: ventrículo izquierdo de diámetros internos normales.
Grosor de paredes normal, ecogenicidad aumentada. Hipoquinesia global grave. FE gravemente deprimida (25% por estimación visual). Se observa masa de gran tamaño en región apical del ventrículo izquierdo, de escasa movilidad, superficie lisa, ecogenicidad moderada, independiente del miocardio subyacente sin adelgazamiento parietal en esta región, de unos 30x 18 mm de diámetro. Sugerente de gran trombo apical. Aurícula izquierda en límites normales. Ventrículo derecho de diámetros internos y grosor de paredes normal. Acortamiento longitudinal reducido.
FE visual moderadamente deprimida. Aurícula derecha en límites normales. Válvula mitral con ligero engrosamiento de velos, buena apertura. Insuficiencia central ligera-moderada secundaria. Válvula aórtica sin alteraciones. Válvulas derechas sin alteraciones estructurales significativas. Insuficiencia tricúspide ligera. Aorta torácica sin hallazgos patológicos. Vena cava inferior no dilatada con colapso inspiratorio normal. Sin derrame pericárdico. PSAP estimada normal. Conclusiones: ventrículo izquierdo no dilatado, con hipoquinesia global grave y FE gravemente deprimida. Trombo apical.
Serología: serología de virus hepático C positiva, así como IgG e IgM frente a citomegalovirus e IgG frente a virus de Epstein Barr. El resto de pruebas fueron negativas (PCR enterovirus, VIH, VHB, VHS, Parvovirus B19, Brucella, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi).
Coronariografía: estenosis no significativa de arteria descendente anterior distal (30% sin otras estenosis angiográficas significativas.

En planta
Analítica completa: glucemia 146 mg/dl, HbA1c 7,5%, creatinina 0,82 mg/dl, K 4,4 meq/l, Na 139 meq/l, Cl 105 meq/l, Ca 9,9, fósforo 4, magnesio 2,2. LDH 555 U/l. Hierro 107 ug/dl, ferritina 747 ng/ml, IST 28,2%. Colesterol total 157 mg/dl, HDL 51, LDL 86. TG 103 mg/dl. TSH 3,33 UI/ ml. BNP 1479 (en descenso). PCR 2,9 mg/l. Troponinas 2354 pg/ml.
Proteinograma normal: albúmina 3,6, porcentaje albúmina 53,8%, alfa-1 globulinas 0,3, porcentaje 5,2%, alfa-2 0,7, porcentaje 10,8%, beta globulinas 0,7 (porcentaje 11,2%), gamma globulinas 1,3 (porcentaje 19%). Cadenas ligeras: cadenas kappa libres 64,15, cadenas lambda libres 31,5.

Proteínas en orina de 24 horas: cadenas ligeras normales. Cadenas kappa < 1,85 mg/dl, cadenas lambda < 5 mg/dl.
Hemograma: hemoglobina 13,7 g/dl, hematocrito 42,8%, volumen corpuscular medio 90fKl, leucocitos 9150/microL, neutrófilos 54,8%, plaquetas 279000/microL.
GSV: pH 7,3242. pCO2 39,5, bicarbonato 30,1mmHg, ácido láctico 3,7.
Ecocardiografía tras salida de UCI: ventrículo izquierdo de diámetros internos ligeramente reducidos. Paredes de grosor ligeramente aumentado de forma difusa en relación con el diámetro de la cavidad y con ecogenicidad aumentada. Hipoquinesia global ligera.
Fracción de eyección moderadamente deprimida (41%) por Simpson biplano. Patrón de llenado mitral restrictivo. Cociente E/e ́ 16. Trabécula muscular a nivel apical sin que se aprecie trombo intraventricular. Aurícula izquierda ligeramente dilatada. Ventrículo derecho de diámetros y paredes normales con acortamiento longitudinal disminuido y fracción de eyección deprimida (TAPSE 10). Aurícula derecha ligeramente dilatada. Válvula aórtica de velos finos con regurgitación central ligera. Válvula mitral con engrosamiento ligero difuso de velos, insuficiencia central moderada, con un ORE de 0,2, vena contracta de 5 mm, volumen regurgitante de 22 ml y Radio PISA de 0,6. Válvula tricúspide de velos finos, con buena apertura e insuficiencia central moderada. Raíz aórtica y aorta ascendente sin hallazgos patológicos.
Vena cava inferior dilatada con colapso inspiratorio reducido. Sin derrame pericárdico. PSAP estimada de 44 mmHg. Líquido libre en cavidad abdominal. Conclusiones: ventrículo izquierdo de paredes ligeramente engrosadas en relación al diámetro de la cavidad, con ecogenicidad aumentada. Hipoquinesia global con fracción de eyección moderadamente deprimida. Signos de disfunción diastólica avanzada. Ventrículo derecho de paredes y diámetros normales con fracción de eyección deprimida. Insuficiencia mitral central moderada. Hipertensión pulmonar ligera.

Estudio trombofilia y autoinmunidad: anticoagulante lúpico negativo, proteína C y S normales, no resistencia a proteína C activada, factores de la coagulación V, VII y von Willebrand y antitrombina normales. Sin mutaciones en genes de la protrombina, gen factor V Leiden, gen MTHFR, gen factor XII. Ac anticardiolipina y antibeta-2 glicoproteína normales.
Biopsia rectal: mucosa rectal sin cambios morfológicos relevantes. No se observan depósitos anormales tras la tinción con rojo Congo y la mucosa rectal sin cambios morfológicos relevantes.
Biopsia grasa subcutánea: se han realizado técnicas de rojo Congo en cortes seriados e inmunohistoquímicas para amiloide A, cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas con resultado negativo.

Durante seguimiento ambulatorio
Ecocardiografía control última revisión, previa a reingreso: ventrículo izquierdo de paredes ligeramente engrosadas en relación al diámetro de la cavidad, diámetros absolutos dentro de la normalidad, con ecogenicidad aumentada. Hipoquinesia global con fracción de eyección gravemente deprimida (27%). Signos de disfunción diastólica avanzada. Masa en ápex compatible con trombo. Ventrículo derecho de paredes y diámetros normales con fracción de eyección deprimida. Insuficiencia mitral secundaria moderada. Insuficiencia tricúspide grave.
PET-TAC: no se aprecian adenopatías hipercaptantes cervicales, supraclaviculares, ni mediastínicas con patrón lambda, que resulten sugerentes de sarcoidosis ganglionar. No se aprecian lesiones pulmonares que resulten sospechosas de sarcoidosis pulmonar. No se aprecia derrame pleural ni pericárdico, ni hipercaptaciones que sean sospechosas de pleuritis o pericarditis activas. Hipercaptación miocárdica difusa de intensidad leve (SUVmax=2,3) y muy homogénea que sugiere una miocardiopatía dilatada inespecífica que podría ser de origen viral (CMV) entre otras posibilidades. Conclusiones: no se aprecian hallazgos PET sugerentes de sarcoidosis pulmonar, ganglionar o cardiaca. Miocardiopatía difusa inespecífica que podría ser origen viral (CMV IgM+).
Gammagrafía DPD: no se aprecian captaciones patológicas en área de proyección cardiaca. No se aprecian focos de captación ósea patológica en el resto del rastreo óseo. Conclusión: estudio negativo para detección de miocardiopatía por depósito de amiloide TTR.
Analítica: glucosa 133 mg/dl, urea 51 mg/dl, creatinina 1,32 mg/dl, proteínas totales 6,6 g/dl, bilirrubina total 1,35 mg/dl, bilirrubina directa 0,65 mg/dl, aspartato transaminasa (GOT) 37 U/, alanina transaminasa (GPT) 39 U/l, gamma glutamil transferasa (GGT) 67 U/l, fosfatasa alcalina (ALP) 103 U/l, alfa-Amilasa 34 U/l, CPK 253 U/l, lactato deshidrogenasa (LDH) 402 U/l, sodio 139 mEq/l, potasio 4,90 mEq/l, cloro 108 mEq/l. Proteína C reactiva 10,4 mg/l.
Péptido natriurético cerebral (BNP): 1579 pg/ml (previos 370--150--429).
Troponina I (alta sensibilidad): 2044.3 pg/ml (previas 2384--650--1500-1196).
Estudio genético de enfermedad mitocondrial: detección de mutaciones mas frecuentes asociadas a encefalopatía mitocondrial tipo MELAS. Se ha detectado la presencia de la mutación m.3243A>Gen el gen MT-TL1. Esta variante se ha encontrado en heteroplasmia con un 13% del alelo mutado G.
Biopsia endomiocárdica: numerosas fibras cox-negativas (> 50%). Aunque se refiere un aumento de la cardiomiocitos COX-negativos atribuido a la edad, un porcentaje tan elevado podría ser compatible con una enfermedad de origen mitocondrial.

EVOLUCIÓN CLÍNICA
En urgencias ante la sospecha clínica de insuficiencia cardiaca de inicio subagudo de etiología incierta pero con situación actual grave con hipotensión e hipoperfusión periférica además de parámetros analíticos infecciosos y marcado ascenso de marcadores de daño miocárdico se decide infusión de expansores de volumen e inicio de oxigenoterapia con Ventimask FiO2 31% así como antibioterapia i.v.
Ante la ausencia de respuesta a medidas iniciales en urgencias se ingresa en UCI en situación de shock cardiogénico precisando soporte con fármacos vasoactivos (dobutamina y noradrenalina).
Al ingreso se realiza un ecocardiograma urgente donde se evidencia una disfunción sistólica biventricular grave (FEVI 15%) con insuficiencia mitral secundaria grave y un trombo ventricular apical por lo que se inicia anticoagulación con enoxaparina y se inicia perfusión de levosimendán. Se realizó de forma emergente coronariografía que descartó enfermedad coronaria y se etiquetó el cuadro de shock cardiogénico en el contexto de probable miocarditis aguda. Durante las primeras horas de estancia en UCI la paciente se encuentra tendente al sueño pero reactiva y consciente, manteniendo TAM 75 mmHg con frecuencias en torno a 80 lpm, pero con necesidad de soporte vasoactivo. Cierta mejoría de la función renal con poliuria así como desde el punto de vista respiratorio precisando soporte solo con cánulas nasales.
Aceptable perfusión distal con buenos controles gasométricos pero destacando la persistencia de ácido láctico elevado.
Durante los siguientes 7-10 días la paciente se mantiene en situación estacionaria, dependiente de drogas vasoactivas (DVA), con troponinas y niveles de BNP persistentemente elevados (aunque en ligero descenso) y sin mejoría de la función ventricular cardiaca. Durante su ingreso en UCI también es valorada por angiología que considera necesaria en unas semanas la realización de amputación metatarsofalángica de segunda-cuarta falanges MII, ante necrosis de las mismas secundaria probablemente a bajo gasto, altas dosis de DVA y embolismo de trombo ventricular.
Ante la sospecha miocarditis de posible etiología infecciosa por los datos de disfunción grave global y elevación de marcadores cardiacos y de reactantes de fase aguda, se solicitaron pruebas serológicas siendo virus hepático C positiva, así como IgG e IgM frente a citomegalovirus e IgG frente a virus de Epstein-Barr, y el resto de pruebas fueron negativas. Se solicitaron hemocultivos que fueron negativos. Se planteó la solicitud de cardioRMN con RTG pero al ser portadora de implante coclear no pudo ser posible su realización.
Tras un mes de ingreso en la unidad coronaria, con lenta pero progresiva mejoría permaneciendo estable hemodinámicamente tras retirada de drogas vasoactivas, finalmente es traslada a planta de hospitalización. Se realiza entonces un nuevo ecocardiograma que muestra una mejoría de la función biventricular (FEVI 41%), sin visualizarse ya trombo intraventricular. A nivel miocárdico se observaba ligera hipertrofia concéntrica de ventrículo izquierdo, que se mostraba hiperecogénico y con cavidad ventricular de tamaño reducido y datos de disfunción diastólica avanzada con aumento de presiones de llenado y de tamaño de aurícula izquierda, sin más alteraciones valvulares que la ya mencionada insuficiencia mitral. Los datos fueron sugerentes de enfermedad de depósito o infiltrativa, siendo menos probable un origen inflamatorio/viral.
Dados estos hallazgos se continuó con un amplio estudio etiológico, descartándose enfermedades autoinmunes (batería de autoanticuerpos negativos) y enfermedades protrombóticas (estudio de coagulación especial con heterocigosis para mutación en el gen del factor XII, metiltetrahidrofolato reductasa y factor V de Leiden).
Para el estudio de posible enfermedad infiltrativa se dirigió el estudio en primer lugar a la amiloidosis cardiaca, tanto AA, AL como por transtiretina (TTR). El proteinograma y cadenas ligeras en orina fueron negativos, y una biopsia rectal y de grasa subcutánea con tinciones rojo Congo fueron negativas. Para descartar la amiloidosis familiar o senil por transtiretina se realizó gammagrafía con tecnecio 99 difosfonato que no identificó depósitos anormales de TTR. Para el estudio de posible sarcoidosis cardiaca se realizó un PET-TC de cuerpo entero con 18 fluorodesoxiglucosa, que mostró una captación difusa, homogénea circunferencial en todo el miocardio de ventrículo izquierdo, sugerente de enfermedad de depósito frente a inflamatoria, pero no compatible con la típica afectación cardiaca de la sarcoidosis, que suele ser parcheada. Con una analítica se descartó la presencia de hemocromatosis (ferritina, transferrina e índice de saturación de transferrina normales), así como enfermedad de Wilson y enfermedad de Fabry.
La paciente fue dada de alta en buena clase funcional, tras más de 2 meses de ingreso hospitalario, con diagnóstico de miocardiopatía de origen no filiada, y revisada en consulta cada tres meses.
Inicialmente presentó mejoría clínica y analítica; sin embargo, a partir del octavo mes del alta, se produjo un empeoramiento progresivo con aumento de BNP y troponina, así como disminución de FEVI y necesidad de nuevo ingreso por recurrencia del trombo intraventricular.
Por este motivo se inició tratamiento con apixabán 5 mg cada 12 horas y se optimizó el tratamiento diurético y de insuficiencia cardiaca.
Tras el alta hospitalaria la paciente fue derivada a consulta externa de cardiopatías familiares con el fin de esclarecer si podría tratarse de alguna miocardiopatía de este tipo. Ya en dicha consulta, explorando más detenidamente a la paciente, llamó la atención su baja talla (talla 126 cm), la presencia de hipoacusia neurosensorial y el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) llevando a la sospecha de enfermedad mitocondrial MELAS. Se solicita entonces un estudio genético para constatarlo y efectivamente mostró mutación m.3243A>G en gen MT-TL1, en heteroplasmia del 13 % en sangre periférica, siendo esta la variante más frecuentemente asociada a las enfermedades mitocondriales, y, en particular, para el síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios stroke-like).
Con el fin de demostrar un mayor grado de heteroplasmia a nivel miocárdico y la posible asociación de miocarditis como posible trigger del empeoramiento tan acusado de la función cardiaca se realizó biopsia endomiocárdica que confirmó dicha sospecha. La paciente además ha sido remitida para valoración por neurología y se ha iniciado estudio familiar matrilineal.

DIAGNÓSTICO
Posible miocarditis aguda sobre cardiopatía de base con presentación como shock cardiogénico con evolución favorable.
Enfermedad mitocondrial MELAS con mutación m.3243A>G en gen MT-TL1.
Miocardiopatía hipertrófica secundaria a MELAS.
Síndrome de WPW (vía latera izquierda).
Trombo intraventricular recurrente con embolismo periférico (necrosis y amputación de falanges inferiores).